Способ получения производных тетрациклина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61j Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17,09.73 (21) 1957942/04 (11) 574145

Союз Соввтских

Соцмалистимвскии

Республик!

1 1 ю ,L (51) М. Кл. С07 С 103/19 !/ А 61 К 31/33 (23) Приоритет — (32) 18,09.72

Государстаанный комитет

Совете Ииииатроа СССР оо делам изоаретений н открытий (31) 29328-А/72 (33) Италия (43) Опубликовано 25.09.77. Бюллетень № 35 (53) УДК 547.02 (088.8) (45) Дата опубликования описания 15.08.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Бернарди, Винче що Коллонна, Роберто ди Кастиглионе и Паоло Маси (Италия) Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С. п. А. " (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЦИКЛИИА р, й, к(сн, }, Он

С() р1Н, НО p HO p

Изобретение относится к области синтеза новых производных тетрациклина, эамещенных в положении 7, обладающих ценными антибиотическими свойствами.

Известен способ получения 7-замещенных производных тетрациклина, который включает стадию образования 7-нитропроизводного и последующее превращение его в 7- амино-, моноалкиламино-, диалкиламино- и т,д. производное (l ) .

Недостаток извеспюго способа в том, что нитроваиие тетрациклина, ие имеющего заместителей s положении 7 и 9, приводит к смеси двух изомеров с преобладанием, как правило, 9-нитропронзводного.

Разделение образующихся нзомеров, из которых только 7-ьитропроизводное применяется для последующего синтеза, затруднительно.

Целью изобретения является упрощение процес а, увеличение выхода и расширение ассортимента целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что тетрациклин предварительно селективно алкилируют в положение 9, получещгое производное подвергают далее злектрофильному замещению в положение 7 с последующим отщеплением защитной группировки в положении 9.. Описан спо-06 получения производных гетрациклнна формулы где В, — водород, окси- или ацилоксигруппа

l5

С,— С;

Яе — водород или метильная группа, R3 — нитро-, амико-, метил-, бензил-, аминометил-, ациламинометил-, карбалкоксиаминометил - 5 - гидантоил или 5 - (1 - метил)

-гидантоилгруппа, моноалкиламино-, циалкиламиногруппа, содержащая алкильные остатки С,-С„.

Соединения формулы (1) получают путем по.ледовательных превращений, включающих селек574145 но о но о

15

«4 « 1 гг М2 !

ОЖН2

4О тивное алкилирование в положение 9 соединения формулы

« г «4 « « з)г

Н

П О 2 где R и Вэ имеют указанные значения, спиртом, первичным, вторичным или третичным галоидным алкилом или алкенилом, углеродный, скелет которого может представлять собой прямую

:или разветвленную цепь или цикл С4 — Ct 0.

Алкилирование ведут при 16 — 25 С, как правило, в среде растворителя (например, моноглим, д глим, диоксан в присутствии метан-, этан-, этанол- или трифторметансульфокислоты илн безводного фтористого водорода. Полученное соединение формулы где Й и Вэ имеют указанные значения, а R4— алифатический углеводородный радикал, углеводородный скелет которого представляет прямую или разветвленную цепь или цикл C4 — С,о, действием нитрата натрия или калия„метилен - бис - уретана, й-метилолтрифторацетамида, N-хлорметилтрихлорацетамида, 5-бутоксигидантоина, 1 - метил - 5- бутоксигидантоина или нитротетрафторбората, фтористого водорода или трифторуксусной кислоты переводят в соединение формулы аз аг .1 ф Мг

ОН где Rt, Нз и R4 имеют указанные значения;

R — нитро-, метил-, бензил-, аминометил-, ациламинометил-, карбалк оксиаминометил-, 5 -ги-! дантоинил или 5 - (1 - метил) - гидантоинилгруппа.

Защитную группу R4 удаляют действием метан-, этан-, трифторметансульфокислоты или безводного фтористого водорода, а целевой продукт, где R3 — нитрогруппа, восстанавливают в присут-. ствии палладия, платины, альдегида илн кетона, содержащий Ct — С4.

