Способ получения производных пиридина

 

О П И С А Н И Е (п>539523

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл е C07D213/24

С 07D 213/55

С 07D 213/56 (22) Заявлено 13.06.74 (21) 1883350/2033834/04 (23) Приоритет 15.02.73 (32) 17.02.72 (31) 2301/72 (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46

Государственный комите1

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Кюнис, Христиан Эгли, Курт Эйхенбергер, (Швейцария) и Филлис Роберта Хэдволль (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПИРИДИНА з а(ч !

Н< Х С, Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, которые сами по себе являются физиологически активными соединениями или могут быть промежуточными продуктами в синтезе лекарственных препаратов.

В органической химии широко известна реакция сольволиза.

Применение этой реакции к производным пиридина дало возможность получить новые соединения общей формулы | где alk — алкильная группа с числом атомов углерода более двух, R — незамещенная или замещенная оксигруппа или аминогруппа, R3 и R4 — независимо друг от друга могут быть водородом, или окси-, или алкокси- или замещенными или незамещенными аминогруппами, или галогеном, или их солей.

alk — разветвленные или неразветвленные алкильные остатки с 3 — 10 атомами углерода, предпочтительно с 4 — 6 атомами С, например пропил-, изопропилрадикалы. Также могут

5 быть линейные или разветвленные, связанные в любом положении, бутил-, пентил-, гексил-, гептил-, октил-, нонил- или децилрадикалы.

R — может быть незамещенной или замещенной, т. е. этерифицированной в простой

1о эфир, оксигруппой. Замещенная оксигруппа при этом может быть алкокси-, циклоалкоксигруппами или аза- или оксаалкоксигруппами.

Алкильная часть алкоксигруппы R пред15 ставляет собой разветвленную или, предпочтительно, линейную алкильную группу с 1 — 7 атомами С, предпочтительно с 1 — 3 атомами

С, например R — могут быть метил-, этил-, пропил- и изопропилрадикалы; линейные или

20 разветвленные, связанные в любом положении бутил-, пентил-, гексил- или гептилрадикалы.

Циклоалкоксигруппой R> является, например группа, циклоалкильная часть которой со25 держит 3 — 8, предпочтительно 3 — 6 атомов С в цикле, например циклогексилоксп-, цикло539523 пентилокси-, циклобутилокси- и циклопропилоксигруппа.

Аза- и оксаалкилгруппами в аза- или оксаалкоксигруппах RI являются замещенные аминоалкильные или алкоксиалкильные группы, алкильная часть которых содержит предпочтительно 1 — 7 атомов С и, в частности, 1 — 3 атома С.

Азаалкоксигруппы R — это, например амино-, алкокси-, моно- или диалкиламиноалкокси-, или алкиленаминоалкоксигруппы, предпочтительно максимум с 7 атомами С, например аминометокси-, метиламинометокси-, 2-метилмоно- и диалкиламиногруппы. RI имеют в алкильной части 1 — 7 атомов С, предпочтигельно 1 — 3 атома С, например метиламино-, этиламино-, н-пропиламино, диметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, N-метил-Nэтиламино-, пирролидино- или пиперидиногруппы.

Алкиленаминогруппы имеют в алкиленовой части максимум 7 атомов С, предпочтительно

2 — 4 или 5 атомов С, такие как бутилен-1,4, пентилен-1,5, 1,5-диметилпентилен-1,5, гексилен-1,6 и гексилен-1,5, Прерванные гетероатомами алкиленаминогруппами R> являются, например окса-, тиаи азаалкиленаминогруппы, такие как морфолино-, тиоморфолино, 2,6-диметилтиоморфолино-, пиперазино-, 2,6-диметилпиперазино, N -метилпиперазино- или N - (2-оксиэтил) пиперазиногруппы.

R3 и R4 независимо друг от друга могут быть водородом, галогеном, например хлором, свободной амино- или моно- или диалкиламиноалкиленамино-, окса-, аза- или тиа- низш.алкиленаминогруппами, например моно- или динизшие алкиламиногруппы, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазиногруппы.

Rs и R4 — могут быть свободной окси- или алкоксигруппами, например метокси-, этоксигруппами.

Новые соединения пиридина, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, получают сольволизом соединений формулы II или их солей

15

20 а1к где alk, R3 и R4 имеют указанные значения, Х вЂ” тригалогенметильная, циано-, тиокарбамильная или галогенкарбонильная, или ацилоксикарбонильная группа, или их солей.

