Способ получения 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров
био
Союз Советских
Социалистических
1 есп у лик (11) 54-62 82 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 22.07.74 (2i) 2046322/04 (23) Приоритет - (32) 23.07.73 (31) 381470 (33) США (43) Опубликовано 05,02.77.Бюллетень ¹ 5 (45) Дата опубликования описания 13.04.77 (51) М, Кл.
С 07 2 501/04
С 07 3 501/60
//А 61 К 31/545
Гооударотвеииый комитет
Совета Миииотроа СССР оо делам иэабретений и отирытий (53) УДК 547.869,07 (088.8) Иностранцы (72) Авторы
Гари Ален Коппель (США) и Вильям Генри Волкер Ланн (Канада) И ностра нная фирма
"Зли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- Р -АМИНО-7- Ы. -МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВЬ!Х ЭФИРОВ синтезированный иминоэфир гидролизуют в присутствии минеральной или органической кислоты и удаляют защитные группы, если они имеются.
Однако известные способы сложны и не
СООТГ О 11 1 г Изобретение относится к способу получения 7- Р -амино-7- 0 . -метоксицефалоспориновых эфиров, используемых B синтезе антибиотиков, Известные цефалоспориновые антибиотики, 5 1 например /-метокси-7-(о-амино- N -адипамил)-цефалоспориновую кислоту (7-метокс>..— цефалоспорин С) и 7-(5-амино-5»карбоксивалерамидо ) -7-метокси-3-карбамоило ксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, получа- 10 ют при ферментации Йь Qp) о иисQB 34рп15 п11 и ST. Qpto&i JGQB сиапо1Яа(" ug, Белый ряд 7-ациламидб-7-метоксицефалоспооиновых соединений синтезируют путем прямого метоксилирования 7-ациламидоцефалоспоринов м тилатом лития в метаноле при — 80 C с по"ледуюшей обработкой трет-бутилгипохлоритом. Дгл получения 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты Ч -деацилируют 7-ме- 20 токсицефалоспорин С, в котором зашишены функциональные i руппы, пентахлоридом или оксихлоридом фосфора, образовавшийся имидогалогечид подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии третичного амина, 26 универсальны. С целью упрошения процесса предлагается для получения 7- J3 -амико-7- о -метоксицефалоспориновых эфиров обшей формулы в которой R — бензил, д-метоксибензил, э-нитробензил, дифенилметил или 2,2,2-трихлорэтил; 7. — водород, С -С -алканоилок 4си-, С -С -алкокси-, С -С -алкилтиогруппа, карбамоилоксигруппа общей формулы 546282 где R, H R - водород или низший С -С -алкил; либо 2,5-тиотетразол обшей формулы водным раствором неорганической кислоты при РН 4-6 или инертным растворителем, содержащим силикагель. Исходные 7- Р --(и нитробензилоксикарб6 амидо)-3-цефемовые эфиры получают ацили- =м рованием соответствующего 7-амино-3-цефе)Я г . мового эфира в среде инертного растворите З ля, такого, как ацетон, зтилацетат, ацетончтрил, диметилформамид (ДМФА), в присутст2-тио-1,3,4-тиадиазол обшей формулы l0 вии акцептора кислоты, например тризтиламина, дизтиламина, пиридина, бикарбоната калия или подходящего карбоната. В галоидформиатах й-нитробензилового спирта, используемых для ацилирования, raФ лоид представляет собой хлор или бром, преда также 2-тио-1,3,4-оксодиазол общей формулы Выход продукта 70%. Ж М Однако целесообразнее ацилировать ядро 7-аминоцефалоспорина как свободную кисЪ лоту с последующим выделением 7- ) -(-нитроб ензилкарбамидо ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую зтерифицируют до получения целевого эфира. В этом случае перед ацилированием эбра/ 8 ЯЬ батывают ядро 7-аминоцефалоспорина в инерто„> em oCowm ном растворителе, например ацетонитриле, 3 избытком бистриметилсилилацетамида. О Анионная форма цефемового эфира, которая образуется довольно быстро, практичес30 в которой R u K имеют вышеуказанные ки устойчива при комнатной температуре. значения, подвергать