Фармацевтическое средство, диспергируемая таблетка, способ ее производства

 

Фармацевтическое антидепрессантное средство состоит из флюоксетин гидрохлорида в качестве активного ингредиента в количестве 4 - 7,5% от общей массы. Средство также содержит дезинтегратор, разбавитель и соответствующие наполнители и соадъюванты. Дезинтегратором является крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты или кросповидон. Разбавитель представлен микрокристаллической целлюлозой, лактозой, гидроксипропилцеллюлозой (HPC), желатинированным крахмалом, сухим текучим крахмалом или их смесями. Фармацевтическое средство с флюоксетин гидрохлоридом предназначено для производства диспергируемых таблеток. Таблетки получают прямым прессованием. Новое средство предназначено для лечения депрессии. Таблетки распадаются в воде менее чем за 3 мин при 19-21°С и равномерно в ней диспергируются, что облегчает их прием больными и улучшает эффективность лечения. 3 с. и 21 з.п. ф-лы, 20 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, содержащим флюоксетин гидрохлорид, предназначенным для приготовления твердых фармацевтических форм орального применения. В частности, изобретение относится к фармацевтическим средствам и диспергируемым таблеткам, содержащим флюоцетин гидрохлорид, и способам их производства.

Флюоксетин или N-метил-3-/п-трифторметилфенокси/-3- фенилпропиламин представляет собой анти-депрессант, описанный, например, в патенте Германии DE 2500110 и патенте США US 4314081 /Эли Лилли и Ко./. Антидепрессирующее действие флюоксетина основано на его способности селективно тормозить усвоение серотонина нейронами центральной нервной системы. Флюоцетин особенно показан для лечения депрессии и связанного с ней беспокойства, для лечения bulimia nervosa и навязчиво-компульсивных расстройств. Имеющиеся сейчас фармацевтические формы для назначения флюоксетин гидрохлорида состоят из капсул и сравнительно недавно появился раствор.

Использование капсул представляет собой ряд ограничений и недостатков, состоящих в следующем: - в приеме больными, поскольку некоторым больным, особенно детям и пожилым людям, трудно глотать капсулы; - в дозировке, поскольку доза однократная.

Назначение флюоцетин гидрохлорида в растворе обладает и другими недостатками: - дозировка активного ингредиента требует использования измерительных средств, которые не всегда точны; ограничено применение для диабетиков, которым следует принимать меры предосторожности, учитывая содержание сахара в сиропе /приблизительно 60% мас/об./; - существует риск передозировки при неконтролируемом применении, особенно детьми; и - ограниченная свобода в обращении и транспортировке из-за объема, что связано с определенным риском, что лечение не будет завершено с последующей потерей его эффективности. Кроме того, лечение депрессии требует продолжительного и непрерывного приема /между 2 и 6 месяцами в среднем/ эффективных доз анти-депрессантов, таких, как флюоксетин. Флюоксетин гидрохлорид обладает горьким и неприятным привкусом, так что его назначение в растворе вызывает проблемы у пациентов, поскольку его приходится пить в течение длительных периодов времени. Как уже говорилось, эти проблемы могут привести к тому, что лечение будет не закончено, что значительно снизит его эффективность. Поэтому существующие формы назначения флюоксетин гидрохлорида не удовлетворяют полностью некоторым условиям, которые считаются желательными для лечения депрессии и других, связанных с ней состояний, такие, как комфортность для больных, и органолептические свойства, которые бы не вызывали неприятных ощущений.

Поэтому существует необходимость получения новых фармацевтических форм назначения флюоксетин гидрохлорида, которые избавлены от таких проблем, облегчают их прием больным, могут приниматься диабетиками без особых трудностей и которые улучшают эффективность лечения. Изобретение решает задачу предложением новых фармацевтических средств, содержащих флюоксетин или его соль кислотного присоединения, в частности, гидрохлорид с приемлемыми органолептическими свойствами, которые приемлемы для приготовления диспергируемых таблеток.

