Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей
Сайз с(ытс((их
Социалистических
ЕтаС(ТУ61(ИК (11) 563123 (61) Дополнительный к патен ry(22) Заявлено 26.08 ° 74 (21) 2055699/04 (23) Приоритет — (32) 2 7.08.73
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делаи изооретений и открытий (33) США (31) 391099 (43) Опубликовано 25.06.77.Бюллетень ¹23 т.Т .(т(Or, (Т-!ее(1(.=т
;-тт о(т: ((1 1i i(p":-.:(н ). ра1«т Кр!тстснсен (СТ11А) :r:r .(А вто : т=
Т;:тrit Jl,ei(1(; 1(:ó ттт
"Тт зрк Энд iKO И((i ,т 1т За яви те- !1 ь
r Cure ) (5 -1) СПОСОБ ПОЛУЧЕ11ИЯ 11ЕФА(10СП01 ИНОБЬТХ
СОЕД! Л1Е((!1Й ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
ЦЕф;-.«(ОСПОРа((ОВОГО ЯДРа ЗаМЕНОй МЕРКантОметнльной группы при болев высоких температурахт прс",мушественно при температуре
О,;-УТ(<-.1(т(т(ой(OРЕДИ.
-ре(лдгае J(.1 ",,способ получения цефало
"по (и(о ы с соединений общей формулы
ОСН 1е. С Н вЂ” (0(((h — 1:—
СН2А (т (н т 1 т т
ЕОТЕ(Тат((Ут; (ii(r!.
Х вЂ” водород или формиллоксигруппа;
Р— фенин, тненил или фурил;
А — водород, карбамоилокси-, 5-(1- етил--,2,3,4-тетразолил)-тиогрунпа: т дтт
М вЂ” (а-p:Ë„êëë((J!(, бензгидрнл, водород метилтиоэтил или т(-м&токсибензил, Изобрз--..=: —:.;, = относится к нî,o;.ó .-..:о;обу б
-;,-т(i, : (Т ° i(, Г то-.«.;:, (3 (ттт(ттт;;г.-:(т ( т н: !""т»-,;.—.„-,. .тт(ттттт. -,: o: i(1 (lir+I(((J c т та (Pi i!!(тттт>7:, Т . тт (r:Т . Об(абс ту(Сей ПО(т"у Ет(i(riJ!i!(r".". Г т ;;;; i 1 (Oer!1 НЕ(ттта "pe ((« .тттт;т -,;;Т: т.трт-(!1(ir r (то(-Н;- Ът;.(; (ГТТОТ, ттот ., т; . Тт ° т т
, (В B ПЕГТВтО(т.(Сдт, -", ie НП - 1 ".(! Jr:,,"С ." (т:Г !)П т"т(ЕЕ((ЕЕ(ия СГ: т .Г(б (:r)1i Н «КИХ I ТТ .Т1(=:;: -(1 тГППг, „ т, тт.т ., т а" Зторо;т(СГ у - ." . с(то;;<((ос ",:, - у;,..:;- Jr способа б
J(e((O, Ттт. -П: =((j;.. (тeC а « т УД" т(т(Š—;= т5 (51) М. Кл.
С 07 П 501/60
С 07 D 501/04//
А 61 К 31/545 Ф (53) УДК 547.86,07 (088.8) 5) ()3 123 осуществляется взаимодействием соединений формулы
KGH — CONH
Х
5 2А
СОоМ.
В метиповом спирте перед )Еач))пом реакции т))кжс растВОря(эт(я со<)ь та, lпия, е)исм "тс) ипи < вш)ца. Г!рсдпо ITHT(f)е<)сэ и-.пс)пьзогде К, Х и А имеют указанные значения; 10
Л1 — бе из гид рил, метил тиоэ тип
) ипи т(-метоксибензип, с мстиповыл< спиртом в присутствии сопи трсхвалситного таллия или пятивалентногО вис:мута ипи чстырехвалентного свинца.
Реакцию преимущественно проводят при темпср. )туре окружающей среды. Продукты выделяют в свободном виде ипи в виде соли.