взаимодействию с ме- Для подкисления реакционной смеси, полутилатом лития, взятым в количестве 2— ченной после перемешивания анионной формы 6 моль на 1 моль цефемового эфира, в при- цефемового эфира с трет-бутилгипохлоритом сутствии избытка метаном в инертном без- в течение 15«20 мин, можно использовать водном растворителе при (- 120) - (-25) С, низшую карбоновую кислоту, например мурак образовавшейся анионной форме цефемового вьиную и ледяную уксусную кислоту. эфира обшей формулы Избыток трет-бутилгипохлорита разлагают триметилфосфитом. Н 0 К 8 . O+ В качестве инертного растворителя, в коi.i 025 тором цефемовый эфир обрабатывают метила К . О том лития в метаноле, можно применять тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, ДМФА, диметилацетамид где R u Z - как указано выше, д обави диметиловый эфир полизтиленгликоля. лять 1-5 моль трет-бутилгипохлорита н иа на Метилат лития предварительно готовят в 1 моль цефемового эфиРа, поджали PGBK инертном растворителе из метиллития и ме» ционную смесь, выделять эфиР бшей формулы Для этого инертный растворитель, наприосн р мер ТГФ, охлаждают до»5оС, приливают су8 хой метанол (избыток), добавляют метиллитий, охлаждают предпочтительно до (- 100)О C+2 (- 75) С и смешивают с исходным 7- PCOOR -(-нитробензилоксикарбамидо )-3-цефемовым кв эфиром. Получение метилата лития и взаимоимеют указанные выше знагде R и 7, имеют у действие с исходным цефемовым эфиром луччения об абатывать его восстановителемше всего проводить в атмосфере инерта, наводо одом в присутствии палладиевого катаводородом в пример азота. лизатора или д и итионатом щелочного или шеПосле взаимодействия с трет-бутилгипооч оземельного металла при РН 7-8, выделочноземе ь его 60 хлоритом и подкисления избытком ледяной лять полученный продукт и обрабатывать его где R — водород, С -С -алкил или фенил, з 4 цефемовый эфир обшей формулы сн C00R ор щ,оеоа 546282 уксусной или муравьиной кислоты реакционную смесь выпаривают досуха, экстрагируют остаток растворителем, например метиленхлоридом или этилацетатом, промывают экстракт, сушат, выпаривают и очищают остаток 5 путем кристаллизации или хроматографии на силикаг еле. В том случае, когда Z — 2,5-тиотетразол, 2-ТНо-1,3,4-тиадиазол или 2-тио-1, 3,4-оксодиазол, метоксилирование обычно 10 проводят при (- 120) - (- 70) C. Для удаления z-нитробензилоксикарбонильной группы из 7- Р -(д -нитробензилоксикарбамидо)-7- Ж -метокси-3-цефемового эфира сначала восстанавливают эту группу водоро- ( дом в присутствии палладиевого катализато» ра или = помощью дитиочата щелочного или шелочноземельного металла в буферном растворе, а затем отщепляют восстановленную группу путем кислотного гидролиза, проводимого в присутствии инертного растворителя, содержащего силикагель, или водного раствора неорганической кислоты при рН 4-6. Восстановление водородом осуществляют ЯЬ при комнатнои температуре, например при 20-35 С, при давлении водорода 1-5 атм о в растворителе, например в ТГФ, диоксане или ДМФА, в течение 12 час. Восстановление может быть ускорено добавлением не30 большого количества пиридина. Палладиевый катализатор представляет собой тонко измельченный палладий или палладий, нанесенный на инертный носитель, такой, как уголь, алюминий, кизельгур, карбо-З нат бария, кремний. Чаше всего на уголь наносят 5 или 10% палладия. Для получения более высоких результатов катализатор в виде суспензии в подходящем растворителе предварительно восстанавлива- щ ют при комнатной температуре в течение 30 мин в присутствии небольшого количества пиридина. Количество катализатора составляет 0,5-1 г на 1 r восстанавливаемого вещества. Восстановление проводят при ком- натной температуре и давлении водорода 30 пси. Восстановление можно проводить в аппаратах низкого давления или в открытом сосуде путем барботажа газообразного водорода р через реакционный раствор. Для восстановления 7- P -(ч.