Способ получения гетероциклических соединений

 

4 E- :i)М;З(, „ ., : т"; 1 т1;., с

- я 1. i> ps< дс;,ъ

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 567405

К ПАТЕМТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕно 05.09.75 (21) 2043788/2169007/04 (51) М. Кл. С 07 О 233/88 (23) Приоритет 12.07.74 (32) 13.07.73 (31) 33428/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень № 28

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.781.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания15,07.77

r (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Грехем Джон Дюрант, Чарон Робин Гэнеллин (Великобритания) Иностранная фирма

"Смит Клайн Френч Лабораториз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ.ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакция сероуглерода с аминами с образованием производных тиомочевины (1).

Цель изобретения — получения гетероциклических соединений обшей формулы (I) (Я,ИН)э = С= Х где Вт — группа формулы Het—

-(CH ) mZ (СНэ) „; Het — имидазол, пиридин, тиазол, иэотиаэол, оксазол, изооксазол, триаэол или тиадиазол, возможно замещенный алкилом Ст — C4, гидроксилом, галоидом или аминогруппой;

2 — сера или метилен;

m — 0 — 1 или 2; и — 2 или 3 Ьри условии, что m + n — 3 или

Х вЂ” сера, кислород или группа КУ, где У— циан или 80э Rg > где Вт — алкил С1 — C4 или фенил.

Соединения формулы получают взаи."..одействием соединения обшей формулы (1I)

Е=-С=X где Š— сера, группа (AS) z, А — алкил Ст-Си, или (имидазолил) э, с амином обшей формулы

R1NH2ç где Rq имеет указанные значения; при 20 — 160 С.

В реакции используют не менее 2 молей амина формулы (I I I) на 1 моль соединения формулы (11), Когда в качестве исходного соединения исполь1О зуют сероуглерод, то в качестве растворителя берут этанол.

При использовании в качестве исходного соединения (II), где Š— группа (А8)э и Х вЂ” группа

N — CN или й$0э Яэ, реакцию проводят при нагревац нии 80 — 120 С в отсутствие растворителя или в ииридине при кипячении; если Š— (имидаэол) е и

Х вЂ” кислород то реакцию проводят в расплаве или в щ метилформамиде.

П ример 1,Получение N N - бис- 2- ((4лт метил - 5 - имицазолил) - метилтио) - этил ) тиомочевины.

° Раствор 4 - метил - 5 - ((2 - аминоэтил)тиометил) - имидаэола (34,0 r) и сероуглерода (7,6г) в этаноле (250 мЛ) кипятят с обратным

25 холодильником 6 ч. После концентрирования и

567405 последующей хроматографической очистки на колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропилового спирта и эфира, а затем смесью изопропилового спирта и этанола получают 18 г целевого продукта с т.пл. 133-135 C.

Найдено,%: С 47,0; H6,1; N 22,0

С1 5 Н24 « 683

Вычислено,%: С 46,8; Н 6,3; N 21,9.

Пример 2, Получение N, N - бис - j 2 - ((4. метил - 5 - имидазолил) - метилтио) - этил ° моч евины.

Смесь 4 - метил - 5 - .((2 - аминоэтил) тиометил) - имидазола (8,55 r) и 1,1 - карбонила диимидазола (2,70 г) нагревают при 100 С 1 ч.

После охлаждения и обработки горячей водой получают твердое вещество, которое отфильтровывают и промывают последовательно этанолом, водой и метанолом. После перекристаллизации из смеси метанола и эфира получают целевой продукт с т.пл. 225 — 228 С.

Найдено,%: С 48,6; Н 6,7; N 22,3; $17,4

С«6 Н24«ч60$2

Вычислено,%: С 48,9; Н б,б; N 22,8; S 17,4, Смесь 4 - метил - 5 - ((2 - аминоэтил).тиометил) - имидазола (1,6 r) и 1,1 - карбонила диимидазола (0,5 r) в диметилформамиде (12 мл) кипятят с обратным холодильником до затвердевания смеси. После охлаждения к ней добавляют диметилформамид и полученную суспензию фильтруют. Получают твердьй продукт, который промывают последовательно водой, этанолом и эфиром и перекристаллизовывают из диметилформамида, выход 0,52 r, т.пл. 230 — 234 С.

