Производные 2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственного препарата "нитразепам" или его аналогов

 

ОП HCAHHE

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

<>548028 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 1 80 7 75 (21) 215 806 7804 рцм.к .

С 07 D 209/10 с присоединением заявкн Мо(23) Приоритет

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 753 (088. 8) Опубликовано 0 710.82. Бюллетень 11о 37

Дата опубликования описания 03.02.83 (72) Авторы изобретения

В. И.1йведов, 3 С. Кричевский, Л. Б. Алтухова и А.Н,Гринев.Всесоюзный научно-исследовательский химикофармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БРОММЕТИЛ- 3-ФЕН ИЛ- 5-НИТРОИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ

ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО

ПРЕПАРАТА НИТРАЗЕПАМ ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ

„(54) Ор Сбн5

1 (I) сн в

Изобретение относится к области синтеза природных 2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола, которые"могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственного препарата нитразепам или его анологов.

Исходными соединениями в синтезе лекарственного препарата нитразепам

l 1) или его аналогов являются соответствующие производные 2-амйнометилиндола, получаемые восстановлением комплексными гидридами металлов в присутствии эфирата трехфтористого бора соответствукщих нитрилов, полученных от соответствующих индол-2-карбоновых кислот через ряд последовательных превращений 21.

Недостатком использования в качестве промежуточных продуктов укаэанных производных индола является многостадийность процесса, трудность проведения стадии восстановления, необходимость использования таких реагентов избирательного восстановления, как комплексные гидриды металлов в присутствии трехфтористого бора.

Целью изобретения является упрощение технологии получения известных лекарственных препаратов с использованием легкодоступных производных индола.

Укаэанная цель достигается исполь. эованием новых производных 2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола обшей формулы

В где R — водород или низший алкил.

Из указанных производных 2-бром1 метил-3-фенил-5-нитроиндола легко и с высоким выходом путем обработки уротропином и последукщим гидролиэом получают производные 2-аминометил-3-фенил-5-нитроиндола, являющиеся исходными соединениями в синтезе нитразепама и его аналогов.

Способ голучения укаэанных соединений формулы (1) заключается в том, что производные 2-метил-3-фенил-5-нит. роиндола (II) бромируют с гомошью обычных бромируюших агентов, например бромом в уксусной кислоте или четыреххлористом углероде, диоксандибромидом или N-бромсукцинимидом. Реакцию проводят в зависимости от применяемого (5po548028 мнрующего агента беэ каких-либо добавок и беэ дополнительного освещения, при освещении и при добавлении .иницианторов радикальных процессов, например перекиси бензоила.

Реакцию проводят в зависимости от 5 исгользуемого бромирующего агента при комнатной температуре или при нагревании преимущественно при 4080О С. Полученные в результате бромирования производные 2-бромметил-3-фе- 1Q нил-5-нитроиндола (1) выделяют обыч-. ным способом.

Схема процесса

15 Н я СНРг

Ъ 1

3 .. З

Строение полученных производных

2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола (1) подтверждено данными ИК-, УФ-, ЯМР-спектров. и р и м е р 1. Бромирование 1,2-диметил-Э-фенил-5-нитроиндола N-бромсукцинимидом.

При освещении (150 Вт) кипятят б ч раствор 13,3 г (0,05 моль) N-бромсукцинимида. Горячий раствор отфильтровывают от сукцинимида, охлаждают и .выпавший осадок отфильтровывают. Выход 1-метил-2-бромметил-3-вменил-5-нитроиндола 16 r (93%), т.пл. 212, 213,5 С (иэ бензола).

У :Л щ„сГ.,H

2R5 (24000), 330 (9000) р ПМР (СРС1. ) 35

d м.д. 3,91 (ЗН, с, N-СН ), 4,69 (2Н, с, CH Hr), 7, 37 % 1H, qIo 9 Гц

C>H) е 7i 53 (5Hþ Mü С6Н ) к 8„18 (1Н, а, 1 2 Гц, С4Н) . 49

Йайдено, %: С 55,85; Н 3,85;

Br 23,01; N 8,11.