1) прсдлагасмол) нроцеcc< мстиповый
cIiH1)t 1)в.)1!с гс)1 рсагснтол), вступающим B
1);)кц;)0 с со(эд))нсписм I! в присутствии соли т()(эхе):). 1<э))тного таппия, соли 1)s)r)ïH)))С)1 П)ОГО В))СЛ)УТа ИПИ СОПИ Ч(ТЫ()<эх))а)!СИТ)loI Î cl)lt)Ilt. 1 ((род)!Оч тите, 1ьн )H сО)!ь т(эсхва» l ) ) I t T)101 о <)Л))и Я в кот 0(юй K<1 Tli 0)<<)л) 1)1). <Я—
<1òñH 1 )ппий н<)хОдяшийся B tlo;t(li)()tт<.. !еi)orat трс хв<ин)нтном состотеиии, а aiiHo;io:.i )om() т быть любой обь)ч1)о применяемый н о;)Г.ишчсск;)й и!IH орг<н)ичсский радикал, )1,)!)рил)ср ц - т: т, ) г1 т, тр )roppuor)r, фткр, x)top 30 бром и другис. Особое прсдпочтс)ш» отд:) Tся гринитрату галлия, который,н)).ко получается в виде триг.!драта, В)!раже))ис "соль четырсхвалснтного свинца озн;l÷iëor соль, в которой катионом служит атом сt)t))ttti) B четырсхвалснтном состоянии, а анионом— любой обычно применяемый орга)!ичс<-.к;)й или неорганический радикал, н<)пример диоксид, тетраацстат, тетрахлорид. (эе,)(эажснис соль пятивалснr:)ого висмута оз))ачаст сопь40 висмута, орг)шичсскую или неорганическую, например висмутат натрия и т. д.
Реакция 7-метилтиосоединения, которому отвечает формула 11, с метиповь)M спНртом ведется в растворигелс, которым ирои- 45 мущсствс)шо является избыток мстипового спирта. 1(роме того, к нсл)у можно доб<)))ить выбираемый растворитсль, инертный в данных реакционных условиях. (э качестве T:1— кого второг0 растворителя может ьь!бир;)т 50 ся тстрагидрофуран, хлористый ior)trio)t, хлороформ. Основная задача такого pncrBOpHTСпя — облсгчить растворсни» исходного рсагснта II B л)етиповом спирт», сс.пи он pElстворястся в нем неполностью. Отношснис метилового спирта к растворитсе)1<) равно с г
20-5 до 1 (по объему). вать эквимолярное количество со)п) (эквимолярное относительно реагснта !! ), которос растворяется примерно в половине объема метилового спирта, используемого цпя растворения исходного peare)trtl II. Однако эти соотношения не являются лимитирую шими. Обычно по отношению к исходному реагснту II берется примерно 1-2 экв. соли металла.
Установлено, что два реагента лучше смешиваются, когда оба находятся в растворе, при необходимости они могут быть растворены последовательно в метанольном растворителе. Для облегчения реакции, однако, предпочтительнее использовать два разделе ных раствора.
Два метанольных раствора, содержащих соединение II и соль металла, смешивают ся при комнатной температуре или при температуре окружающей среды. Реакция протекает быстро и завершается в течение примерно 10 мин . Реакция лложст продолжаться примерно or 10 до 120 м)ш. Рс,.)кция
Прекращается при добавлении слабого основания, такого KBK бикарбонаг натрия. ((осп завершения реакции выделяют t)poayH), для чего используют стандартныс методы.
Следует отметить, что в соответствии с предложенным процессом могут быть попу— чены аналогичные Ь -2-соединения и сульфоксиды. Они являются ценными промежуточными сосд1)пениям, поскольку обладают большей кислотной стабильностью и могут легко быть превращены в 5 -3-соединения.
1! р и м с р l . Бензгидриловый эфир
7- c(- -метокси-7-(Q -2-формилокси-2-фенипацс.тамидо)-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-т с т р<1з 01)ил )-тиомстил ) -3-цефем-карб оновой кислоты.