Пример 3. Получение «ч - циан - N, N

-бис - 1 2 - ((4 - метил - 5 - имидазолил) метилтио) - этил 1 - гуанидина. а) Смесь 4 - метил - 5 - ((2 - аминоэтил)тиометил) - имидазола (1,71 г) и диметилциандигиоимидокарбоната (0,36г) нагревают на водной бане 4ч. После добавления ацетонитрила получают кристаллический продукт (0,9 г); т.пл. 99 — 90 С. б) Раствор 4 - метил - 5 - ((2 - аминоэтил)тиометил) - имидазола (6,8 г) и диматилциандитиоимидокарбоната (1,36 г) в пиридине (б мл) кипятят с обратным холодильником 7 ч. После концентрирования и растирания с ацетонитрилом получают кристаллический, продукт (2,0 г), т.пл. 93-96 С, Пример 4. Получение N N - бис - (4- (5 имидаэолилбутил) ) ° тиомочевины.

Раствор 4 - (4 - аминобутил) - имидазола (5,6г) и сероуглерода (1,6г),в этаноле (60мл) выдерживают при комнатной температуре 2ч и кипятят с обратным холодильником бч, Остаток после концентрирования кристаллизуют из водного этанола, затем из смеси этанола с эфиром и получают твердый продукт (5,8 г), которьй перекристаллизовывают из большого объема ацетоиитрила и получают целевое соединение; т.пл. 137-138 С, 4

Найдено,%: С 56,1; Н7,4.; N 26,1; S9,8

C«6H24N6S

Вычислено,%: С 56,2; Н 7,6; N 26,2; S 10,0.

Пример 5. Получение N, N - бис .- (2 - (3Р Ф бром 2 -, и« ид««пмет .ил « -: атил) - N циангуанидина.

Раствор нитрита натрия (2,38 r) в воде (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3.амино ° 2 - оксиметилпиридина (4,8 r), водной

10 бромистоводородной кислоты (48 o — ная, 10 мл) и воды (5 мл) при 0 — 5 С. Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору бромистой меди (1) (2,5 r) в 60 o — ной бромистоводородной кислоте. После прекращения выделения

16 азота смесь нагревают на водяноК бане 1/2ч, разбавляют. водой-.и насыщают -атее«юедороцом. После фильтрования, концентрирования до небольшого объема и экстракции хлороформом получают 3бром - 2 - оксиметилпиридин (4,8 г); которьй

20 растворяют в водной бромистоводородной кислоте (48 o — ная, 50 мл), к раствору добавляют хлоргидрат цистеамина (3,22г) и кипятят с обратным холодильником 6 ч. После концентрирования и перекристаллизации из в одного этанола получают

25 дибромгидрат 2- ((2 - аминоэтил) - тиометил) - 3бромпиридина (6,1 г), т.пл. 252 — 254 С.

Найдено,%: С 23,6; Н 3,4; N 6,7; S 7,9

С8Н1 > BrN2S

Вычислена%: С 23,5; Н 3,2; N 6,9; S 7,8.

30 При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с 2 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) - 3 - бромпиридином, проводимой как описано в примере 3 (б), получают целевое соединение (1,1 г); т. пл. 118—

119 С.

35 Найдено,%: С 40,0; Н 3,8 ; N 15,9; Br 29,5;

$ 1 1,9

С18 H20 N6B "2 82

Вычислено,%: С 39,7, Н 3,7; N 15,4, Br 29,4;

S 11,8.

Пример 6. Получение N, N - бис - (2 - (2t 1 ° пиридилметилтио) - зтил) - N - циангуанидина, При реакции 2 - ((2 - иминоэтил) - тиометил)пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом, 4о проводимой как описано в примере 3 (б), получают о целевое соединение, т.пл. 78 — 80 С.

Найдено,%: С 56,2; H5,7; N 21,9; S 16,5

«-«8 H22N6S2

Вычислено,%: С 55,9 „Н 5,7; N 21,7; S 16,6. ф Пример7. Получение N, N - бис- (2- (21 тиазолилметилтио) - зтил) - N - циангуанидина.

Раствор 2 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) тиазола (1,7 г) и диметилциаццитиоимидокарбоната (0,68 r) a пиридине (10 мл) нагревают на водяной бане б ч, затем кипятят с обратным холодильником также 6 ч. После добавления амина (0,3 r) нагревают с обратным холодильником еще 6 ч.