Пример 1. 9 - трет - бутил - б - деметил - 6-деокситетрацнклин, а) 10,5 г б - диметил - б - деокситетрациклингидрохлорнда в 70 мл метансульфокислоты смешивают с 25 мл гексаметилфосфортриамида и..при

15 С насыщают изобутиленом. Перемешивают 5ч прн комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и три раза экстрагируют бутанолом. Экстракт промывают водой, концентрируют и добавляют эфир. Выпадает твердое вещество, которое суспендируют в 50мл воды, с помощью NaOH доводят рН до 5 и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и добавляют петролейный эфир. Получают 9 - трет - бутил - 6-диметип - 6 - деокситетрациклин. Выход 87,6% б) 0,50 r 6 - диметил - 6 - деокситетрациклина в

5мл метансульфокислоты и Змл трет-бутанола перемешивают. 22 ч при комнатной температуре

Раствор разбавляют водой и экстрагируют бутанолом. Экстракт обрабатьвают по способу, описанному в примере 1. Получают 9 - трет - бутил - 6-деметил - 6..- -деокситетрациклин, Выход 87,6%.

П р и мер 2.7- нитро-9- трет-бутил-6-деметил - б - деокситетрациклин. а) В реакторе из тефлона растворяют 4,4 г 9-трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина в 50 ми безводного фтористого водорода. Смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 1 г нйтрата калия, перемешивают 5 мин и испаряют фтористый водород, Остаток растворяют в смеси ацетон-метанол, фильтруют, концентрируют и добавляют диэтиловый эфир. Твердое вещество растворяют в воде

Значение рН раствора доводят до 5,3 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, Йысушивают сульфатом натрия, концентрируют и добавляют смесь диэтилового и петролейного эфиров. Получают 7 - нитро - 9 - трет - бутил - 6- деметил - б - деокситетрациклин. Выход 70%. б) 1 г б - деметил - б - деокситетрациклина, 3 мл трет-бутанола и 5 мл метансульфокислоты перемешивают 12ч при 30 С, затем добавляют

0,960 г нитрата калия, после чего перемешивают, еще 6 ч при 30 С, Смесь выливают на лед, гидроокисью натрия доводят рН до 5,5 и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При добавлении петролейного эфира выпадает осадок, его выдерживают 1 ч в холодильнике, отфильтровывают и высушивают в вакууме при 50 С. Получают 0 950 г

7 - нитро - 9 - трет - бутил - б - деметил - 6-деокситетрациклина.

П р им е p3. Раствор0,88г 7- нитро-9- трет"бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетращ клина в

60 мл метанола и 4,1 мл 1 í. HCI гидрируют в

55 присутствии 0,25 г Pt0 прн комнатной температуре и нормальном давлении. Раствор фильтруют, концентрируют, разбавляют изопропанолом, снова концентрируют и .осаждают эфиром. Получают 7 -амино - 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 666

-деокситетрацнклнн - дигидрохлорид. Выход 90%, 574145

Прим е р4.7- диметиламино-9- трет- бутил- 6 - деметил - 6 - деокситетрациклин. а) 0,85г7- амино-9- трет- бутил- 6-диметил - 6 - деокситетрациклин - дигидрохлорида растворяют в 80 мл метанола, смешивают с 0,25 г катализатора (10 --ный палладий на угле) и 3,2 мл водного (40%-ный) формальдегида и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении фильтруют, упаривают и осаждают эфиром. Получают 7 - диметиламино - 9 - трет - бутил - 6-деметил - 6 - деокситетрациклин - дигидрохлорид.

Выход 90%.

При восстановлении 7 - нитро - 9- трет - бутил6 - деметил - 6- деокситетрациклина в присутствии формальдегида, получают 7 - диметиламино - 9-трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклин. б) Раствор 7,2 r 7 - нитро - 9 - трет - бутил - 6-деметил - 6 - деокситетрациклина в 250 мл метанола и 16 мл 2 н.раствора соляной кислоты гидрируют в присутствии 2 г PtO> при комнатной температуре и нормальном давлении.