Пример 1. Гидрохлорид 2-карбокси-4-метокси-5-н-бутилпиридин.

19 r (0,1 моля) 2-циано-4-метокси-5-и-бутилпиридина нагревают в 100 мл этанола и 100 мл

2 н. раствора едкого натра 5 ч с обратным холодильником. Затем раствор упаривают в вакууме, остаток подкисляют соляной кисло25

55 б0 б5 той до рН 5 и экстрагируют выпавшее масло хлористым метиленом; вытяжки высушивают и упаривают растворитель. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают активированным углем. Фильтрат подкисляют эфирным раствором хлористого водорода до сильнокислой среды. Реакционную смесь упаривают, прибавляют толуол и отгоняют соляную кислоту н воду. Остаток перекристаллизовывают нз нзопропанола.

Полученный гидрохлорид 2-карбокси-4-метокси-5-и-бутилпиридина формулы

ОСН -С,Н

М СООН плавится при 177 †2 С. Указанную кислоту переводят в кальциевую соль действием рассчитанного количества гидроокиси кальция. Используемый в качестве исходного материала

2-циано-и-метокси-5-и-бутилпиридин получают следующим путем. К 400 мл жидкого аммиака в атмосфере азота приливают 15,6 мл (0,2 моля) 50% -ного раствора в толуоле амида натрия, Затем в течение 30 мин прибавляют при перемешивании 53,7 г (0,3 моля) 2-метил-4метокси-5-и-бутилпиридина при — 35 С. Образуется темный раствор. После перемешивания в течение 30 мин прибавляют за 45 мин 10,3 r (0,1 моля) бутилнитрита в 11 мл простого эфира. При слабой экзометрической реакции исчезает темный цвет раствора. После часовой выдержки прибавляют быстро, по каплям раствор 19,8 г (0,15 моля) сульфата аммония в

30 мл воды и реакционную массу нагревают приблизительно до 25 С. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток перегоняют и получают 4-метокси-5-и-бутил-2-карбоксальдоксим, т. кип. 150 С/0,1 мм рт. ст.

20,8 г (0,1 моля) 4-метокси-5-н-бутил-2-карбоксальдоксима нагревают с 150 мл тионилхлорида 1 ч с обратным холодильником. Затем тионилхлорид отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в небольшом количестве воды, подщелачивают раствором едкого натра до рН 10 и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты высушивают и упаривают. Получают сырой 2-циано-4-метокси-5-и-бутилпиридин.

Пример 2. По примеру 1 можно получить следующие соединения: а) 2-Карбокси-4,6 - дихлор - 5-н-бутилпиридин, т. пл. соли калия 285 †2 С; б) 2-карбокси-4-метокси - 5-и-бутил-6-хлорпиридин, т. пл. 104 — 106 С; в) 2-карбокси-4 - метокси-5-и-бутилпиридингидрохлорид, т. пл. 176 С; г) 2-карбокси — 4-хлор-5-и-бутил-6-метокси и и р иди н, т. пл. 96 — 98 С;

539523 оСн, ii цн9 г.01 н

50

atu

С-R

О б0 б5 д) 2-карбокси - 5-н-бутпл-6-метоксипиридин, т. пл, 73 — 74 С; е) 2-карбокси - 4-и-пропокси-5-н-бутилпиридингидрохлорид, т. пл. 156 †1 С; ж) 2-карбоксп-4 - метокси-5-изоамилпиридингемигидрат, т. пл, 146 †1 С (разл.); з) 2-карбоксн - 4-метокси-5-н-амилпиридин, т. пл. 127 — 128 С; и) 2-карбоксп-4 - этокси-5-и-бутилпиридингидрохлорпд, т. пл. 155 — 157 С (разл.); к) 2-карбокси-4 - метокси-5-.ч-бутил-6-пиперидинопиридингидрохлорид, т. пл. 150 †1 С; л) 2-карбокси-4,6 - диметокси-5-н-бутилпирпдин, т. пл. 113 — 114 С.

Пример 3. 2-Метоксикарбонил-4-метокси5-H-бутилпиридин.