После концентрирования и хроматографической очистки на колонке с силикагелем получают целе80 вое соединение (0,25 г), т.пл. 66 — 68 С, 567405

Составитель А, Орлов

Техред М, Левицкая

Корректор Н. Эолотовская

Редактор В. Мирзаджанова

Заказ 1775/692

Тираж 553 Подписное

UfNHllH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено,%: С 42,0; Н4,6; N 21,0

С14Н1а1ч684

Вычислено,%: С 42,2; Н 4,6; N 21,1.

Пример 8, Получение N - бензолсульфонилN, N - бис- 1(2-1(4- метил- 5- имидазолил) - 5 метилтио) - этил - гуанидина.

Смесь 4 - метил - 5 - ((2 - аминоэтил) тиометил) - имидазола (4,7 r) и N - бензолсульфонилбисдиметилтиоимидокарбоната (3,6 r) нагревают при 140 — 150 С 1 ч. Полученный продукт 10 хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью этилацетата и этанола (3:2). Получают стекловидный продукт (5,5 г), содержащий небольшое количество этанола.

Найдено,%: С 49,6; Н 5,8; S 13,3 !5

Cps Hgg N7OQS3 + 1% зтанола

Вычислено,%: С 49,7; Н 5,8; S 18,7.

Пример 9. Реакцией смеси 3 - ((2аминоэтил) - тиометил).- изотиазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях аналогичных 20 . примеру 3 (б) получают N - циан- 1ч, N - бис(2 - (3 - изотиазолилметилтио) - этил) - гуанидин.

При реакции следующих соединений:

3 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) - изоксазола;

2 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) - 1, 2, 4 - И триазола;

2 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) - 5 - амино1, 3, 4- тиадиазола и

2- ((2- аминоэтил) - тиометил) - 3 - оксипиридина аналогичным способом с -диметилциандитио- 30 имидокарбонатом получают соответственно следующие продукты:

N - циан - N, N - бис - (2 - (3изоксазолилметилтио) - этил.) - гуанидин;

N öèàí- N, N - бис- (2- (3-1,2,4- S5 триазолилметилтио) - этил) - гуанидин;

N - циан- N, N" - бис- 1 2- (6 - амино - 2 - 1, 3, 4- тиализллил) - метилтио - зтил3- гуаниллн;

N - циан - N, N - бис - 12 - ((3 - окси - 2пиридил) - метилтио) - этил - гуанидин. 40

Пример 10. При реакции 2 - (3 - аминопропил) - оксазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б) получают N - циан! I

N, N - бис - (3 - (2 - оксазолил) - тиопропил)гуанидин, 45

Пример 11. При реакции (4 - 2 - (2аминоэтил) - тиоэтил) - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б) получают N - циан - N, N - биг - 2 - (2 - (4имидазолил) - этил) - тиоэтил (- гуанидин.

Пример 12. В условиях примера 1 с применением в качестве исходных продуктов сероуглерода и 3 - ((2 - аминоэтил) - тиометил) изоксазола или 2- ((2- аминоэтил) - тиометил) - 3. оксипиридина получают N N - бис- (2- (3изоксаэолилметилтио) - этил) - тиомочевину или

N, N - бис - j2 - ((3 - окси - 2 - пиридил)метилтио) - этил j - тиомочевину.

; гле у е р 13. При реакции 4- метил - 5 - ((2аминоэтил) - тиометил) - имидазола и N - метансульфонилбисдиметилтиоимидокарбоната в условиях примера 8 получают N - метансульфонил - N

N - бис - f 2 - ((4- метил - 5 - имидазолил)метилтио) - этила - гуанидин.

41уар мула,изобрете ния

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы (1) (R1NH)2 С Х где R1 — группа формулы Het— (CHq) mZ (CHq) n, Het — имидазол, пиридин, тиазол, изотиазол, оксазол, изооксазол, триазол или тиадиазол, возможно замещенный алкилом C1 — C4, гидроксилом, галоидом или аминогруппой;

Z — сера или метилен;

m — 0,1или2; п — 2 или 3 при условии, что m + n — 3 или 4:;

Х вЂ” сера, кислород или группа й1У, где У— диан или SO R2, где R — алкил С, — C4 или фенил; отличающийся тем, что соединение об1цей формулы (1!) Е= С= Х, где Š— сера, группа (AS) 2, А — алкил С,— С4, или (имидазолил) 2; подвергают взаимодействию с амином общей формулы (I I I) R1NHg где R, имеет указанные значения, при

20-160 С, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Houben — Weyl. Methoden der oggani schen

Chemic. — G. Thieme Verlag. Stutgart, Band IX, 1955, 885,