Через 2 ч катализатор отфильтровывают и добавляют 2 г 10% Pd/С и 25 мл 40 о;ного водного раств ора формальдегида. Смесь гидрируют прн комнатной температуре и нормальном давлении до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, 2н. водным раствором гидроокиси натрия доводят рН до 6,5 и экстрагируют СНС1э, экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, осаждают петролейным эфиром. Продукт фильтруют и высушивают, получают 5,6 г продукта.

При концентрировании маточных растворов получают дополнительно 0,2 г продукта. Общий выход

80,6%.

Пример 5. 7 - диметиламино - 6 - деметил - 6- деокситетрацкклин.

0,70 r 7 - диметиламино - 9 - трет - бутил - 6 «деметил - 6 - деокситетрациклина растворяют в

8 мл трифторметансульфокислоты и выстаивают

30 ч, затем выливают в 600 мл эфиРа и фильтруют в смеси метанол-изопропанол, обесцвечивают древесным углем, ко щентрируют и добавляют эфир.

Осадок растворяют в 59 мл воды, гидроокисью натрия рН раствора доводят до 6,5. Раствор экстрагируют четыре раза хлороформом и органическую фазу кок..ентрируют, разбавляют смесью эфира и петролейного эфира, фильтруют. Получают 7 - днметиламино - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклин.

Вью од 63%.

Пример 6. 7 - диметиламино - 6 -деметил 6- деокситетрациклин, Раствор 5 r 7 - диметиламино - 9 - трет - бутил-6 - деметил - 6 - деокситетрациклина в 2,5 мл аниэола и 50 мл трифторметансульфокислоты нагревают 8 ч при 60, выдерживают 12 ч при комнатной температуре. Трифторметансульфокислоту отгоняют в вакууме, остаток охлаждают льдом, добавляют 5 и. раствор гидроокиси натрия и рН раствора доводят до 6,5, выделяется незначительное количество смолы. Добавляют 2 н. раствор соляной кислоты до рН 2, декантируют и промывают диэтнловым эфиром. Водным раствором 2 н. гидроокиси натрия снова устанавливают значение рН 6,5, экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом, натрия и упаривают s вакууме досуха.

Остаток растворяют в 20 мл хлористого метилена и продукт осаждают 200 мл петролейного эфира, упаривают до объема 70мл и разбавляют петролейным эфиром до объема 250мл, осадок отфильтровывают и высушивают. Смолу растворяют в метаноле и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, доводят рН до 6,5, уттаривают в вакууме досуха, после чего остаток растворяют в воде и многократно экстрагируют хлороформом (500 мл). Раствор высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в

20 мл метиленхлорнда и продукт осаждают 100 мл петролейного эфира, упаривают до объема 30 мл и концентрированный раствор разбавляют 120 мл петролейного эфира. Остаток отфильтровывают.

Получают 2,8 г 7 - днметиламино - б - деметил - 65

1О

25 деокситетрациклина.

Пример 7. 9 - трет - бутнл - n - 6 - деоксн - 5- окситетрациклин.

3 г а - 6 - деокси - 5 - окснтетрациклингндро хлорида в 20 мл метансульфокислоты при 15 насьпцают изобутиленом. Перемешивают 5 ч при

: крмнатной температуре, разбавляют 800 мл эфира и фильтруют. Остаток растворяют в 60 мл воды, доводят рН до 5-5,2 и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. При добавлении смеси эфира и петролейного эфира высаживают 9 - трет - бутил - n - б - деокси - 5.-окситетрацнклкн. Выход 52%, 35

4О

П р н м е р 8. 9 - адамантил - а - б - дежси - 5-ок ситетрациклин.

1г а - 6 - деокси - 5 - окситетрацнклингндрохлорида растворяют в 10 мл метансульфокислоты, смешивают с 0,380 г 1 - оксиадамантана и 0,3 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и перемешнвают 4ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 300 мл эфира; твердый осадок раство ряют в 40 мл воды, добавляют гидроокись натрия до 4,6 и экстрагнруют этнлацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют, добавляют смесь эфира и петролейного эфира. Получают 9 - адаментил - n- б- деокси - 5 - окситетрациклин. Выход 46%.