1(раствору бензгидрипового эфира 7— d -метилтио-7-(D -2-формилокси-2-фенип:тцстамидо)-3- t 5- { 1-метил- 1,2,3,4-тст(эазолнп)-тиометил ) -3-цефсм-4-карбсеновой кислоты (174 мг, 0,248 ммоля) в мстиповом спирте (3 мп) и тетрагидрофура))а {0,5 л<п) добавляют раствор тригидраri1 три iHrpnr<1 талпия { 132 мг, 0,29 ììo» пя) в л.(этипое)ом спиртс (1,5 мл). Полу t<. )i)tv)o <)л)ось перемешивают при комнатной темиературс) B течение 10 мин и обраб ) TI )ва)от бикпрбопатом натрия (<э5) мг, 0,78 1 л)л10пя) . (100;lс дО!)сэ)п)итспе,НОГО пе(л)м )li)H еаза)lия В T(. 1(:i)H(2 л)ин сл)< сь Й)ильт
1)„" )От и <))ил) тр.1т не<1))1в.)ют досу ха B BHKv
v5! <) ° О(т<) TOK p i ст))0(эяют B х. 10(эис:Tov) тип<э)1) (10 мп), и (эаствор фильтруют. 1»:.,—
T1) )Т !1))ОМ) 1IЯ<ЮТ ) ).111 0 )ЦИ Я 111 )эОДЫ °
-ПРЕГО );Одl)01 О (,iс г))(э(э:) ))то(ичнОГО ки<)г!ОГО ,)0c (ю())!скис Iot 0 "; i)))111 H воды, cy!i i l; ад
<. )1 )ссп)).п)"....:: . -..".:,,1))t)TPv)01, !)0<)л
563123 чего фильтрат упаривают при пониженном давлении, давая желтый маслянистый продукт (175 мг). Хроматографируя неочищен ный продукт на силикагеле (10,5 г), используя в качестве растворителя для э>пюирования 15%ный раствор этилового эфира уксусной кислоты в бензоле, получают бензгидриловый эфир 7- aL-метокси-7-(2 -2-формилокси-2-фенилаце тамидо)-3- }. 5-(1-.
-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил.} - 10
-3-цефем 4-карбоновой кислоты в виде маслянистого продукта.
ИК-спектр (в СНС6 ) + - 5,58; 5,74; (5,81-5,86 плечо), ЯМР (С)) СВ ) f 6,53 (с. 5,2 -СН и ОСН )>6 20 (с. 3, NCH(}) 15
5,68 (AB квартет, 2, J = 13 гц, >" Н б ), 5,01 (с. 1,6-Н), 3,85 (с. 1, Ф СН), 3, (+ 1 р Ф СН): 2р48-Зр02 (.тГ 16 ° М Н и ((3}Н ) и 1,92 (с. 1, OCHO).
Пример 2. 7- О(.-Метокси-7-(.(.}26
-2-формилокси-2 фенилацетамидо) -3- }5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил.}-3-цефем-4-карбоновая кислота.
К холодному раствору {61 мг, 0,089ммо25 ля) бензгидрилового эфира 7- o}--метокси=
-7-(Э -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3- $5- (1-метил-1,2,3,4-те тразолил)- тиометил ) -3-цефем-4-карбоновой I"",ñëoòû в
0,5 мл анизола добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 2 мин при 0 С, после чего избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме. Остаток нагревают до комнатнои температуры в вакууме, а затем о в вакууме при температуре 35-40 С испаряют анизол. Остаток разделяют между водным раствором бикарбоната натрия (14,9мг)
B 5 мл воды и хлористым метиленом (5мл).
Водную фазу отделяют и вновь экстрагируют хлористым метиленом (5 мл). Затем водную фазу Отделяют с помощью этиловогс эфира уксусной кислоты (5 мл) и подкисляют до рН 2,6 фосфатным буфером, pH KoTQ» рого равен 2. Водную фазу отделяют, дваж-, ды экстрагируют 5 мл порциями этилового эфира уксусной кислоты. Этилацетатные раст воры объединяют, сушат над сернокислым магнием, фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, в результате че- <О го получают в виде полукристаллическогс вещества 7-oL-метокси-7-(D -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3- (5-(1-метил-1, 2,3,4-тетразолил)-тиометил J -3-цефем 4-карбоновая кислота (34 кг).
ИК-спектр (в СНСс ) gi: 5,58, 5,83 (5,74 плечо).
