Производные пиридазино/3,4- /бензо / "/-1,4- диазабициклоалканов или их соли и способ их получения

 

o n m c A H e 540868

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ. СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз 6оветскикСоциалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) 3 а явлено 18.07.75 (21) 2158057/04 (51) М. Кл."- С 07D 487/04//

А 61К 31/50 с присоединением заявки №

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания 15.04.77 (53) УДК 547.852.9,07 (083.8) (72) Авторы изобретения

Г. С. Предводителева, T. В. Карцева и В. И. Шведов (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИ1 ИДАЗИНО(3,4-b) БЕНЗО(Ь )

1,4-ДИАЗАБИЦИКЛОАЛКАНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ

И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Настоящее изобретение касается нового класса соединений — пиридазино (3,4-6) бензо (b ) -1,4-диазабициклоалканов общей формулы 1 где Ri — галоид или группа формулы Rq

- К

20 где один из R4 и 14 обозначает водород или низший алкил, или оба R4 и R5 совместно с атомом азота образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом, например азот или кислород;

Кг — водород или низший алкпл;

R3 — водород или галоген; а также их кислотно-аддитивных солей и способа их получения. Сведения о соединениях

Н

I (СН,), с 1 у

X N общей формулы 1, их солей и способе их получения в литературе отсутствуют.

Целью изобретения являлся синтез соединений общей формулы I, которые могли бы

5 быть использованы в качестве биологически активных.

Целевые соединения формулы 1 можно получать в соответствии с изобретением следующим способом: дпгидропиридазпно (3,4-6) хин10 оксалины (дпгидродиазафеназпны) общей формулы I I где Кь R, R3 и п имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии циклизующего агента, например хлорокпси фос25 ф1ора, илп полпфосфорной кислоты или уксусного ангидрида и т. п. При этом происходит внутримолекулярная циклизация с отщеплением молекулы воды и образованием углеродного мостика между азотами ппразпново30 го ядра трициклпческой системы.

5408G8

Выход конечного продукта зависит от подбора дегидратирующсго агента. В некоторых случаях возможно параллельное протекание побочных реакций (например, с уксусным ангидридом).

Условия проведения реакции зависят от заместителей в 3 и 5 положениях; время реакции колеблется от нескольких минут (20—

30 мин) до нескольких часов (3 — 18 час); температура реакции также колеблется от комнатной до температуры кипения растворителя.

По окончании процесса реакционную массу выливают в воду. Выдели вшиеся в виде гидрохлоридов конечные продукты отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящих расгворителей.

Соединения формулы 1 могут быть превращены в другие кислотно-аддитивные соли путем обработки подходящей кислотой, например неорганической, такой как бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. п.; органической кислотой, например, такой,как уксусная, малоновая, метансульфокислота, салициловая, 3-окси-2-нафтойная и т. п.

Путем обработки щелочами кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные основания.

Строение полученных диазабициклоалка нов подтверждено с помощью ИК-спектров, в которых отсутствуют полосы поглощения

NH- и ОН-групп, обнаруживающиеся .в исходных незамкнутых пи ридазинохиноксалинах (дигидродиазафеназинах) I I в широком интервале 2500 — 3280 см . Доказательством того, что замыкание мостика идет внутри одной молекулы, служит молекулярный вес, определенный с помощью масс-спектроскопии.

Исходные соединения формулы II могут быть получены по способу, описанному в литературе. Нижеследующие примеры более подобно описывают целевые соединения и способ их получения.

Пример 1. Получение 3-хлорпиридазино (3,4-Ь) бензо (Ь ) -1,4-диазабициклооктана.

Смесь 10 r 3-хлор-5- (P-оксиэтил) -5Н,10Нпиридазино(3,4-Ь)хиноксалина и 30 мл хлорокиси фосфора нагревают при перемешивании при 90 С в течение 2 час, охлаждают, выливают в 150 г воды со льдом. К раствору добавляют карбонат натрия до рН 5. Выделившиеся желтые кр исталлы отфильтровывают.

