Способ получения замещенных хиноксалиндионов или их солей

Авторы патента:

C07D241/44 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 5847 7 1

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25. 12.74(21) 2088180/23-04 (23) Приоритет (32) 26.12.7 3 (31) 427948 (33) США (43) Опубликовано 15.12 77.Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описания 29.12.77 (5Ц М. Кл.

С 07 0 241/44

//А 61 К 31/495

Гасударственный квинтет

Совета Мнннстреа СССР ее делам кзабретеннй и еткрмтнй (53) УДК 547.863. .16.07 (088.8) Иностранцы

Роджер Ли Ст. Клер и Томас Делор Тибо (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Эли Лилля Энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ХИНОКСАЛИНДИОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 осуществляют конденсацию о-феннлендиамнна формулы И

КНг

Р КНг!

H где R - С1 - С1 анкил, замешенный атома- 10 ми фтора, или их солей, которые обладают биологической активностью и.могут найти применение, в медицине.

В литературе известны 2(1Н), 3(4Н)- 15 хиноксалиндионы, замешенные алкилом или галогеном (1) .

11елью изобретения является способ получения новых замешенйых хиноксалиндионов формулы 1 или их солей, которые могут най-20 ти применение в качестве биологически активных соединений. Предлагаемый способ получения соединений формулы 1, основанный на известной в органической химии реакции (21, или их солей, заключается в том, что И

Изобретение относится к способу получе ния новых замешенных хиноксалиндионов фор- . мулы 1

0 где R имеет указанные значения, с оксалатом или диэтилоксалатом прн 50100оС, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят преимушественно при температуре начала стекания флегмы при кипячении с обратным холодильником.

При получении 6-трифторметил-2-(1Н), 3(4Н)-хиноксалиндиона в качестве соединения формулы И применяют 4-трифторметил-о-фенилендиамин и процесс провоцят с этилокс алатом.

При получении б-трифторметил-2-(4Н), 3(4Н)-хиноксалиндиона монокалиевой соли, 4-трифторметил-о-фенилендиамин конденсируют с этилоксалатом и полученный продукт переводят в калиевую соль.

При получении 6-пентафтор-этил-2 (1 Н),, 3(4Н)-хиноксалиндиона, 4-дифторметил-о584771,4 фенилендиамин конденсируют с этилоксалатом.

При получении 6-фторметил-2(1Н),3(4Н)хиноксалиндиона, 4-фторметил-о-фенилендиамин конденсируют с метилоксалатом. 5

При получении 6-(l, l-дифторметил)-2(1H),3(4Н)хиноксалиндиона 4-(l,l-дифторэтил)-о-фенилендиамин конденсируют с эти локс an атом.

Пример 1. 6-Трифторметил-2(1Н), 10

3 (4 Н) -хи ноксалиндион.

8,0 г 4-трифторметил-о-фенилендиамин добавляют к 80 мл этилоксалата и полученную в результате смесь нагревают до начапа стекания флегмы и кипятят с обратным

15 холодильником в течение 2 ч. В течение этого периода времени выпадает осадок. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают с целью отделения осадка, т. пл. которого составляет

344-346 С (разложение). Продукт идентифицируют, как ожидаемый 6-трифторметил-2 (1 Н), 3(4Н)-хиноксалиндион, с помощью методов ИК-спектроскопии, тонкослойной хроматографии, ЯМР и микроанализа.

Вычислено,%:С 46,97; Н 2,19; К 12,17;

F 24,76.

9 5 2 2 3

Найдено,%: C 47,18; Н 2,36; И 12,09;

F 25,06.

Пример 2. 6-Дифторметил-2(1Н)

3(4Н)-хиноксалиндион.

В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 4-дифторметил-о-фенилендиамин подвергают взаимодействию с диэтилоксалатом с образованием 6-дифторметил-2 (1 Н), 3(4Н)-хиноксалиндиона, т. пл. 330 С (поо темнение, 290 С).

Вычислено,%:С 50,95; Н 2,85; К 13y20j4p

F 17,91, 9 62 2 2

Найдено,%: С 50,86; Н 3, 1 1; Я 1 3,00;

1 18,14.

Пример 3. 6-Трифторметил-2 (1 Н), 3(4Н)-хиноксалиндион, монокальциевая соль, моногидрат.

6-Трифторметил-2 (1 Н), 3(4Н) -хиноксалиндиона (2,3 r) растворяют в 25 мл метанола и 5 мл воды и обрабатывают его 20мл

1 н. раствора гидроокиси калия в метаноле.

Выпадение осадка начинается даже раньше завершения растворения. Смесь нагревают на паровой бане для завершения растворения, 55 затем отфильтровывают и охлаждают. Бесцветное твердое вещество выпадает в виде осадка, его собирают и сушат, т, пл. 330 С.

Продукт подвергают анализу и идентифицируют как 6-трифторметил-2 (1 Н), 3(4Н)-хин3

60 оксалиндион, монокальциевую соль, моногидрат. Анализ на содержание воды дает 6,6% (теоретическое значение, 6,3%); методом тонкослойной хроматографии было обнаружено только одно пятно; анализ на калий (способом атомной абсорбции) дает 100%; молекулярный вес (не водным титрованием) составляет 100,8% от. теоретического значения.

Пример 4. 6-Трифторметил-2(1Н), 3(4Н)-хиноксалидион в сульфатной форме с диметилацетамидом в соотношении 1:1.

1100 r б-трифторметил-2(1Н),3(4Н)-хиноксалиндиона растворяют в 8 л диметилацетамида и добавляют 3,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают и охлаждают до комнатной температуры. Выпадающее в виде осадка твердое вещество отделяют в результате фильтрации и промывают 2 л 70%-ного диметилацетамида. Продукт был идентифицирован, как сольват б-трифторметил-2(1H), 3(4Н)-хиноксалиндиона с диметилацетамидом в соотношении 1:1.

Пример 5-7. Цругие представители соединений, которые используют в соответствии с изобретением, получают по ана логичным методикам. Такими соединениями являются следующие:

6-Пентафторэтил-2 (1 Н), 3(4Н) -хинокс алиндион, т, пл.. 339-341оС.

Вычислено,%: С 42,87; Н 1,80; F 33,91;

В 10,00.

С10H5F5 Щ202

Найдено%: С 43,15; Н 1,81; F 33,90;

К 10,01.

6-Фторметил-2 (1 Н), 3(4Н) -хиноксалиндион, т. пл. 270 0 (разложение).

Вычислено,%: С 55,67; Н 3,6 3; М 1 4, 4 3;

F 9,78.

С Н FN 0

Найдено,%: С 55,78; Н 3,85; К 14,25;

8 9,75.