П ри ме р9,9- адамалгил- 6- дсметил-65"

60 при комнатной температуре.

-деокситетрациклин.

0,500 г 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина растворяют в 5 мл метансульфокислоты, смешивают с 0,260 1-окснадамалгана и 0,5 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и перемешивают 5 ч

574145

J

Аиа)тогично примеру 8 получают 9 - адамантил . . - демет.п1 - 6 - деокситетрациклин. Выход 48%, Пример 10. 6 - диметил - 6 - деокси - 7 - (N .

-карбзтоксиамннометил) - 9 - трет - бутилтетрацнклин.

108 г 6 - деметил - 6 - деокси - 9 - трет-бутилтетрациклина и 0,410 г метилен - бис - этилуретана растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и перемегпивают 16 ч при комнатной температуре. (Трифторуксусную кислоту упарнвают в вакууме, остаток растворяют в 30мл этилацетата, концентрируют, добавляют по каплям изопропанол, продукт осаждают эфиром, фи)п труют, промывают эфиром, осадок растворяют в этилацетате, добавляют триэтиламин до рН 7 и три раза промывают водой. Высушивают сульфатом натрия, концентрируют досуха, смен)ивают с 20 мп эфира H упариваит

I c дО 0()ЪЕМсс 4 — 5 1П1,. 1)роду1Л ОС((ждаБТ ПЕ1рОПС)П(ЬП (a(()H1:-ом. Вь1ход 40%, }1 P li м е Р 1 I, 7 - пщсч)гто)нсп1)1 - 9 - 1Рс1 - ()+If!f- 6 - деметил - 6 -,цеоксптетра11)клин., Зг 9 ° трет ° бутип - 6 - деметип - 6 дебкситет}ъа)(иклг)повОГÎ ОснОвжп)я растворя10т B

40 мл трифторуксусной кислоты, смешива1от с 1,4 г

5 - j)1 - бутоксигидантоипа и 3 мл метансульфокислоты, переме)пиван)т Зч GpH коан)ап10й температуре и упаривают в вакууме досуха. Остаток растBopsIlor в изОпропапОле и Осажда)от эфиром, Осадок растворяют в воде, добавляют гидроокись натрия дО рН 5, зкстрагпруют этилацетатом. Экстракт нромыва)от водой, обесцве пива)от древесным углем, «ысуппгвают сульфатом натрия, концентрируют и .:;: сждв-::":I петООлешп>1м a(})sfpoм, Выход 52%.

Пример 12.Деа))к пгирование9- третбутил—. ; - 6 - деОкси - 5 - Окситет})зцчкл)п)().

0„500 9 - трет - бутил - с(- 6 - деокси - 5сОКСИТЕтрациклина раСТВОря)ОТ В 5 МЛ МстаиеупвфО(ислоты и Bile)аив)птот 2 ч при комнатной температуре. Зс(тем offañ)ffB)I)II()-., 400 мп эфп})а H выпавпп)й, твердый осадок расгBopHIOT D воде, добавляют

r;fJJooomcf натрия до рН 5, экстрагируют бутанолом

Экстракт копцептриру ют„добавляют эфир и получают а - 6 деокси - 5 - окс)гтетрац))клин, !

Л рим () 13. 9 - трет - б т)111 - 7 - Iliirpo "

- 6 - даме.ш) - 6 - 1(еоксптст})ациклип.