Получают гидрохлорид 3-хлорпиридазино (3,4Ь)бензо(Ь ) - 1,4 - диазабициклооктан. Выход

8,8 г (82,2 g); т. пл. 350 С (из 80/О спирта).

Найдено, /о. С 51,07; Н 3,60; N 19,64; С!

25,02.

C Ig Hg N4CI НС!.

Вычислено, /о. С 51,24; Н 3,58; N 19,92; Cl

25,24.

При обработке гидрохлорида раствором карбоната натрия выделяют основание 3-хлорпиридазино(3,4-Ь) бензо(b ) - диазабициклооктана; т пл. 350 С (из спирта).

Найдено, % .. С 59,03; Н 3,34; N 23,08; C114,59.

С iqHg N4СI.

Вычислено, /о. С 58,90; Н 3,69; N 22,85;

Cl 14,52, Молекулярный вес найдено 244/246 (no изотопам хлора) вычислено 244,72.

Пример 2. Получение дигидрохлорида 3(1-метилпиперазинил-4) — пиридазино (3,4 - b) бензо (b ) -1,4-диазабициклооктана.

Получают из 2,4 r гидрохлорида 3- (1-метилпиперазпнил-4) - 5 - (P-оксиэтил) -5Н,10Нпиридазино(3,4-Ь)хиноксалина и 10 мл хлорокиси фосфора в условиях примера 1. Выход дигидрохлорида 3- (1-метилпиперазинил-4)— пиридазино (3,4-b) бензо (Ь ) - 1,4 — диазабгициклооктана 1,48 г (77,5 /ц); т. пл. 350 С (из абс. спирта).

Найдено, %. С 53,19; Н 5,84; N 21,89; Cl

18,40.

C„H„N6 2НС!.

Вычислено, /о.. С 53,54; Н 5,82; N 22,03; Cl

18,61.

Пример 3. Получение 3,8-дихлор-7-метилпиридазино(3,4-Ь)бензо(Ь ) - 1,4 - диазабициклооктана.

Смесь 7 г 3,8-дихлор-5- (P-оксиэтил) -7-метил-5Н,10Н-пиридазино(3,4-Ь)хиноксалина и

25 мл хлорокиси фосфора перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют раствором карбоната натрия.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают.

Выход 3,8-дихлор-7-метплпиридазино (3,4-b) бензо(Ь )-1,4 - диазабициклооктана 4 г (60,5 /о); т. пл. 350 С (из спирта).

Найдено, /о.. С 53,14; Н 3,24; N 18,68; Cl

23,76.

С iaH IoN

Вычислено,, . С 53,32; Н 3,43; М 19,10; Сl

24,11.

П р и м ер 4. Получение 3-хлорг иридазино (3,4-b) бензо (b ) -1,4-диазабициклононана.

Получают из 2,3 г 3-хлор-5 (у-оксипропил)5Н,10Н вЂ” пиридазино (3,4 - b) хиноксалина и

10 мл хлорокисп фосфора в условиях примера 1. Выход гидрохлорида 3-хлорпиридазино (3,4-b) бензо(Ь )-1,4-диазабициклононана 1,8 г (83,6 /о); т. пл. 346 С (из 70 /о спирта).

Найдено, %. С 52,81; Н 4,05; N 19,10; Cl

24,09.

С,,Н„М,С! НС!.

Вычислено, о/о. С 52,87; Н 4,09; N 18,92; Cl

24,04.

При обработке гидрохлорида раствором карбоната натрия выделяют основание 3хлорпиридазино(3,4-Ь)бензо(Ь ) - 1,4 - диазабициклононана; т. пл. 265 — 268 С (из спирта).

Найдено, /о, С 60,19; Н 4,28; Cl 13,94.

С,H„N„„C I.

Вычислено, /о. С 60,34; Н 4,28; Cl 13,71.

Молекулярный вес найдено 258/260 (по изотопам хлора); вы шслено 258,7.