ЯМР-спектр: (ацетон д, ) g 6,53 (с. 5, ОСН и 2-CH ), 6,07 (с. 3, (((.:}! ) 2,27-
2,79 (т 5, А} е-(), 2,07 (с. 1, N.tl ), 1,78 (с. 1. OCHO).
Пример 3. Натриевая соль 7-с(.-метокси-7-(.D 2-окси-2-фенилацетамидо)-3- (5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил;1-3-цефем 4-карбоновой кислоты.
Раствор 7- А -метокси-7-(3 -2-C>орМа- локси-2-фенилацетамидо)-3- }. 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (34 мг, 0,065 ммс ля) в водном растворе бикарбоната натрия (30 мг, 0,36 ммоля) в 4 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Раствор разбавляют водой (2 мл), расслаивают этиловым эфиром уксусной кислоты (2 мл) и затем подкислчют до рН 2,6 фосфагным буфером, который имел рН 2. Водную фазу Отделяют и экстрагируют этилацетатом (2 х 3 мл)-. Зтилацетатные растворы Объединяют, сушат над серноки<тым магнием, фильтруют, фичьтрат упаривают при пониженнол; давлени(т. Остаток растворяют- в ацетоне (3 мл) и добавляют водный бикарбонат натрия (4,5 мг в
3,2 мл воды). Ацетон удаляют в вакууме, остающийся водный раствор лиофилизуют, получая натриевую соль 7- О{ -метокси-7-(9-2-Окси-2- фенилацетамидо)-3- t5-(1-метил-1,2,3,4-гетразолил)-гиоме гил ) -3--цефем-4-карбоновой кислоты (25 мг) в виде белого порошка.
ИК-спектр (нужол)p: 5,68 (5,59 плечо) „5,95; 6,22.
ЯМР: (1} 0 0 55 ) 6,-49 (с. 3, OCHe)
6,00 (с. 3, N CHe), 5,96 (с. 2,2-CH> ), 4,87 (с, 1-6-Н), 4,67 (с, 1, ФСН) и
2,50 (с, 5, А} Н ), УФ (pH 7, буфер)
260, E " 1-13.
Пример 4. Tt -Иетоксибензиловый эфир d, В -7-с(.-метокси-7-(2-гиенилацетамидо).-цефалоспорановой кислоты.
К раствору П -метоксибензилового эфира d, 3 -7-О{ -метнлтио-7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой киспогы { 352 мг, 0.6 3 MI(IQJIH i (3 %((3 13(J(080M UI(pT<> (8 лел) добавляют рсг(3о}3 григидра га гриииграга галЛия (293 MI., O,(.})6 л(моля) в 1.((егил(еиолл спирте (4 мл). Полученную смесь перемен>ивают при комнатной тел(и(тр(3ту}>(> в тече((не
10 >л(ин, а зат(3 . О(> }>((6:(т((ил(101 бик<а}3601313ТоМ натрия {:- 6. м() " ммoJ>3(). 11О< л» и(ремешивания ие ме.((3(> мин < л(есь (}>и ((т руют, а фины;;- у((аривают ь вакууме дос j x(3 0cT(1To;i 3(;T1>(е(>((н)» 13 л(ети(((тиха(<)}31цю (30:(л) i(фи:(ьгру> т. <} ильг:.,(т иролеь(в»ют вОдОЙ, }>((36(1(>. 1)(k)т (3<к((l>(м 1)<<(,т > (>}.)Ол> (3TÎРИЧ((ОГО КИ(: (O- (<}Н «. fÍ>}»1(>(((> < >((>Е-<) K:>ЛИЛ, (3(ДОЙ И Н>(СЬ(ЕЦОННЫй P(3(J(.OJ(HI>(< > (ИИЬ((Е() ((i((Ä (-epI(o((((<31(ыл(1<(<1 е(ие(3, <(>и1(ь(рy((>г и y(> (}>13в<>)ет в в«куулге до попуче)шя л,:»<.п?(ни»того продукт >. (л очнщ )п<ый п(>одукт оч>ппают хро..l:> Tîl p»
;-)>понруют 2>0, — )Iûl t раствором эти)шпет«т <
B (i<. )IBo)ii. нопуч)нот т(-метокснбензипо- 5 вый эфп(>
1(К-<сп»>ктр: B CI (CI)>, 2,9. 3; 5,()1, 5,78, (0
5>,90; 6, О, 0,75; 7, 1; 8,50; 8,84; 9, 0; н 0,7l Î ((МР-спектр; CD(.0 <. 7,98 (с. 3, СООСН, ), 6,85; 6,48; (е".1, cj 2, 1 =18 гц, (с. 5СН,6,;-) (c. 3, ÎCI(), 623 (с. 3, !5
Ar0CI 1z) (i 12 (:. 2, ЛТCH>C0) > 5) >25> 1,95> (Д,0!, Х -- 1-, гц Сll ОЛс), - 1,97 (с. 1, 116), 1,78 (с. 2, ЛгCH О) и 3,2
2,5 (r.<. 8, Л(11 и (»(Н).