0,37r 9 - трет - бгстил - 6 - де(с)е ил - 6.сДЕОКС (ТЕТРал)1КП1111а И 0,12 Г 95% МОЭВ!=4 РаСТВОря1(т в 10 мл Ьтористовод()родной кисло(ы,. Ox)la) (0 де)гн0)1 JIo -60, PacTBÎ}) lfcivBH(Hfcпп0 ) па})ивают; :с(fIOH1L(Спп0м Д:iB: CHHH, H ОС1аток }ТаСТвдрHIOT В апетопе. Р((створ сбеспве гпвают.црсвесным углем и концснтриру)or. Сырой rHHpo+ro})пд осаждают смесью эфира с петрОлеЙпым a(j)Hpoм ОсадОК j)acrс)с })11)ОТ В ВОДС, ЭКСТРаГИРУ;ОТ СМЕСЬ)О ЭфПР )THJIaHB1ат и раствором Na(JH доводят рН до 5,2. Оргапffческ,",Й спой orдесппот и водпУ10 фазУ четыРе 1;аза . Ук стра :Прув)Т Эфи})Юс(. ООЬЕД)Пiaflflhlo КСТ})а)-ТЫ промь)ваю) водой, высутшс.а)пт сульфатом па(} .IH u крп .. ):! Kfffa1 for. Ifplf дОбаГ .ленни lfcrpoлей)IОГО эф:iра получают 0,25г 9 - трет - бутил- 7 - нитро — 6-деметил - 6 - деокситетрациклина.

Пример 14. 6 - деметил ° 6 - деокси - 7-гидантоинилтетрациклнн гидрофторид, 2г 9- трет - бутил- 6- деметил ° 6- деокси-7-гидантоинилтетрациклина, 1 мл анализа и 30мл безводного фтористого водорода выстаивают

3 суток.

Избыток фтористого водорода испаряют, остаток растворяют в метаноле, раствор обесцвечивают древесным углем, концентрируют, добавляют смесь изопропанол-эфира. Получают осадок 6 - деметил-6 - деокси - 7 - гидантоинилтетрациклингидро. фторида. Выход 67%.

Пример 15. 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 .

-деокси - 7 - (5 - (1 - метил) - гидантоинил)

-тетрациклин.

5 r 9 - трет - бутил - 6 - г(еметил - 6

-деокситет})а1)ик)ииа в 50 мл трифторуксусной кислоты смеппг)п(10Т с 2,4г 1 - метил - 5 - бутоксип)д((п10ина н 4 мн метапсульфокислоты и выстаиваIQT 48 l. при ком)1атной температуре, Избыток трпфторуксусной кислоты испаряют, остаток растворя)от в метаноле, раствор обесцвечпвают древесным углем, упаривают, разбавляют смесью изопропаноп-эфир и осаждают продукт. Продукт отфильтровывают, pacrBopsIIOT в воде, добавля)от гидроокись натрия до рН 5,2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промыва)от водой, высушивают

30 сульфатом натрия, упаривают, добавля)от смесь петролейный эфир- эфир и осаждают. Получа;от 9=-трет - бутил - 6 - деметил . 6 - деокси - 7 - (5 - (1 - метил) - гндаято)п)и)11 - тет})ациклин. Выход 51%, Пример 16. 6 - деметил - 6 - деокси 7 - (5 - (1 - метил) - гидаптоииил} - тетрацикпингидрофторид.

0,750 B 9 - трет - бутил - 6- деметил - 6- деокси- 7 - (5 - (11 - метйл) - гидантоинил1 - тетрацикли а выдерживают 4 дня в смеси с 0,5 MJI анизола и

15 мл безвОДНОго фтористого водорода. (1)тористый водород упаривают в вакууме,. остаток растворяют в смеси ацетона и метанола, обесцве гивают древесПЬГМ УГЛСМ, QilaPHBRIOТ, ДОбссвля)ОТ ЗфПР И ОСаждают. Лспучспст 6 - IIGMcr11li - 6 - деокси - 7 - (5 (! - м :,)fi )) - HJI faroHHИ)(j - тетра)зик)п(пгHI(po(1)торид. 1)ыход 68%, Пример }7. 9 - трет - бутип - 7

- TP).ôт0РаЦетс1миД0метип - 6 - ДемеTHJI - 6 - Деокситетрац)(к)шн.

f< раствору 6 г 9 - трет - оутил - 6 - демсгил - 6..-д=окситетрациклипа в 50 мл )}ифторуксусной кислоты добав)Испат 2,750 г Ы -:-аетилолт)ифторацетао мипас после чего смесь иаг;;еввют 6 ч при 50 С.

