Способ получения д, трео-1-п-нитрофенил-2-ацетамино1,3- пропандиола

 

3 .7а» Е 4, 1 а

Союз Соаетских

Социалистииеских

Республик описдни+

ИЗОБРЕТЕНИЯ

% ф (11) 604480

К ПАТЕНТУ (61) Допо.1нительный к патенту (22) Заявлено 11.05.73 (21) 1920393/04 (М) М. Кл.е С 07 С. 91!20 (23) Приоритет — (32) 12.05.72

06.04.73 (31) ŠŠ— 2024; Е Е-2024 (33) ВНР

Государственный квинтет

Совета Мнннетроа СССР оа делам нзобретеннй н открытнй (43) Опубликовано 5.04.78. Бюллетень № 15 (53) уДК 547.233.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 15.05.78

Иностранцы

Аурел Уйхидь, Ласло Сотьори, Янош Сепвелдьн, Карой Хорват, Ференц Надь, Иштван OpFi ;w и Иштван Шимоньи (ВНР) Иностранное предприятие

"Эдьт Дьедьсерведьесети Ьяр" (ВИР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 01 — ТРЕΠ— 1 — н — НИТРОФЕНИЛ вЂ” 2 — АЦЕТАМИНО— — 1,3 — ПРОПАНДИОЛА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 01- rpeo- l -п-нитрофенил-.2-ацетамино-l,Ç-пропандиола, используемому в синтезе соединений, обладающих фармакологической актив постыл. 5

Известен способ получения Ol-трео-1-и-нитрофенил-2- ацетамино-1,3-пропандиола (1), заключающийся в том, что и-нитро-а-ацетамино-P-оксипропиофенон восстанавливают по Меервайну-ПонндорфуВерлею. Реакционную смесь нагревают с водой, об- 10 разующийся в результате гидролиза осадок отфильтровывают и из него экстракцией выделяют целевой продукт с выходом не более 797п. Недостаток этого способа является сравнительно низкий выход целевого продукта. l5

Цель способа является устранение указанного недостатка.

Для этого из реакциониой смеси, полученной при восстановлении и-нитро-а-ацетамино-Р-оксипропиофенола, непрерывно отгоняют изопропанол, об- 20 разунпциеся алкоголяты алюминия перед отделением изопропанола или одновременно с этим отделением гидролизуют, алюминий экстрагируют в виде двойной соли из порошкообразной смеси D,4-грео-1.и-нитрофенил-2-ацетамино-l,Ç-пропандиола и оки- gS си алюминия. Выход целевого продукта повышается до 90-92У..

Процесс отгонки изопропанола из реакционной смеси ведут в вертикальном или горизонтальном выпарном пленочном аппарате. К управляемому раствору до или после или одновременно с его подачей в аппарат добавляют воду, водяной пар или водный раствор минеральной кислоты, содержащий эквивалентное количество воды, требуемое для гидролиза алкоголята алюминия, или меньшее количество, чем это требуется для гидролиза, но не ме. нее чем 70% от требуемого. Из сухого остатка после отгонки пропанола окись алюминия переводят в раствор с помощью водного раствора гидроокиси или карбаната щелочного металла, предпочтительно гидроокиси калия или натрия и углекислого натрия или калия или водного раствора серной кислоты и сульфата щелочного металла, предпочтительно сульфата натрия или калия.

Пример 1.п-Нитро-а-ацетамино+оксипропиофенон добавляют к изопропанольному раствору изопропилата алюминия, полученному из безводного изонропилового спирта, алюминиевой стружки и четыреххлористого углерода и после отгонки части растворителя получают изоиропанольный раствор продукта восстановления по Меервайну- Ионндорфу-Верлею. Полученный раствор содержит 70% изопропиловога спирта в виде растворителя и 30% сухого вещества.

В сухом веществе содержание химически свя. занного изонропилового спирта составляет 35%.

Указанный раствор с помощью насоса подают со скоростью 0,300 кг/мин в пленочный оеактор, снабженный движущимися лопастями в виде вращающихся элементов, активная поверхность кото- 10 рого составляет 0,12 м . Реактор обогревается паром, температура нагретого пара составляет 145" С.

Одновременно с раствором Меервайна-Понндорфа-Верлея в двух различных местах пленочного выпарного аппарата подают воду на той же высоте 15 реактора, где вводятся изопропанольный раствор и соответственно на половине высоты пленочного реактора, причем воду в обоих случаях подают со скоростью 7,5 г/мин или порциями на той высоте реактора, на которой подается изопропанольный 2п раствор, причем скорость составляет 15 г/мин.

Упаренное, выпадающее в нижней части пленочного выпаренного аппарата и частично высушенное вещество удаляют с помощью нагретого до 100—

120 С шнекового устройства.

Ж

Пары растворителя, выходящие из верхней части пленочного выпарного аппарата, удавливают .конденсацией.

Порошкообразный материал реактора содержит 4,02% адсорбированного изопропилового спир- З0 та и 7,10% изопропилового спирта, связанного в виде алкоголята. Содержание воды в сконденсированном растворителе составляет 0,2 0,5%.

Количество подаваемого раствора Меервайна-Понндорфа-Верлея составляет 14000 кг. Вес полученного продукта 4116 кг, вес растворителя 9653 кг, Потери в процессе упаривания составляют 6,33%.