11 р и м с р 5 . С>, С вЂ” 7- с(—,Р,»токе?- 20 — < - (2- т и с ) l l l l l i) I I () T Q 11?I)IO ) - I I «
45 амидо)-цефалоспорановую кислоту (125 мг) в виде несовсел(белого вещества. ((К-спектр (нужол): 5,56. 5,7 1;
5,86; 6,11; 6,60 и 8,07 мкм.
ПМР-спектр (ацетон- Д ) Г; 7,97 (с.
3, СОСНз) 672; 6>3 (8, Д 2, 1 =17гц, SCH ), 6,53 (c. 3, ОСН ); 6,03 (c. (СНг)> 5,22, 4,90; «2, cf 2, 1 =13 гц, CH<0A(-), 4,90 (с. 1, HG ), 3,2 - 2,6 (м
3, Л1Н) и 1 66 (с. 1, КН) °
Пример 6. Натриевая соль — 7- 0(.-метокси-7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты.
125 мг (0,29 ммоля) d, 0 -7- ()(.-r«>— токси-7-(2-тиенилацетамидо)-цеф )лоспора60 новой кислоты перемешивают 20 мин . 7 мг ((),;3 мм(>пя)»ик ll>t>o)l:l г:l l< )г(>и?,, !
><»створе)шого B l() мп воды. I luè)ó÷(.l<)<ó?<) сме сь дв«жды прел)) IB;»e l э гинее>).)л) эфиром ук<:усной к?(с))оты по 5 мп. 1Зод))ую фазу о)пеняют и )шофн)шзуют, дашш 8, (Π— 7- A
-h1t- ток си- 7- (Π— тисн?11)ен(е т<»л)ице )-ц(>ф )поспоp«l1QT )ILl i рия (1.,30 мl ) в вид(> кр(>).<Ое>ОГО по?>ошка. 1(К-спектр (нужоп): 2,7- 1,0;
5 67. 5 97 6 22 6 56; 8,(0; (),2>1 и
9,78 (!
УФ-спектр; в воде 236 и 262 нм.
Пример 7. TI -N»òoêñ?16» нзиновый эфир >, <" -7- с .— л етокси-7-(2-тиеш?пацетамидо)-3-карбамоилоксил) етилдецефалоспорановой кислоты.
К раствору 350 мг П -л)стоке?(бензинового эфира л?, (", — 7- А-мстилтис 7 — (2-тиснил()це та лшдо ) -3-к а рб о ам оипок с им е тилдс це<раноспорановой кислоты B .1 О мп метплового спирта добавляют раствор триг)IE?pQTQ трини тра та талпия (> 9 3 мГ, 0 > 6 6 л)л)О)1?1) в (л)л мстипового спирта. 1lопуче)шую ел<Ось перел(сшивают при комнатной тели) ратур» B течение 10 м?ш и затеl l обрабатывают бик<Ч)бонатом и )трия (1 75 мг). (Iосле псремешивания в течение более 5
-мин смесь фильтруют и фипьтрат jl)«p?IBQ ют досуха. Остаток подкисляют Ilo прил)еру
4, и результате чего ш )дел?)ют П -метоксибснзнловый эфир i(, — 7- с(.-метокси-7-(2-тп<п)илацетамидо)-3-карбамоилоксиметиндсцежюспорано)?ой кислоты B виде крисTQIlJIEI×OÑÊOÃО ВСЩЕ(TBQ.