Диспергируемые таблетки представляют собой твердые фармацевтические формы орального применения, которые должны растворяться в воде при 19-21^oC менее чем за три минуты и равномерно в ней диспергироваться. Тест на однородность дисперсии включает помещение 2 таблеток в 100 мл волы и встряхивание их до полного диспергирования. Эта дисперсия должна пропускаться через экран с сетчатой структурой в 710 мкм /Pharmacopea Britanica, т. 11, 1988/.

Известны диспергируемые таблетки, которые содержат антибиотики /амоксициллин/ и противовоспалительные препараты /пироксикам/, но нет таблеток, содержащих анти-депрессант.

Поэтому объектом изобретения являются фармацевтические средства, содержащие флюоксетин или его соли кислотного присоединения, в частности, гидрохлорид, и которые пригодны для приготовления диспергируемых таблеток. Дополнительная цель изобретения - это диспергируемые таблетки, содержащие флюоксетин гидрохлорид, и способ их производства.

Подготовка подходящих препаратов для приготовления диспергируемых таблеток требует изучения как физико-химических несовместимостей активного ингредиента, так и поиска подходящих наполнителей, позволяющих выполнить требования Фармакопеи. Следует также принимать во внимание используемый способ получения диспергируемых таблеток, поскольку выбор наполнителей и со-адъювантов препарата в большей степени будет зависеть от способа, выбранного для производства диспергируемых таблеток. По изложенным ниже причинам следует выбрать способ производства таблеток прямым прессованием.

Параметры, определяющие диспергируемые таблетки, являются следующими: i/ их высокая скорость распада в воде, и ii/ однородность дисперсии частиц, в которой они распадаются. Скорость распада и однородность дисперсии также оба зависят от со-адъювантов и активного ингредиента. Так, распад, как критерий высвобождения активного ингредиента прессованных фармацевтических препаратов, является критическим параметром в получении диспергируемых форм, так что выбор со-адъювантов в производстве диспергируемых таблеток представляет собой наиболее важную фазу галенова исследования. Свойства и качество конечной таблетки в большой степени зависят от со-адъювантов, которые она включает, делая выбор таких со-адъювантов очень важным, как и процесс производства, поскольку выбор со-адъювантов зависит от используемой технологии. Новые фармацевтические средства флюоцетин гидрохлорида, приемлемые для приготовления диспергируемых таблеток по изобретению, принимают в расчет вышеуказанные соображения и содержат в дополнение к активному ингредиенту нужные количества дезинтеграторов, разбавителей, подсластителей, смазывающих, ароматизирующих и возможно красящих веществ, а также веществ, препятствующих слипанию.

Активным ингредиентом в этом изобретении является флюоксетин гидрохлорид, который может присутствовать в препарате в количестве между 4% и 7,5% от общей массы препарата. Флюоксетин можно получить, как описано в примере в в патенте Испании N ES 433720 /Эли Лилли и Ко/. Поскольку критическим параметром диспергируемой таблетки является ее скорость распада в воде, выбор соответствующего дезинтегратора является одной из наиболее важных фаз. В смысле, используемом в этом описании, термин "дезинтегратор" применяется к агенту, который создает увеличение поверхности, так что активный ингредиент таблетки высвобождается очень быстро. Крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты и, предпочтительно, кросповидон являются приемлемыми дезинтеграторами для препаратов этого изобретения. Крахмальный гликолят натрия может использоваться в концентрациях, превышающих 50% от общей массы препарата, предпочтительно в концентрациях между 9,5 и 17%, так как при менее 5% увеличение объема, вызванное набуханием крахмального гликолята натрия, относительно высокое и вызывает быстрый, но недостаточный распад. Полимерные производные акриловой кислоты можно использовать в пропорциях между 10 и 21% от общей массы препарата.

Предпочтительным дезинтегратором, как уже говорилось, является кросповидон /нерастворимый поливинилпирролидон /PVP/, полученный полимеризацией винилпирролидона/. Этот способный надуваться полимер можно включить в препарат в пропорции между 9% и 13% от общей массы препарата. Считается, что высокое действие распада сетчатого и нерастворимого PVP обязано его способности гидратации /водной абсорбции/, что означает, что достигается очень высокая скорость распада таблетки с последующим усилением растворения флюоксетин гидрохлорида в воде.

