Способ выделения аминоспиртов или их солей

 

опНС е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (1!) 546607

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.03.74 (21) 2006973/04 с присоединением заявки че (23) Приоритет

Опубликовано 15.02.77. Бюллетень че 6

Дата опубликования описания 21.07.77 (51) M. Кл.- зС 07С 91/14

С 07D 211/14

С 07D 295/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.435.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

И. Н. Азербаев, Д. Г. Ким и P. М. Кенбаева

Ордена Трудового Красного Знамени институт химических наук AH

Казахской ССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

А.г ОН

СН 1чЗ 2 (юг) и

Изобретение относится к улучшенному способу выделения аминоспиртов из реакционной смеси реакции Гриньяра, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

Аминоспирты общей формулы где Ar — фенил или фенилэтинил, R -- метил или R2 совместно с атомом азота образует остаток пиперидина или морфолина, и равно 3 или 4, обычно получают реакцией соответствующего аминокетона с фенилмагнийбромидом, разложением образующегося магнийорганического комплекса, экстракцией органическим растворителем, обычно эфиром, сушкой и фильтрацией экстракта, упаркой растворителя и последующей фракционной перегонкой. Выход целевого продукта, например, в случае Ar— фенил, Rq совместно с атомом азота — остаток пиперидина, n = 3, составляет 42О/о (1). В других случаях, например, Аг и R2 — те же, а

n = 4, выход около 40 (2) или еще ниже.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, что связано с потерями в процессе вакуумной перегонки, сопровождающейся термической деструкцией, 5 окислением, осмолением вещества и другими побочными реакциями, например дегидратацией.

С целью увеличения выхода целевого продукта реакционную смесь после разложения

10 магнийорганического комплекса подвергают кислотной, а затем щелочной обработке и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Синтез аминоспиртов осуществляют по ре15 акции Гриньяра и после разложения магнийорганического комплекса водным раствором хлористого аммония реакционную массу подкисляют соляной кислотой, обычно 10Я -ной, при 0 — 5 С, экстрагпруют продукты, не содер2О жащие аминогруппу, эфиром, а водную фазу прп 0 — 5 С подщелачивают до рН 9 — 10 обычно 30 /о-ным раствором едкого натра. Выделяющееся масло отделяют, а щелочной раствор экстрагируют эфиром. Масло и экстракт объе25 диняют, сушат, и после отгонки эфира масло кристаллизуется. Выход основания соответствует 90 — 94О/о от теоретического.

Гидрохлориды аминоспиртов получают при действии на эфирный раствор соответствую546607

Вычислено, Найдено, о;

ВыТ. кип., С/мм рт. ст.

СоединеOOr

"Е) Брутто-формула

Формула ход, пл., С Н

OO ние

9,82

79,53

С,4Н„ИО

79,77 9,95

С6Н, ОН

9,18

69,76 9,18

218

69,49

С4, Н28ИО С1

Гидрохлорид

74,37

9,39

H. .ОН

СН21т О

C„H, NO, 74,11 9,15

8,51

65,34

228

65,55

С,-,Н.„,.ЫО С1

8,43

Гидрохлорид

152—

154/2

1,4983 78,91

9,92

78,71 9,71

С,;Н„Ю

С,Н; OH

СН,11

69,01 8,86

9,05

69,10

152

С Н26ИОС1

Гидрохлорид

1,4980 73,40

9,08

Сана ОН

73,53 8,87

156—

158/2

С44Н„ИО., 1 5 — с):„з, Гидрохлорид

8,23

185

64,27

64,52 8,12

C„H24NO2CI

С,H,С=-C

0Н

90,2

8,96

58,79,43

79,33 9,04

С4;Н2зКО

Снр(сн,), 155

8,08

69,42 8,23

Гидрохлорид

69,69

С42Н24МО С1

10 щего основания эфирного раствора хлористого водорода. Выход 96 — 98% от теоретического.

Целевые аминоспирты обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности анестезирующей и пспхотропной активностью.

Пример 1. К реактиву Гриньяра, приготовленному из 2,43 г (0,1 г моль) магния и

15,7 r (0,1 г моль) фенилбромпда, прибавляют по каплям прп непрерывном перемешивании и охлаждении (— 5 С) 9,77 г (0,05 г. моль)

2-пиперидпнометилццклогексанона-1 в 30 мл абсолютного эфира в течение 1,5 — 2,0 час.

После полного прибавления аминокетона реакционную смесь кипятят 2 — 3 час и затем охлаждают до 5 С и разлагают магнийорганический комплекс 15 мл водного раствора, 5,35 г (0,1 г моль) хлористого аммония, затем

10% -ной соляной кислотой до кислой реакции; перемешивают реакционную смесь еще

1 час.

Эфирный слой и эфирные экстракты (50 млк,4) отбрасывают (удаление органических продуктов неаминного характера).

Кислый водный слой подщелачивают 30%ным водным раствором едкого патра до рН

5 9 — 10. Всплывшее желтое масло отделяют и объединяют с эфирными экстрактами щелочного раствора (50 млк,4); эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния, эфир отгоняют, остаток превращается в белый па10 рафинообразный продукт с т. пл. 68 С, хорошо растворимый во многих растворителях, но нерастворимый в воде. Перекрпсталлпзация из системы вода-этанол дает белые кристаллы с т. пл. 78 С. Выход 1-фенил-2-пиперидиноме15 тилциклогексанола-1 12,3 г (92%) .

Его гпдрохлорид получают из 1,5 г основания в 50 мл эфира при действии эфирного раствора хлористого водорода прп 0 С. Выход

1,67 г (97%), т. пл. 216 — 218 С, 20 Физико-химические константы других продуктов, полученных аналогично, приведены в таблице.

546607

Ф о р м ул а изобретения

А : 0Н снря, (СН2) л

Составитель В. Ковтун

Техред А. Галахова

Редактор Е. Хорина

Корректор И. Позняковская

Заказ 1948/10 Изд. ¹ 334 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, в

Способ выделения аминоспиртов общей формулы где Ar фенил или фенилэтинил, R — метил или Rq совместно с атомом азота образует остаток пиперидина или морфолина, и равно 3 или 4, или их солей из реакционной смеси после разложения магнпйорганического комплекса, отличаюгцийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, реакционную смесь подвергают кислотной, а затем щелочной обработкам и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе:

10 1. Takahashi T. и др. Yakugaku Zasshi, т. 79, 1959, с. 1087, Syntheses of analgetics.

ХХI I I.

2. Патент Великобритании № 615136, кл.

С 2С, 1949.