Il р и м с р 8. Калиевая соль 3,с—
-7- с(-ме токси-7- (2- тиениланс та мидо)-3— к«рб «мОилОкси > 1«типдец(>фа)IОспОpQ)loBQA кислоты.
25 мг П -метоксибензилового эфира — 7-метокси- 7- (2-тиснилацстал)идо)-3-карбамоилоксиметилдец(фалоспора)ювой кислоты растворяют в 0,4 мл анизола и раствор обрабать?вают 2 мл трифторуксуоной кислоты при О С в тече)ц)с 5 мин.
Кислоту и анизол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл хлоpo
П р и M c р 9. Метилт?(оэт?)ловый эфир (3,E — 7- с(. -метокси-7-(2 — фурилацетамидо) — 3-карбамоилоксиметилдспсфалоспорановой кислоты.
Следуя процедуре, они«а)шой в пример 7, за исключ«)шсм того, что в р< акции <. ),I< таноном и триг?lgpQ Tor.) тринитрата т:)ллия
B кач >(.l B() исходного (>< >гент<) используют метнлтиоэтнловый эфир с1, 3 — 7- с — метил1 ис>-- 1-(2- фури11ацетамидо)-3-ка11бамонлоксиметилдсцефалоспорановой кислоты, синтей фрог-7- -л:етокси-7-(2-фурилацетамидо)-3-карбамоилоксиметклдецефалоспорановой кислоты.
Пример 10. 11 -Метоксибензиловый эфир 7-oL-метокси-7-(3-тиенил)-(2-формилоксиацетамидо)-3- (5-(l-метил- l, 2,3 „4- тетразолил)-тиометил 1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
130 мг М -метоксибензилового эфира
7-метилтио-7- (2-(3-тиенил)-2-формилоксиацетамидо1 -3- f 5-(l-метил-1,2,3,4-тет разолил)-тиометил ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 2,5 мл МеОН и0,4мл тетрагидрофурана. Раствор обрабатывают в течение 10 мин 92 мг тринитрата таллия в 1,2 мл МеОН. Добавляют 52 мг бикарбоната натрия, смесь перемешивают не менее щ
2 мин, затем фильтруют, упаривают, раст воряют в 10 мл СН С8 ; последовательно промывают водой, водным К„НРО, и рассолом, сушат над сернокислым магнием, фильтруют, упаривают и подвергают препаративной 5 хроматографии на силикагеле, элюируя 3: 1 бензол-Е ОАс. Г1олучают ачишенный продукт — 52 кг:и -метоксибензилового эфира 7-OL-метокси-7- (2-(3-тиенил)-2-фор1милоксиацетамидо ) -3- (.5-(l-метил-1,2, з0
3,4-тетразолил)-тиометил J -3-цефем-4-K&рбоновой кислоты.
ИК-спектр (,Ц, пленка); 3,05, 5,62;
5,79; 5,88.
ПМР-спектр (8, СЭ С(): 8„17 с. CH=O ç5
6,31 ЙН и CHOCHO 5,01; 6-Н, 3,46 с.
3, С. ОСНз (боковая цепь — с1 С, которая расшепляет ONe), другие пики правильны.
Пример 11. М .-Метоксибензило»вый эфир 7- й-метокси-7- 12-(3-гиенил)-. 40
-2-оксиацетаМидо7 -3- (5-(l-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-тиометил ) -3-цефем-4-
-харбоновой кислОты.
B примере 10 при хроматографировании неочишенного продукта часть формилокси- 45 групп гидролизовалась до гидроксигрупп, в результате чего получено 36 мг т1 -метоксибензилового эфира 7-d.-метокси-7- (2-(3-тиенил)-2-гидроксиацетамидо) -3- (5-(1-метил- 1,2,3,4-тетразолил )-тиоме тил) — 50
-З-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (м. пленка): 3,0; 5,62, 5,80, 5Ä90.
ЯМР-спектр (Ю, (,3(.3 ): 6„30, СНОН, 4,9; с. 6-Н, 3,50 с, 3,37 с. ОСНз), 55 другие пики правильны.
Пример 12 . Натриевая соль 1— oL-ìeòîêси-7- (2-(3-тиенил)-2-оксиацетамидо -, - (5-(1-метил-1,2,3,4--.етразолил) — тиометил -3-нефом--1-к 11:, нь „ j KH;>» лоты.
