Способ получения 3-фтор-д-аланина

 

О п И CA НИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

СОюз Советских

Сощим>истич<вских

Республик (») 603334

;Ф<:ф ъф>, чю- -2 (61) Дополни гельный к патенту (22) За""леио 01.02.73(21) 1878075/23 04 (23) Приоритет — (32) 0,3.02 72 (3 ) 22ЗЭ57 (33} СщА (И} М. Кл.в

С 07 г 101/0 .

Ввудврствениый квинтет

Саввта Ививетрвв СССР во делам иеоеретеикй. и вткрыткй

O (53} УЙК з--l7.4G<->,07(. (0 «8 5>) (43) Опубликовано 15.04.783юллетень И» 1 1 (45) Дата опубликования описания 6.03.98 (72) Автор изобретении

Иностранец

Бональд Флойд Рейнгольд (США) Иностранная фирма

Марк Энд Ко, Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Э-ФТОР— P — А ЛА НИНА

Изобретение относится к способу получения нового З-фтор-D-аланина, обладающего биологической активностью.

Известен способ получения 3-фтор-DL-аланина, заключающийся в последовательном бромировании и аминировании 3-фторпропи новои

5 кислоты t!). Известен также способ разделения рацематов аминокислот с использованием их бензолсульфонатов на индивидуальные оптические нзомеры (2). Однако в литературе отсутствуют сведения о получении индивиду- tp ального З-фтор-D-аланина, обладающего ценными свойствами.

Цель . изобретения — получение оптически чистого 3-фтор-D-аланина путем разделения

3-фтор-DL-аланина в виде сульфонатов.

Поставленная цель достигается тем, что соль 3-фтор-DL-аланина, предпочтительно 3фтор-DL-аланинбензолсульфонат, растворяют в низшем алканоле, предпочтительно в этаноле или пропаноле, полученный раствор превращают в нересышенный, предпочтительно при 30 С, вносят в этот раствор кристаллы 3-фтор-L-аланинбензолсульфоната, отделяют маточный раст вор от кристадлизующегося L-изомера, вносят в него кристаллы 3-фтор-0-аланинбензолсульфоната, выделяющийся 3-фтор-D-аланинбензолсуяьфонат отделяют и превращают в 3-фтор-D- 2б

-аланин растворением соли в воде, адсорбцпей аминокислоты сульфокисяотной (Н цикл) <.м<>. яой на колонке. которую затем промь>«а><1г водой, элюируют разбавленным воднь|м ра<"гвором аммиака, эяюат концентрируют, доб >«ляют изопропанол и кристаяяизуют 3-фгор-D-алании.

Пример 1. Используемая аппаратура содержит три сосуда, каждый нз которых снабж< л мешалкой и устройством для измерения т< и»<.ратуры. Три сосуда соединены в единый цикл подающими линиями, каждая из кот<>рых « начале содержит внутренний фильтр и чер«з насос соединена с последующим сосудом. После каждого насоса устанавливают дополнится« ные фильтры. Первый сосуд в цикле для р; створения имеет также устройство для доба«ления твердого 3-фтор-ВЕаланинбензолсульфон»та и растворителя. Два других сосуда представляют собой D-и 1-кристаялизатг>рь>, сов> ветственно.

2 л абсолютного этилового спцрта заливаю< в сосуд дяя растворения и добаряяк>т 4<00 r,3

-фтор DL-аланинбензолсульфона1а. Шламм вы йерживают при 25 С в течениЬ ч, по< л чего запускают насос, питающий 1-hðè<->«ëën<затор. После заполнения 500 мл L:-крисгаляи:<:> тора включают насос между L- и 0-криги< ян

603334

Формула изобретения

Составитель А. Анисимов

Текред О. Луговая Корректор J1. Мельниченко

Тираж 559 Подписное Редактор Н. Потапова

Заказ 1676/63

LlHI4HIIH Государственного комитета Г. овета Министров СССР по делам изойретеанй и открhlTèÉ!

l3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород; ул. Г!роектиая, 4 заторами, и скорость работы указанных насосов регулируют таким образом, чтобы L-кристаллизатор оставался заполненным на 500 мл.

В диссолвер добавляют дополнительно l л абсолютного этилового спирта и 170г 3-фтор-DL-аланннбенэолсульфоиата, и систему уравновешивают прн 25 С прокачкой из сосуда в сосуд.

В L-кристаллизатор добавляют 25 г 3-фторL-аланинбензолсульфоната, а в D-кристаллизатор добавляют 25 г 3-фтор-D-аланинбензолсульфаната. Затем температуру в сосуде для растворения повышают до 30 С, что приводит к пересыщению в кристаллизаторах, поддерживаемых при температуре 25 С. С целью сохранения твердой фазы в сосуде для растворения в него добавляют дополнительно твердый 3-фтор-DL-аланинбензолсульфонат.

Твердую фазу в каждом из кристаллизатороь поддерживают примерно постоянной, для чего из них периодически удаляют некоторое количество кристаллического шлама, фильтрованием этанольного шлама из L-кристаллизатора получают чистый 3-фтор-L-аланинбензолсульфонат, при фильтровании шлама и D-кристаллизатора получают чистый 3-фтор-D-аланинбензолсульфонат. Фильтраты возвращают в сосуд для растворения.

3-фтор-D-аланинбензолсульфонат превращают в 3-фтор-D-алании растворением соли в воде и адсорбцией аминокислоты сульфокислотной (Н+ цикл) смолой. Колонку промывают водой и затем элюируют разбавленным водным раствором аммиака. Элюат концентрируют до малого объема и добавлением изопропилового, спирта кристаллизуют З-фтор-D-алании.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 33,63; Н 5,87; N 13,03;

F 17,32

CçНа МОгГ

Вычислено, %: С 33,65; Н 5,65; N 13,08;

5 F 1774.

ПМР (0 0/РС!}:5,3м.д, (триплет 2Н);

4,65 м. д, (мультиплет 2Н)

ЯМР F (0аО/DC1):два триплета при 231,2 мд.

231,8 м.д, (внешний CFC13).

Оптическая вращательная дисперсия (1MHCl):

>O: (nj г44. 1,41; 1и) ao. O при наименьшем сечении электронного пучка в области пересечения лучей.

1. Способ получения З-фтор-D-аланина,отличающийся тем, что 3-фтор-DL-алании растворяют в полярном растворителе, превращают раствор в пересыщенный, вносят в него крисЗ1 таллы L-изомера,- при этом кристаллиэуют 1-изомер, отделяют маточный раствор и вносят в него кристаллы D-изомера, кристаллизуют 3-фтор-D-аланин и выделяют его.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя использу ют воду и низший алканоил, например этанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Н. S. Lettre, U . .Wallke, Fluor-Derivate siogenes aliphatisches Aminosauren, Ann о 1967, 708, s ?5.

2. S. Yamada, II amamoto, 1. Chiaata. Optical Resolution е1 DL-Amino Acids ву Preferential Crystallization Procedure J. Ого.Chem.

1973, 38, р. 4408.