С другой стороны выбор технологии прямого прессования в производстве диспергируемых таблеток влечет и другое преимущество в выборе наполнителей. Возможность использования дезинтегратора в экстрагранулярной форме усиливает его действие набухания, поскольку действие распада не меняется при увлажнении или высушивании. В смысле, используемом в этом описании, термин "разбавители" включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. Макрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза /HPC/, желатинированный крахмал, сухой текучий крахмал и их смеси являются подходящими разбавителями. Далее представлены примеры подходящих разбавителей для препаратов этого изобретения: 1/ Смеси лактозы и гидроксипропилцеллюлозы. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прямого прессования, поскольку она дает таблетки с высокой твердостью; HPC не только облегчает прессование, но также ускоряет распад таблетки и действует также как вещество, способствующее отслоению. Из существующих HPC предпочитается L-HPC /низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза/, особенно L-HPC-21, которая отличается от классических HPC своей низкой скоростью замещения и слабой растворимостью в воде. В этих смесях лактозы и HPC лактозу можно использовать в объеме приблизительно 40% от общей массы препарата, а HPC используется в количестве между 5% и 20% от общей массы препарата.

2/ Комбинации желатинированного крахмала и L-HPC. Желатинированный крахмал представляет собой быстро распадающийся модифицированный крахмал со способностью разбавителя и агглютинанта в прямом прессовании. Желатинированный крахмал можно добавлять в количестве между 60 и 70% от общей массы препарата. Количество L-HPC может быть приблизительно 5% от общей массы препарата. Благодаря характеристикам текучести желатинированного крахмала, к препаратам, содержащим их, не надо добавлять смазывающих веществ.

3/ Микрокристаллическая целлюлоза и ее смеси с сухим текучим крахмалом. Уже говорилось, что предпочтительные разбавители для препаратов в этом изобретении содержат микрокристаллическую целлюлозу, чьи характеристики текучести и способности прессоваться наиболее подходят к порошковой смеси. Микрокристаллическая целлюлоза позволяет готовить таблетки с высокой степенью чистоты, используя прямую технологию прессования. Она также действует как связующее вещество и дает прочные таблетки с достаточной твердостью, при этом ее способность набухания обеспечивает короткое время распада. Из разных типов микрокристаллической целлюлозы, имеющихся в продаже, которые включают Avicel PH101 /средний размер частиц 50 мкм/ и Avicel PH102 /средний размер частиц 90 мкм/ предпочтение отдается Avicel PH102, поскольку, хотя обе имеют схожие характеристики относительно способности облегчать прямое прессование, Avicel PH102 облегчает прямое прессование тонкопорошковых смесей /как в препаратах этого изобретения/, благодаря текучести, которую она придает смеси своим большим размером частиц.

Предпочтительная кристаллическая комбинация включает микрокристаллическую целлюлозу /Avicel PH102/ и сухой текучий крахмал: сухой текучий крахмал может присутствовать в количествах между 15 и 27% от общей массы препарата, а микрокристаллическая целлюлоза в количестве между 46 и 58% от общей массы препарата. При очень высоком содержании целлюлозы, около 55-58 мас. %, таблетки получаются в весовом между 315 и 340 мг, при более низком содержании, порядка 51-54 мас.%, окончательный вес таблеток составляет между 300 и 350 мг. И наконец, если процентное содержание Avicel PH102 между 46 и 48%, вес таблеток будет около 310-340 мг.