К 25 мл абсолютного метанола прибавляют

5,3 г (0,02 моля) гидрохлорида 4-метокси-5-ибутилхлорангидрида-2-пиколиновой кислоты; наблюдается саморазогревание реакционной массы, затем раствор нагревают 1 ч с обратным холодильником, растворитель отгоняют досуха, остаток доводят 2 н. раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Эфирные фазы соединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Путем дистилляции остатка в трубе с шаровым утолщением при температуре 160 — 180 С и 0,3 мм рт. ст. получают 2-метоксикарбонил-4-метокси-5-и-бутилпиридин формулы

Используемый как исходный материал гидрохлорид 4-метокси-5-н-бутилхлорангидрид-2пиколиновой кислоты можно получить следующим путем. 50 г 2-метил-4-метокси-5-бутилпиридина растворяют в 160 мл бензальдегида.

К этому раствору прибавляют 176 мл ацетангидрида. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 2 н. едкий натр и экстрагируют простым эфиром. Эфирный остаток перегоняют при уменьшенном давлении и получают 2-стирил-4-метоксн - 5-бутилпиридин, т. кип. 155 — 165 С (0,1 мм рт. ст.). Затем 50 г (0,188 моля) 2-стирил-4-метокси-5-бутилпиридина растворяют в 750 мл ацетона и охлаждают до — 20 С при помощи смеси хлороформа и двуокиси углерода и, поддерживая температуру около — 15 С, прибавляют в течение

1 ч 59,5 г (0,376 моля) перманганата калия.

После прибавления компонентов образуется смолистая, коричнево-черная, вязкая кашица, которая легко поддается перемешиванию, если прибавляют 250 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при — 10 С и 2ч при комнатной температуре. Полученную темную суспепзию упаривают досуха при 30 С.

Остаток два раза кипятят в 1 л воды. Фильтоат концентрируют до 100 мл, подкисляют

6

300 мл 2 н. серной кислоты до кислой реакции и экстрагируют образовавшуюся бензойную кислоту, употребляя два раза по 500 мл простого эфира. Водную кислую фазу подщелачивают раствором едкого натра точно до рН 5 и выпавшее коричневое масло экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают и упаривают. Остаток растворяют в метаноле и кипятят 2 раза с животным углем. Фильтрат доводят эфирной соляной кислотой до сильнокислой реакции. Реакционную смесь упаривают и оставшуюся соляную кислоту и воду отгоняют с толуолом. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Полученное таким образом соединение представляет собой гидрохлорид

4-метокси-5-и-бутил-2-пиколиновой кислоты.

4,2 r (0,02 моля) 4-метокси-5-н-бутил-2-пиколиновой кислоты растворяют в 25 мл хлористого метилена, и при перемешивании прибавляют по каплям 3 г (0,025 моля) тионилхлорида, растворенного в 10 мл хлористого метилена. Реакционную массу кипятят 1 ч с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Остаток освобождают от оставшегося тионилхлорида толуолом и получают гидрохлорид

4-метокси-5-и-бутилхлорангидрид - 2 - пиколпновой кислоты.

Пример 4. Гидрохлорид 2-карбамил-4-метокси-5-н-бутилпиридина.

К 2,6 r (0,01 моля) гидрохлорида 4-метоксп-5-н-бутилхлорангидрид-2-пиколиновой кислоты, растворенной в 50 мл диоксана, прибавляют по каплям, прп охлаждении льдом, 2,5 мл концентрированного водного раствора аммиака. Температуру реакционной массы доводят до комнатной и выливают в 500 мл ледяной воды. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпавший 2-карбамил - 4 — метокси-5-н-бутилпирпдингидрохлорид формулы

НС1 отфильтровывают. Т. пл. 159 — 162 С.

Формула изобретения

1. Способ полученпя производных пирпдпи формулы 1 где all< — алкильная группа с более чем двумя атомами углерода, R> — незамещенная илп замешенная оксигруппа или аминогруппа, 539523 Ык

Составитель Ж. Сергеева

Техред Е. Петрова

Редактор Л. Емельянова

Корректор Л. Котова

Заказ 774/3 Изд. М 1876 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4(5

1ипография, пр. Сапунова, 2

Кз и R4 — независимо друг от друга могут быть водородом, или окси-, или алкокси-, или замещенной или незамещенной аминогруппой, или галогеном, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II где alk R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” тригалогенметильная или циано-, или тиокарбамильная, или галогенкарбонильная, или ацилоксикарбонильная группа, или

5 его соли подвергают сольволизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

10 1. К. Райд, Курс физической и органической химии. М., Изд. «Мир», 1972 r., 215 (прототип).