Г1олучаемый в примере 1 1 п1.од„кт сложный эфир (36 мг) обрабатывают в тео тенин 2 мин при О С 0,1 мл аниз иы и
Э,5 мл трифторуксусной кислоты (ТФУК), ФТУК и анизол Отгоняют при давлении
0,1 торр. и темпсратуре 30о, а затем добавляют анизол (0,5 мл) и вновь отгоняют
Остаток растворяют в 1 мл воды, содержашей 7 мл ЙаНСОз, дважды промывают
CH2С1 и лиофилизуют, давая 27 мг натри2 вой соли 7- 01,-метокси-7- j2-(3-тиенил)-2-оксиацетамидо)-3- (5-(l-метил-1,2, 3,4-те тразолил)-тиоме тил ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (0., нужол): 3,0; 5,67;
5ф93э 6 ° 18.
Натриевую соль можно получить непосредственно из формилокси-сложного эфира (52 мг), обрабатывая его ТФУК-анизолом точно так же, как это описано выше. В результате получают 7-OL-метокси-7- (2-(3— тиенил)-2-формилоксиаце тамидо ) -3- (5-(l-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиол1етил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, от которой при 3-час обработке -48 мг NaHCO в о з
1 мл воды при 25 С отрывался формил.
Смесь подкисляют фосфатным буфером, рН которого равно 2, и трижды экстрагируют
5 мл порциями этилацетата, к которому добавляют 9 мг йаНСОз в 1 мл воды, и раствор лиофилизуют. B результате получают 24 мг натриевой соли 7-Ыл1етокси-7- (2-(3-тиенил)-2-оксиацетамидо) -3(5- (1-метил- 1,2,3,4-те тразолил)-тиометил) -3-цефем 4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (А., нужол): 3,1, 5,7, 5,9, 6,19.
Пример 13 . П -Метоксибензило»вый эфир 7- Р-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-(1-метил»5-тетразолил)-тиометил-3-цефем 4-карбоновой кислоты.
Раствор тригидрата таллия (127 мл) в метиловом спирте (1,5 мл) добавляют одной порцией к раствору 176 мг П -метоксибензилового эфира 7- Г1-(2-тиенилацетамидо)-7-метилтио-3- (1-Me TBB-5-тетразолил)-тиометил-3-цефсм-4-карбоновой кис лоты в 3 мл метилового спирта и 0,5 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мип. Добавляют бикарбонат натрия (74 мг), и смесь дополнительно перел1ешивают еще 2 м1лн. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха.
Остаток растворяют в хлористом л1етилене, и смесь фильтруют. Выделении и твердый остаток промывают водой„;"=. сфатным буфе563123
12 ром с рН 9 вновь водой z рассоцом, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и упаривают в вакууме до образования маслянистого вещества (167 m ). Сырой продукт очишают хроматографически на колонке ЕМ силикагель (12 г), используя для элюирования 4: l бензол-этиловый эфир уксусной кислоты. В результате получают 86 мг 5-метоксибензилового эфира 7- Р-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-(1-метил-5-тех щ разолил)-тиометил-3-цефем 4-карбоновой кислоты в виде маслянистого продукта.
ИК-спектр в СНС : 2,94, 5,61, 5,80 и 5,90Ф
ПМР-спектр в СПИ, д 3,42 (с. ОСНз) 35
3,52 (с. СН ), 3,77 (с. А ОСНз), 3,84 (с. CHз и тиенил-СН ), 4,30 (АВ+
= 14 гц. тетразолил — СН ), 4,97 (с.< Н ), 5,20 (с. ОСН А1) и 7,1 (м. ArH и 1 Н).
Пример 14. 7- 8-(2-Тиенилаце- 26 тамидо) -7-ме ток си-3- (1-ме тил-5- те тразолил)-тиометил-3-цефем 4-карбоновая кислота, Суспензия 86 мг 11 -метоксибензилового эфира 7- tI-(2-тиенилацетамидо)-7-ме- 25 токси-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 0,37 мл о анизола охлаждают до -5 С и обрабатывают охлажденной льдом ТФУК (1,8 мл). Полуо ченный раствор поддерживают при -5 С B 30 течение 7 мин и затем испаряют в вакууме при 0 С. Остаток разбавляют анизолом о о
1,8 мл и упаривают в вакууме при 35 С.