Термин "смазывающее вещество" включает наполнители, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В качестве смазывающего вещества, приемлемого для препаратов согласно изобретению, можно использовать тальк или предпочтительно стеарил натрий фумарат, гидрофильное смазывающее вещество. Этот со-адьювант можно добавлять к препаратам изобретения в количестве между 1 и 2,5% от общей массы препарата. Включение этого наполнителя усиливает скольжение. Он также обеспечивает равномерное заполнение пространства в матрице, так что вес таблетки практически постоянен. Стандартные соли стеариновой кислоты не приемлемы, поскольку, например, стеарат магния не адсорбирует воду, придает раствору неприятный внешний вид с образованием "гало" на поверхности, в отличие от стеарил натрий фумарата. Как уже говорилось, препараты, содержащие желатинированный крахмал в качестве разбавителя, не требуют добавления смазывающего вещества.

Термин "противодействующий слипанию" включает наполнители, которые препятствуют слипанию частиц, таким образом избегая или снижая сжатие и ограничение трения между ними. Коллоидальный диоксид кремния можно использовать в качестве подходящего вещества, препятствующего слипанию для препаратов этого изобретения: благодаря своей большой специфической поверхности этот материал является хорошим регулятором потока порошка и действует так же как адсорбент, поглощая влажность, которую бы впитывал флюоксетин гидрохлорид, замедляя распад активного ингредиента гидролизом.

Этот со-адъювант можно включить в количестве между 1 и 2% от общей массы препарата.

Препараты согласно изобретению могут также содержать подсластители и отдушки, поскольку решение одной из основных проблем заключается в придании этим препаратам органолептических свойств /запаха и вкуса/, которые сделают их приемлемыми для больных. Активный ингредиент флюоксетин гидрохлорид имеет очень острый неприятный вкус, который следует заглушить при оральном назначении. Чтобы решить эту проблему, препараты включают подсластители и отдушки. Сахарин натрия можно использовать в качестве искусственного подсластителя в количестве между 0,4 и 5% от общей массы препарата. Отдушки и ароматики /в порошке/ можно ввести в препараты в количестве 1,4 - 12,5 вес.% от общей массы. Это мятный аромат /54,234 TP0551 Firmenich/, два различных аромата перечной мяты /957,685 P0551 и 57,720 TP 0551 Firmenich/, апельсиновую отдушку /55,604 Firmenich/, аромат персика /52,490 AP0551 Firmenich/, аромат абрикоса /52,247 AP0551 Firmenich/, аромат малины /52,381 АР 0551/, лимона 3 /502,336 TP0551 Firmenich/, кокоса /54,385 AP0551 Firmenich/, аромат ананаса /502,434 AP0551 Firmenich/, клубники, аниса и их смесей.

Также можно использовать наполнители, которые маскируют горечь флюоксетин гидрохлорида способностью придавать свежесть препарату. В этом смысле можно использовать комбинацию сахарина натрия в количестве между 0,5 и 4,5% от общей массы и маннита - 2,5-5% от общей массы.

Эти препараты могут также включать сорбит и аммоний глицирицинат в качестве подсластителей, первый, предпочтительный природный подсластитель в количестве 1,5-4,0% и последний 0,5-1% от общей массы препарата.

Предпочтительными ароматами для добавления к препаратам с маннитом и сорбитом являются клубничный 10-12%, анисовый 0,6-0,7%, перечной мяты 0,3% от общей массы и комбинации последних двух, которые придают приятный запах и маскируют горечь активного ингредиента. Кроме того, и дополнительно препараты могут содержать краситель для однородного окрашивания. В качестве такового можно использовать диоксид титана /Е-171/. Однако в его добавлении нет необходимости, особенно, если в качестве разбавителя использовать сухой текучий крахмал, поскольку это соединение помогает дать гомогенный раствор с приятным внешним видом. Препараты флюоксетина по изобретению можно легко получить введением соответствующих количеств разных наполнителей и со-адъювантов, просеянных предварительно, в подходящий смеситель. Затем добавляется активный ингредиент и смешивается до гомогенного порошка с хорошей текучестью.

Эти новые препараты можно использовать для приготовления диспергируемых таблеток, содержащих флюоксетин гидрохлорид в качестве активного ингредиента.