-нитробензилоксикарбамидо)-7- g -метокси-3-цефемового эфира можно использовать также дитионаты щелочных или щелочноземельных металлов, например дитионаты калия, натрия и кальция, предпочтительно дитионат натрия. В этом случае восстановление проводят при (- 5) — 25 С, предпочтительно при 0о 10 С, в смешивающемся с водой раствори- ® теле, таком, как изопропанол, ацетонитрил, ДМФА или смесь метанола и ацетонитрила, в присутствии двухосновного фосфатного буфера (К НРО ) для поддержания рН 7-8. Количество дитионата составляет 10 моль на 1 моль восстанавливаемого эфира. После добавления буферного раствора дитионата реакционную массу выливают в смесь несмешивающегося с водой органического растворителя, такого, как этилацетат, метиленхлорид, хлороформ, и двухосновного фосфатного буфера, экстрагируют растворителем, промывают экстракт, сушат, выпаривают и получают промежуточный продукт восстановления, структура которого до сих пор не установлена. Можно предположить, что он представляет собой соединение общей формулы С н,м Сн,оСомн М 0 2 соек промежуточный продукт восстановления какой-либо нитрогруппы или продукт г;аминохиноидного типа. Когда Е низшая алкилтиогруппа, 22, о-тиз тетразол, 2-тио-1,3,4-тиадиазол или 2-тио-1,3,4-оксодиазол, для восстановления лучше использовать буферный раствор дитионата натрия. Гидролиз промежуточного продукта восстановления проводят в растворителе, таком, как этилацетат, ацетонитрил или метиленхло рид, к которому добавляют водный раствор минеральной кислоты, например соляной, серной или фосфорной, до рН 4-6 или силикагель. Гидролиз в присутствии силикагеля можно осушествлять также в хлороформе, метиленклориде, ацетоне, метилизобутилкетоне, ТГФ и диоксане. Раствор перемешивают2 час, отфильтровывают силикагель, промывают егс выпарцвают фил" трат и промывную жидкость в вакууме досуха и выделяют целевой продукт. Обычно используют силикагель, применяемый в хроматографии. Гидролиз в присутствии силикагеля можно проводить пропусканием промежуточного продукта восстановления через колонку с силикагелем с такой скоростью, при которой целевой продукт образуется в элюате. При работе со свободной 7-аминоцефалоспорановой кислотой последнюю суспендируют в сухом ацетонитриле, смешивают с бистриметилсилилацетамидом, ацилируют хлорформиатом h-.íèòðoáåíçèëoâîão спирта, эте» рифицируют дифенилдиазометаном и обрабатывают метилатом лития, метанолом::, трет-бутилгипохлоритом в сухом ТГФ при -65ОС. Образовавшийся дифенилметиловый эфир 7— P --(й-нитрэбензилоксикарбамидэ)-7-е4-метэкси-3-ацетэксиметил-3-цефем-4.-карбэнэвой кислоты восстанавливают водородом в ТГФ при комнатной температуре в присутствии 5%нэгэ палладия на угле, отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат, растворяют остаток в метиленхлэриде, перемешивают с Е силикагелем при iioìíàòíoé температуре в течение 2 час, выпаривают, ацилируют хлорфэрмиатэм б-нитрэбензилэвэгэ спирта и образовавшийся эфир 7-(й-нитрэбензилэксикарбамидэ)-3 -(1-,iетилтетразэл-5-илтиэметил) 3-цефэл:-- - -.карбэнсвэй кислоты обрабатывают в сухэл: ТТФ.пр1«100ОС с-."есью метилата пН=тия, метанола и трет--бутилгипэхлэрита. 11элученный 7 р (Янитрэбензилэксикар амидэ)-7-Q(, метэкси-3-(1-метилтетразэл-520 -илтиэметил) -3-цефем-4-карбонэвэй кислоты смешивают с метанолом, ацетэнитрилэм и буферным раствором дитиэната натрия, содержащим избыток дитиэната, при Иб охлаждении льдэм, промежуточный продукт B эсс 1 а«чэв.|е|.