Затем остаток растворяют в воде 20 мл, содержащей 120 мг бикарбоната натрия, и М смесь трижды экстрагируют 10 мл порциями хлористого метилена. Водную фазу отделяют, подкисляют до рН 2,6 ТМ фосфат ным буфером, трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной. кислоты (3 х 10 мл). 40
Органические экстракты сушат над сернокислым магнием, фильтруют и упаривают в вакууме, давая 7- Р-(2-тиенилацетамидо)— 7-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту 5 (74 мг).
ПМР-спектр (ацетон — d ) 3,47 (с.
0CHo), 3,67 (м. SCH ) 3,97 {с. тиенилСН )„4,00 (с. NCHä), 4,38 (м. тетразолил 6 -СН ), 5,08 (с. Н6) и 6,97 (м. Ar Н).
Пример 15. Натриевая соль 7- р -(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )-тиометил-3-цефем-4-карбоксилат натрия.
Неочищенную 7- P — (2-тиенилацетамидо)— 7-ме ток си-3- (1-ме тил-5-те тразолил ) — ти<>метил-3-цефем-карбоновую кислоту (74 мг) обрабатывают водой (12 мл), содержащей бикврбонат натрия (13 Mr) Полученную О смесь перемешивают тщательно в течение
10 мин и фильтруют, фильтрат лиофилизуют и в результате получают 45 мг 7- -(2-тиенилаце тамидо)-7-ме токси-3-(1-метин-6 теразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилата натрия, представляющего собой белый порошок.
ИК-спектр: (нужол) 5,69, 5„99 и
6,22 ф, УФ-спектр (рН 7, буффер): 235 (E
226) и 271 (Е 149) нм.
ПМР-спектр (2 0 ), д 3,50 (c. ОСНз), 3,50 (АВ -Х = 17 гц, - & СН ), 3,95 (с. тиенил -СН ), 4,91 (с. NCH ), 4,12 (АВ
Л = 14 гц тетразолил — ЬСН ), 5,08 (с.
Н6) и 7,1 (,О. А1 Н).
Формула изобретения
1. Способ получения цефалоспориновых соединений формулы где Х вЂ” водород или формилоксигруппа;
R - фенил, тиенил или фурил;
А — водород, карбамоилокси- или 5-(l-метил-1,2,3,4-те тразолил)-тиогруппа;
М вЂ” натрий, калий, бензгидрил, водород, метилтиоэтил или 11
-метоксибензил „ или их солей, отличающийся тем, что, " целью упрощения процесса соединение формулы
<©H -СОИН
Х
О GHANA
СООИ где R. Х, А имеют указанные значения; !
М вЂ” бензгидрил, метилтиоэтил или 1 -метоксибензил, подвергают взаимодействию с метиловым спиртом и присутствии соли трехвалентного таллия, или пятивалентного висмута, или четырехвалентного свинца с последующим выделением продуктов и свободном виде или в виде соли, 2. Cllooo(, Llo II. 1, о т л и ч а ю щ и и = я тем, что, если используют соль трехвалентного талл11я, ";o апионом является ацетат, нитрат, 1рифторацетат, фтор, хлор и бром.!.3
Составит ль 1 . Зиач., ко
Редактор Н. Джарагетти Техред р, 1-,о -дан 1(о!1х ктор Л. Грин нко
Заказ 1877/171 Тираж . 5:З 11одписно
Ц1!ИИПИ Государственного коми гс та (о(х т i Мини<"гров (((1 по делам изо61х.т иий и открытий
1 13085, Москва, Ы â€”;3; i, 1 :душ< каи пдб., ц. " /. >
Филиал 1ПИ! Пат(а г", г. Ужгород, д. 11!к кт>г и, 1
:3. Способ по пн. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соли используют примерно 1-2 экв. тринитрата таллия.
4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что используют растворитель, например тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ, и отношепи ма типового нирта к растворит лю равно от О-5 цо (по объс.му).
5. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— н(и и с я тем, что реакцию проводят при температуре окружамцей среды.