Как уже указывалось, способ производства таблеток играет очень важную роль в форме фармацевтического средства. Таблетку можно получать на основе гранулята /агломерированный материал из порошковых частиц, к которому добавляется агглютинант/ или порошковой смеси, предварительно необработанной /прямое прессование/. Со-адъюванты выбираются в соответствии с выбранной технологией.

Поскольку диспергируемые таблетки очень чувствительны к влаге и их стабильность уравновешивается гранулированием, прямое прессование является предпочтительной технологией с преимуществами, обеспечивающими быстрое производство, не зависящее ни от гранулирования, ни от сушки, и избавление от распада /из-за гидролиза/ активного ингредиента при гранулировании. Риск примесей также снижен. Однако, наиболее значительным преимуществом является то, что таблетки с прямым прессованием распадаются обычно быстрее, чем таблетки, сделанные влажным гранулированием, что требует добавления агглютинантов, которые замедляют скорость распада.

Хотя прямое прессование может обладать некоторыми недостатками, такими, как проблемы однородности смеси и дозировки, текучесть и способность прессоваться, эти проблемы, что удивительно, не возникают с препаратами согласно изобретению. Практически, по весу и содержанию активного ингредиента таблетки одинаковы. Прессование приемлемое и твердость таблеток в пределах требуемых границ. Диспергируемые таблетки, содержащие флюоксетин гидрохлорид, можно получить стандартными способами, например, в традиционной оротационной или эксцентрической прессующей машине, которая прессует подготовленное и просеянное фармацевтическое средство, подающееся в машину. Диспергируемые таблетки, содержащие флюоксетин гидрохлорид, полученные по изобретению, предназначены для орального приема, однородны, тверды, обладают достаточной механической прочностью в хранении и транспортировке. Активный ингредиент распределен в форме равномерно и скорость распада в воде достаточно высока /в пределах трех минут в воде при 19-21^oC/. Степень распада /или тонкость частиц, на которые распадается продукт/ также приемлема и отвечает требованиям различных Фармакопей.

Использование диспергируемых таблеток, содержащих флюоксетин гидрохлорид, представляет серию преимуществ над известными формами назначения флюоксетин гидрохлорида /капсулы и раствор/, включающих следующие:
Они приемлемы для лечения больных с трудностями в приеме твердых форм.

Они могут использоваться диабетиками, поскольку не содержат сахарозы в качестве подсластителя.

Дозировка их достаточно гибкая и точная при растворении в объеме воды, нужном для больного.

Их растворы обладают хорошими органолептическими характеристиками, приемлемыми для больного.

Их форма, размер, уменьшенный объем позволяют производить их в виде шариков, которые удобны для больного, легки в обращении и обеспечивают полный курс терапии и эффективность лечения.

Снижен риск случайной передозировки, что делает их менее опасными, особенно для детей.

Следующие примеры иллюстрируют конкретные варианты изобретения, но не ограничивают его. Данные примеры используют крахмальный гликолят натрия Kirsch Farma, сухой текучий крахмал Gormaso, L-HPC 21 и желатинированный крахмал /SEPISTAB/, ISISA кросповидон BASF /KOLLIDON CL/, микрокристаллическую целлюлозу FMC Foret /AVICEL PH 101 и AVICEL PH 102/ и акриловое производное с высокой вязкостью Rohm Farma, состоящее из сополимера метакриловой кислоты и метил метакрилата в соотношении приблизительно 7:3.

Пример 1
Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле (см. табл. 1).

Способ начинается со взвешивания всех исходных материалов отдельно, затем просеиванием их через экран в 1,19 мм меш. После просеивания наполнители загружаются в смеситель, затем добавляется активный ингредиент и смешивание продолжается до получения гомогенной смеси. Смешанные порошки пропускаются несколько раз через экран в 0,5 мм меш. Затем они подвергаются прессованию с периодическим контролем процесса и фиксированием результатов, полученных на контрольных карточках. Порошок течет удовлетворительно и прессуется без труда. В конце способа берутся образцы на анализ /в начале, середине и конце загрузки/ в соответствии со стандартной процедурой забора образцов. Характеристики диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 300 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3 г ± 3%.

