Способ получения 2-деоксистрептаминаминогликозодов или их солей

 

О П И С А Н И Е» 61то т

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) 3аявлеио 24 10 75 (21) 2184101/23-04 (32) 26.10 74 (23) Приоритет(31) 46412/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.07.78. Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описания 30.06.78

Иностранец

Джеймс Уильям Мур (Великобритания) (T2) Автор изобретения

Иностранная фирма

Пфайзер Корпорейшн е (Панама) - 1 VJrlцотЕ Г ч (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 — ДЕОКСИСТРЕПТАМИН—

АМИБОГЛИКОЗИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новьи соединений 2-деоксистрептаминаминогликозидов формулы

ОН

ИН-Сн,- Сн-(СН )л- g Р л —.целое число, от 1 до 3, ma их солей.

N . Эти соединения обладают ценными биологически. активными свойствами. где R — водород или низший алкил;

Rz — амино- или оксигруппа; один из йз или Я вЂ” водород, а другой— гликозильная группа, причем Вз — гликозильюя группа формулы

Способ основан на известной в оргаинчес15 кой химии реакции восстановления амида днбораном до амина (т).

Предлагаемый способ заключается в том, по соединение формулы

ИО ион,с

)aRä— но он нр

ОН

О ОЕ

11 I Í-С -CH — (CHg)„ X — Щн, (П}; Н2 1 И 1 1

НО но а> Ож щь, Союз Советских

Социал истииеских

Республик

Государственный «пиетет

Соната И«настрое СССР пе данаи нэаоретеннй н открытнй (51) М. Кл.

С 07 Н 15/12

//А 61 К 31/71 (53) УДК

547.918.07 (088.8) 617017

ГДе R — R,> и >> имеют вьппеукаэан1ъ>е значения и Х представляет -CH>- mi -CQ- остаток в виде кислотно-аддитивной соли, подвергают восстановлению дибораном в среде. безводного органического растворителя = последующей обработкой реакционной смеси водой, 5

Для обеспечения растворимости соединения формулы И способ предусматривае образование соответствующей аддгллной соли, Такая реакция может бьггь, например, осуществлена путем растворения соединения формулы II в безводной трифторуксусной кислоте, применяемой в избытке, прн температуре or комнатной до 0 С. Избыток кислоты удаляется выпариванием досуха в вакууме. Затем соль растворяют в безводном инертном органическом растворителе, например, в тетрагидрофуране или диметоксиэтане, и обрабатывают восстанавливаияцим агентом, дибораном, предпочтительно в виде раствора диборана в тетрагидрофуране, обычно в избытке, при температуре от комитной до тОчки KBIMHBH>- 9 зависимости От природы данных реактантов и взятого растворителя.

В случае, когда Х вЂ” -Co- грутта, применяют

,количество восстанавливающего areHr a, достаточ ное для восстановления обеих амидных карбонильных групп. Реакция полностью заканчивает ся через 24 яса, когда ее проводят в тетрагидрофуране при 50 С с избытком дчборана. Затем продукт выделяют путем добавления воды для разрушения непрореагировавшего диборана.и испарения органического растворителя под вакуумом. рН оставшегося водного раствора доводят до 5 и неочищенный продукт оищают от непрореагировавшегс> исходного материала и побочных. продуктов хром тографическим методом.

Приемлемыми солями соединещш формулы I являются соли> образованные кислотами> которые образуют не токсишые сали, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, например, СОли хлОрисговодороднОЙ кислоты> бромистоводородной кислоты, иодистоводородной кислоты, сульфаты и бисульфаты> фосфаты и кислые фосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, оксалаты, лактаты, иртраты, Цитраты, глюконаты, сахараты, пара-толуолсульфонаты и карбонаты.

Соединение формулы 11, где X — -CO- груп-па,могут быть получены ацилированием 1-аминогруппы 2-деоксистрептаминаминогликозидов по методам> аналогичным применяемым при получении соед нений формулы Н, где Х

-СН - группа, но нримеияя в качестве ацилирующего агента реакционноспособное производное кислоты формулы GH

1 .НООССН(С.Н) n-g CONH2

Новые соединения формулы I могут находиться в различных конформационных формах.

Обычно каждое иэ колец А и В находится в

K pecaa a Rz ORB H ОЙ и соответственИО амино. и гищэоксильные гру>шы распОложе. ны экваториально по отношению колец А и В.