ДОбс)ВЛяЮТ СщЕ 2,750 Г Ч - МЕТИ.;Олтр)1())торацЕта5. > мппа и спова нагревают 6 ч при 50 С. Раство(:11)ель

HcHaf)BIптl B Ila yyf ie, ocTar0l(1. :crBopsuor в ;; . BIIBTaTc H триэтипампп0)) дон .:: I ДО рН 5с5. РВОТВор тв)атепы(0 промыва)ог водсй органвче f<>;c фазу высушивают, растворптель упарива)оr в вакууме до бо сухого Осгагк-", несколько;.,(a нерскрпсталлизовы574145

1,5 r 9 трет - бутил - 7 - диметиламинометил - б.деметил - б - деокситетрациклиндигидрохлорида в

80 мл метанола гидрируют в присутствии 0,3 г 10%-но; то палладия на угле при 50 С и давлении 10 атм. Раствор фильтруют, концентрируют и осаждают эфиром.

Получают 9- трет - бутил ° 7- метил - 6 - деметил - 6деокситетрациклингидрохлорид. Выход 44%.

Приме р 22. 7 - метиЛ ° 6 - деметил - 6деок сите траци клингидрохл ори д.

1l 0,4г 7- метил-9- трет- бутил-6- деметил- 6деокситетрациклингидрохлорида раств оряют в

0,1 мл анизола в 10 мл безводного фтористого, водорода. Через 3,5 ч фтористый водород испаряют при пониженном давлении, остаток превращают в гидрохлорид при добавлении раствора хлористого водорода в безводном метаноле. Раствор разбавляют бутанолом, концентрируют и продукт осаждают смесью эфир-петролейный эфир. Выход 7-метил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклингидро20 хлорида 0,3 г.

Пример 23. 7 - диметиламинометил - 6-деметил - б - деокситетрациклиндигидрохлорид...

0,5 г 9 - трет - бутил - 7 - диметиламинометнл-б - деметил - 6 - деокснтетрациклина и 0,1мл

25 аниэола растворяют в 10 мл безводного фтористого водорода, выдерживают 24 ч при комнаткой температуре, фторнстый водород испаряют при пониженном давлении, остаток превращают в дигидрохло. рид обработкой раствором хлористого водорода в оезводном метаноле. Раствор разбавляют бутанолом, концентриру от и продукт осаждают эфиром. щество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром. Получают 1 г продукта, 40

ONH2

0Н 0 Í0- О где и, — водород, окси- или аиилоксигрулпа, С>-С4

45 йэ — водород илн метильная группа;

Яэ — нитро-, амико-, метил-, бекэил-, аминометил-, ациламинометил-, карбалкоксиаминометил-, 5 - гидантоинил- или 5 - (1 - метил)гидантоинилгруппа, моноалкиламино-, диалкил.

50 аминогруппа, содержащая алкильные остатки

C) — С4, от лича ющ ий с ятем, что сцельюупрощения процесса, увеличения выхода и расширения ассортимента целевого продукта соединение форПример 20. 9 - трет - бутил - 7 диметиламинометил - 6 - деметип - 6 - деокситетрациклингидрохлорид.

0,85 г 7 - аминометил - 9 - трет - бутил - 6-деметил - 6 - деокситетрациклиндигидрохлоряда растворяют в 80мл метанола, смешивают с 0,25 r

10% палладия на угле и 3,2 мл 40%-ного водного раствора формальдегида и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Раствор фильтруют, концентрируют и осаждают диэтиловым эфиром. Получают 7 - диметиламинометил - 9 - трет- бутил - б - деметил - 6 - деокситетрациклингидрохлорид. Выход 58%.

Пример 21. 9 - трет - бутил - 7 - метил- бдеметмл 6 - деоксктетрациклингидрохлорид.

ОН

01Чну

HO О вают из смеси метиленхлорид-петролейный эфир.

Выход 4 r.

Получают 9 - трет - бутил - 7 - трифторацетамидометил ° б - деметил - 6 - деокситетрациклин.

Пример 18. 9 - трет - бутил - 7

-трихлорацетамидометил - б - диметил - б - деокситетрациклин.