Твердость: 3 - 6 Кгс.

Высота: приблизительно 2,4 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Пример 2
Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле (см. табл. 2).

Использовалась процедура примера 1, за исключением того, что смешанный порошок просеивался через экран в 0,8 мм меш /в отличие от 0,5 мм/. Текучесть порошка удовлетворительная, и прессование проводилось без труда.

Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 500 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 5 г ± 3%.

Твердость: 5,5 Кгс.

Высота: приблизительно 3,6 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Пример 3
Диспергируемые таблетки готовились из следующего фармацевтического состава (см. табл. 3).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 450 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 7 Кгс.

Высота: приблизительно 3,3 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Пример 4
Диспергируемые таблетки готовились из следующего фармацевтического состава (см. табл. 4).

Была повторена процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 450 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 4,5 г ± 3%.

Твердость: 5,2 Кгс.

Высота: приблизительно 3,7 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 2 мин.

Пример 5
Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле (ст. табл. 5).

Повторялась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 350 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,5 г ± 3%.

Твердость: 5 Кгс.

Высота: приблизительно 2,3 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 2 мин.

Пример 6
Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле (см. табл. 6).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 359 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,59 г ± 3%.

Твердость: 5,5 Кгс.

Высота: приблизительно 2,8 мм.

Диаметр: 12,25 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 2 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 7
Диспергируемые таблетки готовились из следующей фармацевтической смеси (см. табл. 7).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 359 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,5 г ± 3%.

Твердость: 9,0 Килопондов /Кп/.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 8
Диспергируемые таблетки готовились по следующей фармацевтической формуле (см. табл. 8).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 325,29 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,25 г ± 3%.

Твердость: 9,0 - 11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 9
Диспергируемые таблетки готовились из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 9).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 323,24 мг ± 5 %.

Масса 10 таблеток: 3,23 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 10
Диспергируемые таблетки готовились из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 10).

Была использована процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Полученные диспергируемые таблетки имели следующие характеристики:
Масса отдельной таблетки: 322,62 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,22 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 11
Диспергируемые таблетки готовились из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 11).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 336,76 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,36 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 12
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 12).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 353,94 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,53 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 10-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 13
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 13).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 353,94 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,53 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 14
Диспергируемые таблетки готовились из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 14).

Использовалась процедура примера 2.

Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 353,94 ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,53 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 15
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 15).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Характеристики полученных диспергируемых таблеток были следующими:
Масса отдельной таблетки: 353,94 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,53 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 16
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 16).

Была использована процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Полученные диспергируемые таблетки имели следующие характеристики:
Масса отдельной таблетки: 353,94 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,53 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 17
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 17).

Была использована процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 364,9 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,64 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 18
Диспергируемые таблетки готовились из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 18).

Повторялась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование порошка проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 336,6 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,36 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 19
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 19).

Повторялась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Полученные диспергируемые таблетки имели следующие характеристики:
Масса отдельной таблетки: 337,6 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,37 г ± 3%.

Твердость: 9,0-11,0 Кп.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%.

Пример 20
Диспергируемые таблетки были получены из следующих фармацевтических компонентов (см. табл. 20).

Использовалась процедура примера 2. Текучесть порошка была удовлетворительной, и прессование проводилось без труда. Были получены диспергируемые таблетки со следующими характеристиками:
Масса отдельной таблетки: 310 мг ± 5%.

Масса 10 таблеток: 3,10 г ± 5%.

Твердость: 12,0-15,0 Кп.

Толщина: 42,7-47,2 мм.

Распад в воде при 19-21^oC: < 3 мин.

