Способ получения моногидрата цефалексина
!
НИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалнстннесхих
Республик
Ф (11), 574159
К ПАТЕНТУ (51) М. Кл. С 07 0 501/12 (22) Заявлено 10.04.73 (21) 1910829/04
Гааудвратвакаыв камктат
Саватв Мкакатраа СССР аа делам кэабратакаХ и аткрмткй (31) (33)— (43) Опубликовано 25.09.77. Бюллетень № 35
I (45) Дата опубликования описания 15.08.77 (53) УДК 547.466.3.07 (088.8) Иностранец
Герберт Горациус Снлвестри (CIIA) (72) Автор . изобретения
Инострантая фырма
"Брнстол — Майерс Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА ЦЕФЛЗЖКСИНА
2 дующие характеристики днфракциониого рентге. новского аналша:
Межплоскостное расстояние
Относагтелъные интенсивности
ОП И"СА (61) Дополнительный н патенту— (23) Приоритет — (32) Изобретение касмтся способа получения кристаллического моногндрата цефалексина-ценно. го антибактериалъного препарата.
Известен способ получения кристаллического моногидрата цефалексина осаждением его солями . из водных растворов, имеющих рН l,á — 2,4, при температуре выше 58 (1) . Осаядение прн температуре ниже 58 приводит к образованию нежелательного днгидрата, что является недостатком извест-, ного способа. о
Кроме того, выходы при любой температур нестабильны, а сам целевой продукт гнгроскопичен и содержит примеси не устойчивого дигидрата.
Целью изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта, т.е. получение негигроскопичного и стабилъного соединения.
Для этого на стадии осакдения цефалексина нз водного раствора используют и-бутанол в количестве, достаточном для образования двухфазной системы и-бутанол-вода. Затем к двухфазной системе добавляют органическое или неорганическое основание до рН 4,0 — 4,5 при 20 — 25 . В результате получают частично растворимую кристаллическую форму моногыдрата цефалексина, имеющую сле16 01 . 12,70
10,82
9,64
8,83
8,53
8,10
7,07
6,10
5,60
5,43
4,98
4,76
4,57
4,39
4,23
4,02
3,94
3,86
1,00
13,03,07,13.26,08
14,22,64,17,09
18
° 18,30,13
i19
Шлам отфильтровывают и осадок промывают
2 л бутанола до тех пор, пока промывочный бутанол не станет бесцветным.
Затем осадок промывают 1500 мл,деионизованной воды при Π— 5 С.
Осадок промывают 1500 мл бутанола, промывочный бутанол и маточный раствор сохраняют и водную фазу используют для рецнркуляции.
Наконец осадок промывают 2000 мл изопропао иола, сушат - 16-24 часа при 52 — 55 С. Выход
800 — 820 r моногидрата цефалексина на 1000 r исходного продукта.
Пример 3. 1000 мл разбавленного кислого водяного раствора цефалексина концентрируют под вакуумом до 200мл. Температура концентрата
22 С; рН 1,1. Затем ". помощью 10 мл ТЭА рН доводят до 2,1.
В раствор вводят в качестве затравки 1 r моногидрата цефалекснна (нерастворнмая форма) и добавляют 150 мл и-бутанола, Очень быстро образуется густая масса кристаллов, Кристаллы перемешивают и по каплям добавляют 8 мл ТЭА в течение
3 час до рН 1,5.
Кристаллы перемешивают 1 час при 20 С затем отфильтровывают и осадок промывают 200 мз1 влажного бутанола, затем 100 мл холодной (Π— 5 С) деионизированной воды, 100M сухого бутанола и 100 мл иэопропанола и высушивают при
50 С; Получают 30 r моногидрата цефалексина (нерастворимая форма) .
Содержание воды 3,9%, и-бутанола 0,57%, i-пропанола 0,15%. Химическая чистота 892 мкг/мл, 1. Способ получения моногидрата цефалексина в кристаллической форме из водных растворов, имеющих рН 1,6 — 2,4, о т л и ч à ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и нолучения стабильного и негнгроскопичного целевого продукта, к концентрированному водному раствору цефалексина добавляют н-бутанол в количестве, достаточном для образования двух жидких фаз, н затем нейтрализуют двухфазную систему до рН 4,0 — 5,0 органическим или неорганическим основанием прн
20-25, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для нейтрализации используют триэтиламик, едкий натр, едкое кали или гидроокись аммония, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Патент США N 3531481, кл. 260-243, С 07 d, 29.09,70.
ЦНИИПИ Заказ 2409/46 Тираж 553
Подписное
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
3,79 .04
3,70 .05
3,61,18
3,44,08
3,24 .10 5
3,20 .05
3,11 .13
2,99 .08
2,91 .09
2,80,07 10
2,73,07
2,67 09
Ц ример l. 25,0 г цефалексина медленно добавляют к 60 мл воды. Затем по каплям добавляют 9,8 мл 6 н, НС! до рН 1,7. Далее добавляют
2,5 г древесного угля. Смесь перемешивают 15 мин и фильтруют. Уголь промывают водой (объем фильтрата 110 мл) . При перемешивании при 20 — 25 С добавляют в течение 2 мин 3,5 мл 20 ного едкого натра до рН 2,3, В качестве затравки добавляют о
1,0г нерастворимого моногидрата цефалексина, а затем 50 мл я-бутанола Смесь перемешивают при
23 С в течение 4,5 часа, добавляя по 0,5 мл 8,65 мл
20% — ного едкого натра.
Осажденный моногндрат цефалексина собирают на фильтре, промывают 50 мл я-бутанола, 40 мл воды, 50 мл н-бутанола и 100 мл l-пропанола, высушивают в течение 22 час при 53-55 С. Получают
20,0 г сухого кристаллического моногидрата цефалексина фармакопейной чистоты. Содержание воды 3,6%; пропанола 0,089%, бутанола 0,72%; химическая чистота 898 мкг/мл.
Пример 2. 1000r цефалекснна медленно добавляют к -2400 мл деионизованной воды, содержащей 40мл бí. HClj Добавление производят ,медленно в течение 15 мин, поддерживая рН от l,á!: до 1,8 добавлением 6 н. НО; рН проверяется непрерывно. Всего требуется 390-400 мл 6 х HCI. TeMпература поддерживается около 20 С.
К раствору добавляют 100 г обесцвечивающего угля, взвесь перемешивают 30 мин, и фильтруют.
Осадок на фильтре промывают деионизированиой водой в количестве, достаточном .для доведения объема фильтрата до 4 л.
С помощью 30 — 35 мл триэтиламина (ТЭА) рН 45 фильтрата доводят до 2,1 — 2,2.
К раствору добавляют 2000мл н-бутаиола и температуру доводят до 40 С. Затем добавляют; около 100 мл ТЭА и вносят затравку.
ТЭА добавляют непрерывно в течение около
5 мин (поддерживая температуру 40 С) до достижения рН 4,4-4,6. Общее количество требуемого
ТЭА составляет около 345-350 мл. Затем в течение:
30 мин температуру снижают до 20 С н кристаллический шлам перемешивают 3 часа при 15-20 С, Формула изобретения
