Способ получения -гомостероидов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 612637 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25Л174 (21) 2062767/23-04 (23) Приоритет — (32) 26.11.73 (31) 13763/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 250678; Бюллетень № 23

Государственный камнтет

Совета Мнннстров СССР оо делам нэобретеннй и открытнй (53) УДК 547 689. .6.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 010678

Иностранцы

Лео Алиг, вендор Фюрст, Петер Келлер, Марсель Мюллер (Швейцария) Ульрих Керб и Рудольф Виехерт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма иФ. Гоффманн-Ля Ром и Ко АГ (Шв ейцари я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Э -ГОМОСТЕРОИДОВ

НО где пунктирная линия в положении

16,17 — имеет выаеуказанные значения, подвергают окислению трет. бутилатом алюминия в условиях реакции Оппенауэра до соответствующего 3-кето- 64D -гомостероида или диметилсульфо-$ ксидом/дициклогексилкарбодиимидом с последующей изомеризацией полученного при этом 3-кето- Ь вЂ” > -гомостероида до соответствующего 3-кето- ь — Ъ—

-гомостероида, Br (r» Br )L» осоо в диметилформамиде до соответствующе« го 3-кето-а D -гомостероида или

46

2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинонсм в диоксане до соответствующего 3-кетеа - Э -гомостероида с последующим выделением целевого .продукта.

Исходные продукты получают следую щим образом.

Из 17a aL-этинил-3, 1В,17а-диокси«

- 1т-гомоандрост-5-ена йолучают известными поиемами соединение Гриньяра, 10

26

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе Э -гомостероидов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине °

В литературе описано окисление спиртовой группы в кетогруппу в, ряду стероидов, протекающее с одновременной миграцией P, f-двойной связи Ь1З

Использование известных реакций в данном случае приводит к получению новых, не описанных в литературе

2 -гомостероидов общей формулы где пунктирная линия в положениях

1 2; 6,7 и 16е17 означает одинарную.или двойную связь.

Цель изобретения — синтез новых биологически активных соединений.

Это достигается предлагаемым способом получения D -гомостероидов въиаеукаэанной формулы I, заключающимся в том, что D -гомостероид . общей формулы 7 Р.

/ Ц, ° -- Г

Я .,c ".„ (51) М. Кл.

С 07 63/00

II A 61 К 31/56

612637 которое с помощью СО переводят в про- т.пл. 240-243 С ) -99 (с с 0 ° 1 изводное пропиоловой кислоты. Натрие- в диоксане). вую соль полученного таким образом П р и м е Р 2. 1,4 r 3p-оксипроизводного пропиоловой кислоты - 3-гомо-21,24-динор-17айхол-5-.еи-. гидрируют в присутствии палладием на -23,17а-лактона, 1,8 (. т 18г(. 3V и18 угле в водном этаноле до поглощения ) 1 сО нагревают в 30 wx д и илфоРодного мольного эквивалента водорода. мамида до 80 С 45 мин, добавля

Образовавшееся производное.акриловой 1,32 r брома в 9,2 мл диокса а. мл иоксана. 3акислоты спонтанно лактонизируется и тем еще 2 час нагревают до т о 80 С. Реак-, эатем его гидрируют до пбглощения ционную смесь выливают в воду и подВторого мольного эквивалента водорода,10 кисляют уксусной кислотой. Осадок причем получают в положении 16,17 на- отфильтровывают и перекристаллиэовысыщенное соединение формулы «П. вают. 2 раза из смеси ацетон-гексан..

Исходные соединения с двойной

Получают чистый.З-окса- Э -гомоа язью 16,17 целесоообразно получать -21,24-динор-17а(-хола-4,6 диен-23, Утем введения в -гомо-5,1б-андро- 17а-лактон с т.пл. 242- 224 С.

)5 стадиен-3Р-ол-17а-он известными спо- Пример 3. 5,0 г 3 -окси- Э-. собами например, взаимодействием с -гомо-21,24-динор-17аА-.хола 5,1б-диеиреактивом Гриньяра таким как В Mg— -23,17a-лактона растворяют в 25 мл

-С"а Na.- С о1 или, предпочтительно, диметилсульфоксида и 25 мл бензола. с соответствующим соединением литиЯ 20 При перемешивании в среде аргона приперевода защитной альдегидной группы бавляют 1,2 мл пиридина и 0,6 три" в кислотную группу и лактонизации фторуксусной кислоты. Затем.прибавпродукта реакции подкислением. л„ют 7,6 г N,N дициклогексилкарбодиП Р и м е Р 1. Из смеси, состоя- имида и перемешивают в течение ночи щей из 12,50 г З э-окси- 3)-гомо-21,24- 25 при комнатной температуре..К слабо-.

-ЛиноР-17ас(-хол-5-ен-23, 17à-лактона, желтой суспензии прибавляют смесь из

160 мл циклогексана и 400 мл толуола 3 4 г щавелевой кислоты, 31 мл метапри перемещении в среде аргона отго- иола и 350 мл эфира и перемешивают няют 80 мл растворителя. Затем прибав- е е час. Для обработки прибавляют ляют 15,0 г трет. бутилата алюминия 30 400 мл воды, 15 мин перемешивают, заи нагревают 2 час с обратным холодиль- ТеМ фильтруют. фильтрат промывают снаникоМ на водоотделителе. Для перера- чала раствором NQHCOgа затем водой, ботки реакционную смесь упаривают высушивают над КафО4и упаривают в вадо объема пРиблизительно в 200 мл, кууме. Продукт растворяют в 150 мл затем в" ивают в разбавленную ледя- 35 уксусной кислоты и 15 wi 2 н. соляной ной водой соляную кислоту и экстра- кислоты и выдерживают ас при комнатгиРУют хлоРистым метиленом. ОРгани- ной температуре. Затем реакционный ческий экстракт промывают водой, раствор выливают в ледяную воду, эк4 и упар вают в вакууме. Остаток в. высоком вакууме мывают органические экстракты Раст при 140 С освобождают от раствори40 вором NO GO и водой. После высушивателя и низкомолекулярных продуктов ния над Коз бО4 растворитель упаривают конденсации и затем хроматографируют в вакуумеи остаток перекристаллизовына силикагел, элюируя смесью хло- вают из смеси ацетон-гексан. Получают ристого метилена с ацетоном (95:5). чистый 3-оксо- 3)-гомо-21,24-динор-17а :