«: я выделяют, Метиленх|(эриде, перемеш|lвают "» 2 час с силпкагеле.,, ф|1льтруют, выпар| BQlот ф. . üTpo i 11 Bb!Qenélo дифенилметиловыli эфир 7- 9 -ам||по-7- g -метокси-3-(1-мел тилтетразо л-5-илтиометил)-3-цефем-4:-карбоновой кислоты. y 3 11o!1y "-.Ннь,е про:„1ежутэчныe 7 «1 — (!I-нит.робен" илоксикарбамидо)-7- g -метэкс| --3-цеф =:.(Оные эфираl, особенно e, где 7. водород, аце|окси- или метсксигруппа, представля.эт самостоятельный иьтерес и могут быть ис|.ользованы в различных с:,|нтезах. Во всех пр".ìåðàõ ЯМР-спектр снил|ают в дейтерохлороформе. П p v | с::; 1 . (суспензия 64 г 7-аминэиефа.|эсяорановэй кпс,-оты . 500 мл сухого ацетонитрила |тои ере.;(eI »neà(-Mö и комн тнэ;1 el o ода «« е доб вл Через -:0 ;ii н после добавления бистримо= тилсилила||етал:ица прибавляют 54,4; ..-::Лор((>г>рл|иа:;;-| ...-;1»т 1эб. ° чаи|. Ов;;г» си эта, |"„э(-: ° мешива . i с а -,l. ива в ВаЮт Л|е" И;-ЕНХЛОРИД ДЛЯ Рао г СЭЕН |и 11;.; ЛИВШЕ:.С-.: иаС . ..ЯИСТОй СМОЛЫ, р«1.1,— ЭУ,... |-Е" рез фильтр- НОрОшОк, От еляют Органпч|-окуio 5 фазу, дн;|ж;ы пром|.(зают ее водой, э.-.;c | рагирук|-., n |ьэм раствором бикарб.. .-. Та натрия 5-" в 500 мл воды), дважды прсмыBd:oò:,;..с. ;.:tl:," летиленхлоридом, разба ляют 250 мл .;.1ст,;;:|трила и 1 л ледяной водь и 49 подк1|сляют до рН 4,5 l н. соляной кислотой, Вязкий желатинообразный осадок разбавляют 3 л воды, при интенсивном перемешивании добавляют 20 /-ную соляную кислоту до рН 1,7, отфильтровывают осадок, промывают его на фильтре водой, сушат в вакууме и получают 66,7 г безводного порошка 7— j» -й-нитробензилоксикарбамидоцефалоспорап эвэи кислОТЫ. К раствору 6,5 г полученной кислоты в 2 00 vin cyxoro ТГФ добавляют при перемешивании 32 г дифени;-диазометана. Через 1 час выде1 ение азота практически заканчизаетс», Через 2 час смесь выпаривают в роторном испарителе, маслообразный остаток p«còBoðÿíT В1 небольшом количестве метиленхлорида. добавля|о " к раствору гексан, основное кол|(чество метиленхлорида выпаривак,т в вакууме, гексан декантируют от маслянистого осадка, который дважды осаждают из метиленхлорчда гексаном. Светло-коричневый осадок сушат в вакууме и получают 85,3 г пенообразного дифенилметилового эфира 7,» -и-нитробензилоксикарбоксиамидоцефалоспорачовой кислоты. Дополнительное количество ;|родукга извлекают из гексана, отде л ннэ| э декаятациеи„ Ь 1 5 0 мл сухого ТГФ, охлаждаемого льдом, атмосфере азота при перемешивании вливают 22 мл раствора метиллития в эфире и 35 мл метанола. Через 10 мин о смесь охлаждают до -70 С смесью лед-ацетон, быстро до".àâ,ëÿþò раствор 5,18 г дифени-|метилэвэгэ э@|а 7- p - П-нитээбензилэксикарбэкс(1а(.1идэцефалэспэранэвэй кислоты в 50 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру ниже -65 С, через 5 мин быстро прилива,o-ò 1,26 in трет-бутилгипохлорита, перемен.ивают " -«О мин, добавля|ст ледяную уксуснуо кислоту и 0,5 r (0,47 мл) триметилфэсф.;та. н «G, юдая повышение температуры до 0ОС. вь:.1|авивают в вакууме до образован..|. "..; Олы, растворяют ее в метиленхлориде, 1;Г:" л;- |вают раствор последовательно водой, . .о.,:ь.м раствором бикарбоната натрия и водо, с плат, выпаривают досуха и получают «.57 г твердого пенэобразного дифенилмети;;овэго эфира 7- gi - ь-нитробензилоксикарбок .». ми. с"- - c(метоксицефалоспорановой кис ."т t .;,.:.-1е(1з::-.ю 1,.5 г 5» .Ного палладия на уг-ie в 25 11;l ТГФ, .содержашего 0,6661 мл ::чридина, и; .;åìeшивают 30 мин при давлении водорода 2 атм, добавляют раствор 4,32 г ди(ени.пиетилового эфира 7- 9 -нит» робен:.