С„ Н „, ВгХ О .

Вычислено, %: С 55,67; Н 3,3;

Br 23,15; N 8,11. 45

Tt р и м е р 2. Бромирование 1,2-диметил-3-фенил-5-нитроиндола диоксандибромидом.

При перемешивании к раствору

13,3 r (0,05 моль) 1,2-диметил-3-фенил-5-нитроиндола в 10 мл диоксана прибавляют по каплям раствор 13 г (0,05 моль) диоксандибромида в 100 мл диоксана. Перемешивают 30 мин, выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают ., Выход 1-метил-2-бромметил-3-фенил;5-нитроиндола 16 r (93%); т.пл. 212-213ОС (из бензола), Вещество не дает депрессии температуры плавления с образцом, полученным в примере 1.

° Пример 3. Бромирование 1,2-диметил-3-фенил-5-нитроиндола бромом в четыреххлористом углероде. ,Нагревают до кипения 13,3 г (0,05 моль) 1,2-диметил-3-фенил-5- 5

-нитроиндола, 0,5 г перекиси бензоила в 210 мл четыреххлористого углерода.

К образовавшемуся раствору при освещении (150 Вт) и перемешивании прибавляют по каплям за 2 ч раствор

2,7 мл (0,05 моль) брома в 14 мп четыреххлористого углерода. Затем кипятят при перемешивании и освещении 30 мин, охлаждают, фильтруют. Выход 1-метил-2-бромметил-3-фенил-5†.нитроиндола 15,8 г (92%); т.пл.212213 С (иэ бензола). Вещество не дает депрессии температуры плавления с образцом, полученным в примере 1.

Пример 4. Бромирование 1,2-диметил-3-фенил-5-нитроиндола бромом в уксусной кислоте.

При перемешивании к суспензии

5,2 г (0,02 моль) 1,2-диметил-3-фенил-5-нитроиндола в 30 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям за

30 мин раствор 1,08 мл (0,02 моль) брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты, затем продолжают перемешивание 30 мин, осадок фильтруют.

Выход 1-метил-2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола 6,2 г (90%); т.пл.212213ОС (из бензола) . Вещество не дает депрессии температуры плавления с образцом, полученным в примере 1.

Пример 5. Бромирование 2-

-метил-3-фенил-5-нитроиндола бромом в дихлорэтане.

В круглодонную колбу помещают

50,4 г (0,2 моль) 2-метил-3-фенил-5-нитроиндола и 800 мл дихлорэтана.

К образовавшейся суспензии при перемешивании и освещении (150 Вт) прибавляют по каплям эа 1 ч раствор

10,4 мл (0,02 моль) брома в 70 мл дихлорэтана. Перемешивают 1 ч, отфильтровывают. Выход 2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола 80%, т.пл. 236237 С (дихлорэтан) °

Найдено, %: С 54,09; Н 3,46;

Нг 24 55; N 8,29 °

С Н ВгМ 02,.

Вйчислено, %: С 54,4; Н 3,35;

Br 24,13; N 3,35.

УФ: моксСНзОН, m 4(8.)

330 (8000).

Синтез 2-бромметил-3-фенил-5-нитроиндола проводят в условиях приме» ров 1-4 взаимодействием 2-метил-3-фе; нил-5-нитроиндола с N-бромсукцинимидом, диоксандибромидом, бромом в четыреххлористом углероде, уксусной кис лоте. выход полученного продукта 80%.

Формула изобретения

Производные 2-бромметил-3-фенйл-5-нитроиндола оощей формулы

СН Зг, где R - -водород, или низший алкил, в качестве промежуточных продуктов

548028

Техред Т.Фанта Корректор М. немчик

Редактор П. Горькова

Заказ 269/3 Тирам 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Укгород, ул. Проектная, 4,в синтезе лекарственного препарата нитразепам или его аналогов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Маньковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 1972.

2. Патент Англии 9 1250359, кл. С 2 С, 20.10.71.