Выделяют 10, 3 r .чистого 3-оксо- 3— -хола-4,16-диен-23,17а-лактон. Уфгомо-21,24-диноР-17am(-хол-4-ен-.23,17а» спектр . $ g4p .= 16650, т.пл. 218-219 С лактона. Т.пл. 220-221 С (ацетон- Исходный продукт получают следуюйзопропиловый эфир); g е 16600, д 241 щим способом. 3 р-ацетокси- 2 -гомо-анд е() "+72. рост-5-ен-17а-он бромируют Си Вг, посИсходный продукт получают следую- 50 ледующей обработкой карбонатом кал ц

Ъ м каль ия щим образом: 3))-ацетокси-174.-зти- превращают в днметилацетамид и ацетинил-17-окси- 2 -гомоандрост-5-ен лированием ацетангидрид-пиридином в переводят бутиллитием в соль лития 3 -ацетокси- Э -гомоандроста-5,16-диени взаимодействием с СО> превращают -17а-он. Это соединение с помощью бро в 3 8,17а)-диокси-Ъ -гомопрегн-5-ен- 55 мистого магния Зр-этилендиокси-пропила

-20-ин-21-карбоновую кислоту, и последующим ацетилированием преврат.пл. 194-196рС, (Ы.) = — 123. Эту шают в Зр-ацетокси-17а а(- (3,3 )-этиленкислоту в щелочном растворе катали- диоксапропил)-17а-окси- 2-гомоандрост» тически гидрируют и после подкисле- -5-ен. Кислым омылением этого этиленния получают 3) -окси-З -гомо-21,24- 60 кеталя, окислением по Джонсу, омылени-,.

-динор-17аоЬхола-5,20-диен-23,17а - ем 3 3ацетогруппы К СО и последующей

-лактон, т.пл. 205-207©С (с(.)3) = -43 1 обработкой кислотой получают З оксиПосле каталитического гидрирования - Э -гомо-21, 24-динор-17аА-хола -5, 16в присутствии Р« на угле в этаноле, -диен-23,17а-лактон..

3 .-окси- 31-гомо-21 24-ди- . Пример 4. Аналогично приме65

4- ино нор-17аА-хол-5-ен-23, 17а-лактон, ру 2 из Зр-окси- I)-гомо-21, 2 -динорI

612637

Формула изобретения

Составитель С. Ермишкина

Редактор Р. Антонова Техрэд А. Алатырев Корректор.Е. Папп

Заказ 3242/18 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Иинистров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иосквад.Ж-. 35@ Раушская наб.а д. 4 5

Филиал ППП Патент, r. ужгород, ул. Проектная, 4

-17асЬхола-5,16-диен-23,17а-лактона получают 3-оксо- Э-гомо-21,24-динор-17аФхола-4,6.16-трнен-23,27а-лактон. Т.пл. 214 †2,5 С.

Пример 5. 5,0 r 3 -окси-D-гомо-17ас<.-прегна-5,16-диен-21,17а- карболактона и 9,2 r 2,3-дихлор-5,6-дициано-бенэохинона в 100 мл диоксана кипятят 23 час с обратным холодильником при перемешивании. 3атем прибавляют выше 2,0 r выше указан-10 ного бензохинона и нагревают еще

4 час. Охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший гидрохинон. Фильтрат пропускают через колонку заполненную 150 г окиси алюминия и элюируют примерно 2 л этилацетата. Получают 3,5 г желтой пены, пропускают через колонку, заполненную 300 г силикагеля, и элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (99,5:0,5) J

Получают 1,98 г 3-оксо- D-гомо-17aoL-прегна-l 4,6,16-тетраен-21 17à-карболактона, точка плавления 161-.l63 С (иэ эфира). УФ-спектр:

Е 9 13300, Г =.9800,.Е =12300. 26

Способ получения Э -гомостероидов0 общей формулы 0 0 где пунктирная линия в положениях

1,2; 6,7 и 16,17 означает одинарную или двойную связь, отличающийся тем, что

З -гомостероид общей формулы где пунктирная линия в положении

16,17 имеет выаеуказанные значения, подвергают окислению трет. бутилатом алюминия в условиях реакции Опценауэ-, лЬ ра до соответствующего .3-кето- 4-)Э -гомостероида или диметилсульфоксидом/дйциклогексилкарбодиимидом с последующей изомеризацией полученного при этом 3-кето-а - D-гомостероида до

5 соответствующего 3-кето-Ь Э-гомостероида, Bt z(Li В ) 41z С О> в диметилформамнде до соответствующего 3-кето— д44- Э -гомостероида или 2,3-дихлор- .

-5,6-дицианобензохиноном в диоксане до соответствующего 3-кето-h — Ъ -гомо4.4 ф стероида с последующим вьщелением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Кочетков Н.К. и др. Химия природных соединений, И., изд. АН С СР., 1961 с. 294-295.