Пример 5. Получение гидрохлорида 3пирролидинпл - гпиридазино (3,4 - b) бе нзо (b )1,4-диазабициклононана.

54 0868

Формула изобретения

Я (СН2)л с

R1

Rz (СНД, — CH OH

I

Составитеалв Ф. Михайлицын

Текред А. Камышникова

Редактор В. Зенкевич

Корректор 3. Тарасова

Заказ 44!/5 Изд, № 191 Тира>к 575 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раугпская наб., д, 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Смесь 2,8 г гидрохлорида 3-лирролидинил-5(у-оксипропнл) -5Н, 1 ОН - пиридазпно (3,4 — 6) хиноксалина и 15 мл хлорокиси фосфора нагревают при 90 С 5 час. Реакционную массу выливают в 150 г воды со льдом. Выделившийся осадок отфильтровывают. Выход гидрохлорида 3 - пи11ролид инилпиридазино(3,4-6) бензо(6 ) - 1,4 — диазабициклононана 1,5 г (59% ); т. пл. 350 С (из абс. спирта).

Найдено, %. С 62,37; Н 6,45; N 21,27; CI

10,64.

С1тН19N5 НС I.

Вычислено, %. С 61,89; Н 6,10; N 21,23;

С1 !0,76.

П I) и м е р 6. Получение 3-хлорпиридазино (3,4-6) бензо fb ) -1,4-диазабициклононана.

Смесь 1,25 г 3-хлор-5-(у-оксипропил) -5Н, IОН-пиридазино(3,4-6) хиноксалина и полифосфорной кислоты, приготовленной из 5,5 мл ортофосфорной кислоты и 5,5 г фосфорного ангидрида, нагревают при перемешивании при

145 C в течение 1,5 час. По охлаждении реакционную массу выливают в лед и нейтрализуют раствором карбоната натрия. Выделившийся оранжевый осадок отфильтровывают.

Выход З-хлорпиридазино(3,4-6) бензо(6 )-1,4диазабициклононана 0,5 г (42,6%); т. пл.

266 †2 С (из спирта).

Соединение хроматографически идентично полученному в примере 4.

Найдено, %. N 21,40; CI 13,43.

C>sH»N4CI

Вычислено, %: N 21,65; С! 13,71.

Пример 7. Получ.ние 3-хлорпиридазино (3,4-6) бензо fb ) — 1,4 — диазабициклооктана.

Смесь 10 г З-хлор-5-(P-оксиэтил)-5Н,IОНпиридазино(3,4-6)хиноксалина и 50 мл уксусного ангидрида нагревают при 100 С 1,5 час.

По охлаждении из реакционной смеси выделяют 4 г (34,5% ) 3-хлор-5- (P-ацетоксиэтил)5Н,IOH - пиридазино(3,4-6)хиноксалина. Маточный раствор выливают в воду, нейтрализуют 10%-ным раствором едкого патра. Выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают. Получают 2,6 г (27,5 p) 3-хлорпиридазино(3,4-6) бензо(6 ) - 1,4-диазабициклооктана; т. пл. )350 С (из спирта).

Соединение хроматографически идентично полученному в примере 1.

Найдено, %: N 23,03; Cl 14,34.

С igH9N4CI.

Вычислено, %: N 22,85; Сl 14,52.

1. Прочзводные пиридазино (3,4-6) оензо

fb )-1,4-диазабициклоалканов общей фор5 мулы 1 где Ri — галопд пли группа формулы где один из R4» R„- обозначает водород или низший алкил, илп оба R4 и Rs совместно с

25 атомом азота образуют пяти- или шестичленное гетероцпклическое кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом, например азот илп кислород;

R — водород пли низший алкил;

30 Rs — водород илп галоген; и равно 1 пли 2, или их соли.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что соединение об35 щей формулы II

45 где Кь Rs, Rs и и имеют вьцпеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии циклизующего агента.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, 50 что в качестве цнклнзующего агента используют хлорокись фосфора, полифосфорную кислоту илп уксусный ангидрид.