Крошковатость: < 0,5%е

Формула изобретения

1. Фармацевтическое антидепрессантное средство, приемлемое для приготовления диспергируемых таблеток прямым прессованием, состоящее из флюоксетин гидрохлорида в качестве активного ингредиента в количестве 4 - 7,5% от общей массы, вместе с дезинтегратором, представляющим собой крахмальный гликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты или кросповидон, и разбавителем, предпочтительно представленным микрокристаллической целлюлозой, лактозой, гидроксипропилцеллюлозой (HPC), желатинированным крахмалом, сухим текучим крахмалом, а также их комбинациями или смесями и соответствующими наполнителями и со-адъювантами.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что соответствующие наполнители и со-адъюванты состоят из смазывающих веществ, подсластителей, отдушек и веществ, препятствующих слипанию.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что дезинтегратором является кросповидон.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что количество крахмального гликолята натрия составляет 9,5 - 17% от общей массы средства.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что количество производных акриловой кислоты составляет 10 - 21% от общей массы средства.

6. Средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что количество кросповидона составляет 9 - 13% от общей массы средства.

7. Средство по п. 1, отличающееся тем, что количество гидроксипропилцеллюлозы, предпочтительно низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы L-HPC, составляет 5 - 25% от общей массы средства.

8. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит комбинацию желатинированного крахмала и гидроксипропилцеллюлозы, предпочтительно низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы L-HPC, причем количество желатинированного крахмала составляет 60 - 70% от общей массы средства и гидроксипропилцеллюлозы приблизительно 5% от общей массы средства.

9. Средство по п. 1, отличающееся тем, что количество микрокристаллической целлюлозы составляет 62 - 76% от общей массы средства.

10. Средство по п.9, отличающееся тем, что средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы составляет 50 - 90 мкм.

11. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит комбинацию микрокристаллической целлюлозы и сухого текучего крахмала, причем количество сухого текучего крахмала составляет 15 - 27% от общей массы средства и микрокристаллической целлюлозы 46 - 58% от общей массы средства.

12. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве смазывающего вещества содержит стеарил натрий фумарат в количестве 1,0 - 2,5% от общей массы средства.

13. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве вещества, препятствующего слипанию, содержит коллоидальный диоксид кремния в количестве 1 - 2% от общей массы средства.

14. Средство по п.2, отличающееся тем, что содержит искусственные или натуральные подсластители или их смеси.

15. Средство по п.14, отличающееся тем, что в качестве искусственного подсластителя содержит сахарин натрия в количестве 0,4 - 5,0% от общей массы средства или аспартам в количестве приблизительно 1,6% от общей массы средства.

16. Средство по п. 14, отличающееся тем, что в качестве натуральных подсластителей содержит маннит, сорбит, глицирицинат аммония или их смеси.

17. Средство по п.16, отличающееся тем, что количество маннита составляет 2,5 - 5,0% от общей массы средства.

18. Средство по п.16, отличающееся тем, что количество сорбита составляет 1,5 - 4,0% от общей массы средства.

19. Средство по п. 16, отличающееся тем, что количество глицирицината аммония составляет 0,5 - 1,0% от общей массы средства.

20. Средство по п.14, отличающееся тем, что содержит смесь сахарина натрия и маннита, причем количество сахарина натрия составляет 0,5 - 4,5% от общей массы средства и количество маннита 2,5 - 5,0% от общей массы средства.

21. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве отдушек содержит мятный аромат, аромат перечной мяты, апельсиновый аромат, персиковый, абрикосовый, малиновый, лимонный, кокосовый и ананасовый ароматы или их смеси в количестве 1,4 - 12,5% от общей массы средства.

22. Средство по п.14, отличающееся тем, что содержит маннит и сорбит в качестве подсластителя и отдушку с клубничным ароматом в количестве 10 - 12% от общей массы средства, или количество аниса 0,6 - 0,7% от общей массы средства, или перечную мяту в количестве приблизительно 0,3% от общей массы средства, или комбинации последних двух.

23. Диспергируемая таблетка, содержащая флюоксетин гидрохлорид, полученная прямым прессованием фармацевтического средства по любому из пп.1 - 22.

24. Способ производства диспергируемой таблетки, отличающийся тем, что фармацевтическое средство по любому из пп.1 - 22, содержащее флюоксетин гидрохлорид, подвергают прямому прессованию.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19