4г 9 - трет - бутил - 6- деметил-6-деокситетрациклина и 3,6 r и - хлорметилтрихлорацетамида растворяют в 50мл трифторуксусной кислоты и выдерживают 12 ч при комнатной температуре, смешивают с 1,5 г N-хлорметилтрихлорацетамида и выдерживают 15 ч при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме досуха, оста. ток растворяют в этилацетате, добавляют триэтиламин до рН 6,5, тщательно промывают водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, упаривают до сухого остатка два раза перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-диэтиловый эфир, Дополнительное количество продукта получают из маточного раствора добавлением петролейного эфира. Выход 4,5 r. Аналогично получают

7-хлорацетамидометил- и со - хлорбутирамидометил- 9 - трет - бутил- 6- деметил- 6- деокситетрациклин.

Пример 19. 7 - аминометил - 9 - трет - бутил- 6 - деметил - 6 - деокснтетрациклин.

2 г 9 - трет - бутил - 7 - трихлорацетамидометил- 6 - деметил - б - деокситетрациклина растворяют в

30 мл 1,5 н.раствора гидроокиси натрия в метаноле и перемешивают 8 ч при комнатной температуре, выстаивают 14 ч, охлаждают. Реакционную массу нейтрализуют 2 н. водным раствором соляной кислоты, отфильтровывают твердое вещество и промывают его небольшим количеством холодного метанола и эфиром. Продукт (в виде дигидрохлорида) растворяют в метаноле, обесцвечивают древесным углем и нейтрализуют триэтиламином. Твердое веАналогично получают 7 - аминометил - 9 - трет-бутил - б - деметил - 6 - деокситетрациклин из 9-трет - бутил - 7 - трифторацетамидометил - 6-деметил - 6 - деокситетрациклина.

Формула изобретения

Способ получения производных тетрацнклина формулы

Р $

55 2 К1 Х(ОНЗ)

574145 ® 2

О ОНО

Яу 4 М(СЯ )

0Н .m(CON+

Составитель 5, 41ериов

Тсхред И. Асталош

Корректор C. П1екмар

Редактор Р. Антонова

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретении и открь..тиа

113035, Москва, Ж вЂ” 35,. Рогинская нае„д. 4/5

Заказ 2409/46

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где 81 и 8з имеют указанные значения, алкилируют в присутствии метан-, этан-, этанол-, трифтор-, метансульфокислоты или безводного фтористого водорода, при 16 — 25 С, спиртом, первичным, вторичным или третичным галоидным алкнлом или галоидиым алкенилом, содержащими алкил или алкенил С4-С,0, который может представлять собой прямую или.разветвленную цепь или цикл, а полученное в результате соединение формулы; где 81 и 8з имеют указанные значения;

R4 — алифатический углеродный радикал

С4 — С10, углеродный скелет которого может представлять собой прямую или разветвленную цепь или цикл, действием нитрата калия или натрия, метилан- бис - уретана, М - метилолтрифторацетамида, й-хлорметил - трихлорацетамида, 5 - бутоксигидантоина, 1 - метил - 5 - бутоксигидантоина или нитротетрафторбората, фтористого водорода ипи три12

Г фторуксусной кис оты переводят в соединение .общей формулы где 81, 8а и 84 имеют укаэанные значения

R> - нитро-, метил-, бенэнл-, аминометил-, "ациламинометил-, карбалкоксиаминометил-, 5

-гидантоинилили 5 - (1 - метил) - гидантоинилгруппа, l5 в которой удаляют защитную группу 84 дей. ствием:метан-, этан-, трифторметансульфокислоты или безводного фтористого водорода, а целевой продукт, где 8з - нитрогруппа, восстанавзпщают в присутствия палладин, платины, альдегида илн ке20 тона, содержащих С1-С4.

Источники информации, принятые во вшпмание при экспертизе:

1. Bocihe g . Н., Hlavka 33. Pet ici Д, Р,, Spencer 3.Л 6 - Oeoxytetracyciines. I Chemical.

25 тоддиication by electrophilic яиЬзтйибоп

„J. Am. Chem. Soc". 82, 1960, 1253.