Нлоксикарбоксиамидо-7- о -метоксицеЙалосп»рановой кислоты в 50 мл ТГФ восстанавливают в течение 6,5 час при комнатной температуре и давлении водорода 2 атм. Ка546282 10 тализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и выделяют 4,10 г продукта, 1,5 г которого растворяют в 24 мл метиленхлорида, перемешивают 2 час с 2,1 г силикагеля (Mevck 7729), фильтруют, про-б мывают силикагель 36 мл метиленхлорида, выпаривают фильтрат и промывную жидкость и выделяют 880 мг дифенилметилового эфира 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты в виде коричневого масла. 10 П р и м,е р 2. К раствору 2,89 г й-толуилсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 25 мл метиленхлорида добавляют 0,51 г (0,7 мл) триэтиламина, 0,8 г пири- ( дина и 1,79г хлорформиата -нитробензилового спирта, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, промывают равным объемом разбавленной соляной кислоты и водой. Органический слой отделяют, сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,64 r твердого свет» ло-желтого 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- J3 -(t3 -нитробензилоксикарбоксамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты. К 250 мл сухого ТГФ при 0 С добавляо ют 21 мл 1,69 н. метиллития в диэтиловом эфире и 40 мл метанола, охлаждают до-70оС, приливают раствор 5,38 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- р -(д -нитробензилоксикарбамидо)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кисло30 ты в 50 мл ТГФ, быстро добавляют 10 мл 1,2 н. трет-бутилгипохлорита в четыреххлористом углероде, перемешивают 30 мин при -70 С, обрабатывают 40 мл ледяной уксус35 ной кислоты, затем 0,3 мл триметилфосфита, выпаривают досуха и экстрагируют остаток метиленхлоридом. Экстракт промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, выпаривают досуха и получают 5,59 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- P -(%-нитробензилоксикарбамидо)-7- о(, -метоксидезацетоксицефалоспорановой кислоты. Пример 3. Раствор 1,08 г 2,2,2- -трихлорэтилового эфира 7- P -(tb-нитробензилоксикарбамидо )-7- g -метокси-З»метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 млТГФ добавляют к суспензии 750 мг 5 /о-ного палладия на угле в 10 мл ТГФ, предварительно восстановленной водородом в течение 45 мин, перемешивают 20 час при давлении водорода 1 атм, отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат досуха, получая 0,98 r желтого пенообразного промежуточного про- у дукта восстановления, который растворяют в хлороформе и хроматографируют на препаративной колонке с силикагелем, элюируя смесью бензол-метанол (6: 1). Нижний слой силикагеля отделяют, экстрагируют метиленхло-® Ридом, выпаривают экстракт досуха и получают 327 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- J3 -амино-7- о(-метокси-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 4 . К перемешиваемому густому шламму 5,4 г и-толуилсульфоната и-нитробензилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 100 мл сухого ацетонитрила добавляют 1,02 r триэтиламина, наблюдая образование суспензии, добавляют 1,6 г пиридина и шлам 2 4г хлорформиата и-нитробензилового спирта в 5 мл ацетонитрила, поддерживая температуру 20о 25 С, перемешивают 15 мин, охлаждают ледяной водой, фильтруют, сушат осадок на воздухе и получают 3,34 г белых кристаллов Q-нитробензилового эфира 7-(и -нитробензилоксикарбамидо) -дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Из маточного раствора выделяют дополнительно 0,88 r продукта. К 20 мл сухого ТГФ, охлаждаемого льдом и перемешиваемого в атмосфере азота, добавляют 1 мл 1,76 н. метиллития в диэтиловом эфире и 2 мл сухого метанола, размешивают 5 мин, охлаждают смесью сухой лед — ацетон, приливают раствор 0,265 r и нитробензилэвого эфира 7-(n нитробензилоксикарбамидо)-дезацетоксицефалоспорановэй кислоты в 5 мл ТГФ, через 2 мин