Количество физически нли химически связанного спирта в полученном твердом веществе составляет

0,04% по отношению к количеству спирта, имеюще- 4( муся до упаривания. В процессе испарения регенерируют 86,38% свободного и связанного изопропилового спирта, введенного в подвергаемую упариванию смесь, Пример 2. и-Нитро-а-ацетамино-13-оксипро- 45 пифенона восстанавливают в соответствующем количестве раствора изопропилата алюминия в изопропиловом спирте, причем реакцию проводят при перемешивании в течение 1. ч при 60" С, К полученному раствору, окрашенному в вин- 50 но-красный цвет, прибавляют по каплям 70 мл воды с 20 С, после чего образующуюся под воздействием воды суспензию упаривают на лабораторном роторном испарителе. Полученный при упаривании до сухого состояния порошкообразный продукт вводят в интенсивно перемешиваемую смесь, содержащую 1000 мл воды, 550 мл 20Я-ного раство- .ра гидроокиси натрия и 55 г безводного углекис юго натрия. Г1орошок Меервайна в течение корот-. кого промежутка времени растворяется, а затем 60 происходит осаждение 01- трео-1-и-нитрофенил-2-ацетамино-1,3-пропандиола. Выделившийся в осадэк продукт после перемешивания в течение 30 ми отфильтровывают через фильтр Яз трижды промывают по 300 мл 2%-ным раствором гидроокиси натрия, водой и сушат.

Выход продукта 184 r (92% от теоретического); т. пл. 164 — 165 С.

Пример 3, 200 мл и-нитро-а-ацетамино+оксипропиофенона небольшими порциями прибавляют к соответствуюшему количеству изопропапольного раствора, содержащего изопропилат алюминия, и образовавшийся раствор окрашенный в вино-красный цвет перемешивают в течение 1 ч при

60 С. К реакционной смеси прибавляют 70 мл воды и образовавшуюся под воздействием воды суспензию упаривают на лабораторном роторном испарителе.

Полученный порошкообразный продукт небольшими порциями вводят в раствор, содержащий

213 г безводного сернокислого натрия (или равноценное количество кристаллического сернокислого натрия) и 30,6 г 96%-ной серной кислоты в 1500 мл о воды, причем температура раство з составляет 20 С.

Образовавшуюся суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин (рН 4). Полученный 0- rpe0- 1- и- нитрофенил-2- ацетами но-1,3- пропандиол отфильтровывают, промывают водой и сушат при

60 С, Выход продукта 185 r (92% от теоретического); т. пл. 164 — 165 С.

Пример 4. 2,13 кг безводного сернокислого натрия (или эквивалентное количество кристаллического сернокислого натрия) растворяют в 15 л воды, после чего к раствору прибавляют 3,06 кг

96%-ной серной кислоты. Полученный раствор ох-, лаждают до 20 С и затем при интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляют 6,0 кг порошка Меервайна (содержание алюминия 8,3%), полученного согласно примеру 1. В процессе прибавления температуру необходимо поддерживать не выше 30 С. После завершения прибавления почти нейтральную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин, причем реакционной смеси дают возможность охладиться до 16-18 С. Образовавшийся DL-трео- l-п-нитрофенил-2-ацетамино.l, 3-пропандиол отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60 С, Выход продукта составляет

1,95 кг (91% от теоретического), Формула изобретения

1. Способ получения DL-трео-1-и-нитрофенил-2-ацетамино-1,3-пропандиола из изопропанольного раствора D1=грео- l-п-нитрофенил-2-ацетамино-1,3-пропандиолалкоголятов алюминия, образующихся при восстановлении по Меервайну- Понндорфу- Верлею и- нитро-а-ацстамино-Р- гидроксипропиофенона, ппролизом водной ипн водными растворами минеральных кислот с последуницим концентрированием и отде604480

Составитель А. Анисимов

Техред К.Гаврон

Корректор H. яцемирская

Редактор Н. Джарагетти

Закаэ 1926/3

Тираж 559 Подлисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лением солей алюминия, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта из реакционной смеси непрерывно отгоняют изопропанол, образующиеся алкоголяты алюминия перед отделением изопропанола или одновременно с этим отделением гидролизуют, алюминий экстрагируют в воде двойной соли из порошкообразной смеси 0L- трео-1- и- нитрофенил-2- ацетамино-1,3-пропандиола и окиси алюминия.

1О

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что упаривание реакционной смеси проводят в вертикальном или горизонтальном пленочном выпарном аппарате.

3. Способ по п.п. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й15 с я тем, что гидролиз алкоголятов алюминия проводят водой,,водяным паром или водным раствором минеральной кислоты, содержащей эквивалентное количество воды, требуемое для гидролиза алкоголята алюминия нли меньшее количество, чем это

20 необходимо по расчету для гидролиза, ио не менее

70% от рассчитанного, и указанные гидролизующие средства прибавляют в раствор алкоголята в изопропаноле перед или после его введения в аппарат;

4. Способ по п.п. 1,2 или 3, о т л и ч а ю щ и й-;. с я тем, что окись алюминия из порошкообразной смеси 0L трео-1-п-нитрофенил-2-ацетамино-1,3-пропандиола и окиси алюминия переводят в раствор с помощью водного раствора гндроокиси или карбаната щелочного металла в форме основной углекиь лой соли алюминия и щелочного металла.

5. Способ по пп. 1, 2 или З,отличающийся тем, что окись алюминия из порошкообразной сме. си 0 L- трео- 1- и- нитрофенил-2- ацетамино-1,3- пропандиола и окиси алюминия переводят в раствор с помощью водного раствора серной кислоты и сульфата щелочного металла в форме двойной соли сульфата ллюминия и щелочного металла.

6. Способ по и. 4 или 5, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве соединения щелочного металла применяют гидроокись натрия или калия, или сульфаты или карбонаты натрия или калия, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США М 2687434, кл, 260 — 562, 24.08.54.

Приоритет по пунктам:

12.05.72 по пп. 1,2,4, 5,6.

06.04.73 по и. 3.