добавляют 0,072 мл трет-бутилгипохлорита, перемешивают 15 мин, добавляют 2 мл уксусной кислоты и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл метиленхлорида, промывают водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают и получают 267 мг и -нитробензилового эфира 7- @ -(д-нитрэбензилоксикарбамидо)-7- оС -метоксидезацетоксицефалоспорановой кислоты. Полученное вещество восстанавливают водородом при комнатной температуре в течение 6,5 час в 25 мл ТГФ, содержашего небольшое количе. гво пиридина, в присутствии 5%ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл метиленхлорида, перемешивают с 0,3 r силикагеля, пригодного для хроматографии, в течение 2 час фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и получают нитробензиловый эфир 7- Р -амино-7-с -метоксидезацетоксицефалоспорановой кислоты. Пример 5. Дифенилметиловый эфир 7- P -(и.; нитро6 ензилоксикарбамидо ) -3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты получают из хлорформиата и-нитробензилового спирта и дифенилметилового эфира 7- Я -амино-3-(1-метилтетра5462 82 12 зол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты аналогично примеру I .. К 125 мл сухого ТГФ в атмосфере азота о при 5 С добавляют 9,6 мл 1,83 н. метиллития в диэтиловом эфире и 20 мл сухого Ь о метанола, охлаждают до -94 С смесью метанол-изобутанол, которую обрабатывают жидким азотом и этанолом, приливают раствор 3,37 г дифенилметилового эфира 7- P -(lt-нитробензилоксикарбамидо)-3 (1 метилтет-10 разол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ, перемешивают 2 мин, добавляют 0,8 мл трет-бутилгипохлорита, о нагревают до -70 С в течение 30 мин при перемешивании, выдерживают 10 мин при о -70 С, добавляют 20 мл ледяной уксус ой кислоты и 1 мл триметилфосфита. От реакциэчнэй смеси, как в примере 1, отделяют 3,6 г сырсго дифенилметилового эфира 7- P -(П;нитробензилоксикарбамидо)— с(, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил-)-3-цефамкарбоновой кислоты, очишаемой методом препаративной тонкослойной хроматографии. ЯМР-спектр: 3,5 (1Н. С,. амид), 4,97 (синглет 1Н, С Н), 5,63 (дублет 2Н, С метилен), 6,19 (синглет, ЗН, тетразол-1-метил), 6,43 (спнглет, ЗН, С метокси). Пример 6. 1,05 г продукта, полученного по методике примера 5, растворя30 ют в смеси 15 мл ацетонитрила и 60 мл метанола, охлаждают льдом при перемешиваппп, за 10 мин добавляют две порции по 4,5 мл раствора дитионата натрия в 10 мл двухосновногс>. фосфатного буфера, выливают в смесь 50 мл этилацетата и 150 мл разбавленного двухосновного фосфатного буфера, отделяют ор анпческий слой, сушат над сульфа;оч м;и нпя, выпаривают досуха, растворяют остаток в 30 мл метиленхлорида, в полученном растворе суспендируют 2 r силикагел», перомеп ивак>т 3 час при комнатной температуре, отделяют силикагель, промывают с.:.о метилс нхлоридом, выпаривают фильтрат ;.осуха и;юлучают 310 мг дифенилметилово. и эфир» —,> -аминэ-7- g -метокси-3-(1-мет и. гг етра зол-5-илтиî метил ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМ Р-спектр: 5, 1 7 (синг лет 1 Н, Сб во- щ дород), 5,62 (дублет 2Н, С метилен), 6,19 (синглет 3Н, тетразол-1-метил), 6,46 (синглет ЗИ, С, метокси). Пример 7. К 250 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при перемешивании добав-55 ляют 1 9 мл 1,85 метиллития в диэтиловом эфире, медленно добавляют 40 мл сухого метанола и перемешивают 10 мин, охлаждают смесью сухой лед-ацетон, добавляют раствор 6,18 г дифенилметилового эфира 7- -(A.- g) -нитробензилоксикарбамидо )-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 80 мл ТГФ, перемешивают 20 мин и добавляют 40 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 2 мл триметилфосфита, Дают смеси нагреться до комнатной температуры, выпаривают, растворяют остаток в дихлорметане, промывают раствор насыщенным раствором хлорида натрия и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают в вакууме. 6,6 г остатка растворяют в 100 мл бензола, содержащего 4% этилацетата, и хроматографируют на 300 r силикагеля, содержащего 15% воды, в виде шламма в бензоле, элюируя бензолом, содержащим увеличивающееся количество этилацетата (при объеме элюата 1,1,2,2 и 1 содержание этилацетата в нем 4,8,12,16 и 20 об.% соответственно). Аликвотные количества фракций по 250 мл выпаривают и анализируют остаток методом ЯМР-спектроскопии, фракции 1 9-26 объединяют, выпаривают досуха и получают 2,1 г дифенилметилового эфира 7- Р -(íèòðoáåíзилоксикарбамидо )-7-метокси-3-карбамо илоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты . ЯМР-спектр: 4, 94 (синглет, 1 Н, С Н ), 6,24 (синглет, ЗН, С метокси), 6,346,66 (мультиплет, 2Н, С водород). Пример 8. 2,1 г продукта, полученного по методике примера 7, растворяют в 100 мл смеси метанол - ТГФ (1: 1 по объему), добавляют 2,1 г предварительно восстановленной суспензии 57 -ного палладпя на угле в 100 мл смеси метанол - ТГФ (1: 1 ), перемешивают 3,5 час при комнатной температуре и давлении водорода 1 атм до прекращения поглошения водорода, фильтруют выпаривают фильтрат, полу-чая 1,94 г промежуточного продукта восстановления, который растворяют в 60 мл дихлэрметана и дэбавлякт 5 г силикагеля (/йегсk С гогид (.о > го р hy ), Суспензию перемешивают 2 час при кэмнатнэй температуре, фильтруют, выпаривают фильтрат и выделяют 81 0 мг дифенилметилового эфира - P -амнно-7— с -метокси-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМР-спектр: 4,13 (широкая, 2Н, карбамил 3, 11), 5,,06 (синглет, 1Н, С Н), 6,50 (синглет, 3Н, С метокси), 7,19 (широкая. дублет, 2Н, Н -С-ОСНз), Формула изобретения Способ получения 7- Р -амино-7 — g -метоксицефалоспориновых эфиров обшей формулы 546282 l3 ОСЯ CH z 02М i Щ ОСОЮ О ВН2Е COOE 0СН Н2 C0OR СООК где R — бензил, п-нитробензил, п метоксибензил, дифенилметил или 2,2,2-трихлорэтил; 7 — водород, С -С -алканоилокси-, t:, -С -алкокси-, С, -С - алкилтиогруппа, карбамоилоксигруппа обшей формулы О -0-С- К З2 в которой R u R — водород или низший С,-С -алкил, либо 2,5-тиотетразол общей формулы -sA „,M ! Rg 2-тио-1,3,4-тиадиазол общей формулы Х у -8 S R, а также 2-тио-1,3,4-оксодиазол общей формулы Х -В о. к, где Я вЂ” водород, С -С„-алкил или фенил, з о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, эфир обшей формулы О,И СН,ОСОМК О Ф Q z C00R l4 где R и 7. имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с метилатом лития, взятым в количестве 2-6 моль на 1 моль цефемового эфира, в присутствии избытка метанола в инертном безводном расто ворителе при (-120) - (-25) С, к образовавшейся в реакционной смеси анионной форме эфира обшей формулы где R и 7, — как указано выше, добавляют 1-5 моль трет-бутилгипохлорита на 1 моль цефемового эфира, подкисляют реакционную смесь, выделяют эфир обшей формулы ор Сн,оСо н О» где R и, имеют указанные выше значения, подвергают его взаимодействию в среде инертного растворителя с восстановителем - водородом в присутствии палладиевого катализатора или дитионатом щелочного или щелочноземельного металла при рН 7-8, выделяют продукт восстановления метокси-3-цефемового эфира, который обрабатывают водным раствором неорганической кислоты при рН 4-6 или инертным растворителем, содержащим силикаг ель. Составитель Е. Зинченко Редактор Т, Шарганова Техред О. Луговая Корректор C HJeKMap Заказ 228/1 Тираж 572 Подписное ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент"; r. Ужгород, ул. Проектная, 4