Кроме того, гликозидная связь между гексаниранозильным кольцом А и 2-деоксистрептаминовым кольцом В обычно является а-связью по отношению первой, в частности, когда соединения формулы II являются производными 2-деоксистрептаминаминогликоэидов.

Р-окси- и-аминоалкильная группа в положении 1-й может существовать в S или R конфигурации или присутствовать как смесь обоих оптических изомеров.

Пример 1. 150 г 1-N-(($)-4-амино-2-oKcH6ympmJ-канамицина А, растворяют в

10 мл трифторуксусной кислоты, при 0 С. Раствор упаривают досуха и высушивают в высоком вакууме при 20 С в течение 15 мин. Получают стекловидное твердое вещество, которое растворяют в 5 мл сухого тетрагидрофурана и пор циями добавлжот 20 мл 1М раствора диборана в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Полученный прозрачный раствор нагревают 3 часа при 50 С, оставляют стоять при комнатной температуре

16 час и нагревают еще 3 час при 50 С. Избыток диборана разрушают осторожным добавлением нескольких капель воды и затем органический растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды и подщелачивают 0,1 н едким натрием. Добавляют 2 н соляной кислоты до рН 5. Затем раствор хроматографируют на колонке с ионообменной смолой Амберлит С вЂ” 50 в аммонийной форме, элюируя сначала дистиллированной водой для удаления неорганических твердых веществ, затем водными растворами аммиака с концентрациями, увеличивающимися от 0,1 и до 1,0 н>

Фракции, содержащие продукт,обмдиняют, выпаривают в вакууме, получают 75 г (50 o) 1- N- ((8) -4-амико-2-оксибутил1 канамицина A.

Электрофорез в тонком слое и 0,6.

Электролит состоит из смеси равных частей уксусной и муравьиной кислот с рН 2; пластинка 20 см покрытая кремнеземом. Потенпдал в 900 вольт в течение 45 мин. Детектирование выполняют путем сушки пластинки, распыления циклогексанового раствора трет.бупипипохлорита и затем сушки, охлаждения и проянления пластинки раствором крахмал-иодистый казшй. В этих условиях эталонный В — К8 дает величину R 1 и канамицин А величину

В - 0,9.

ИК-спектр подтверждает потерю полосы поглощения амид-карбонила, наблюдающуюся у В — K8 при 1635 см . (а) =+ 73 (с 1,0; НзО).

Масс спектроскопия (десорбция поля) показывает сильный пик P + 1 при 572 м/е.

Образец превращают в летучее проиэводное пента- N-ацетил-окта-О-триметилсилила, путем обработки уксусным ангидридом в метаноле при комнатной температуре в течение 24 час

617017 и затем смесью гексаметилдиоксисилазана и триметилхлорсилана (2:1), при комнатной температуре в течение 24 час, Найдено M 1357

Сб 6 Н! 1 9 КБ О1 7 818

Выч1слено М+ 1357

Найдено,%: С 40,1; Н 6,7;. К 9,6.

С22Н45К5О12 2 1И H2I3

Вычислено,%: С 40,5; Н 6,9; К 9,6.

Пример 2. 100 мг бутирозин (1-И-(S)-4-амино-2-оксибутирил) рибостамицина в виде свободного основания растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Избыток кислоты выпаривают досуха в вакууме и получают стекловидную трифторацетатную соль. Ее извлекают 10 мл диметилового эфира диэтиленгликоля (дипим) и добавляют 10 мл 1М раствора диборана в тетрагидрофуране и получают прозрачный раствор, который выстаивают 18 час при комнатной температуре.

Затем добавляют еще 5 мл раствора диборана и выстаивают при комнатной температуре 24 час, Избыток диборана разрушают осторожным добавлением нескольких капель воды, органический растворитель удаляют под вакуумом при 50 С.

Остаток подщелач1яа1от несколькими каплями

2 н NaOH, добавляют 2н соляной кислоты рН доводят до 5. Продукт выделяют путем ионообменной хроматографии на смоле Амберлит С вЂ” 50, как описано в примере 1. Фракции, содержащие продукт,объещп1яют и унаривают в вакууме. Получают 1-К- ((8)-4-амино-2-оксибутил) -рибоста мицин.

Электрофорез в тонком слое B = 0,5. (Условия тткие же, как отп1санйые ранее, в качестве эталон применяют бутирозин с

R = 1,0).

Пример 3, 0,35 г 1-N- ((S)-5.амино-2-оксивалсрил) канаьицина А превращают в трифторацетатную соль, вбсстанавливают и хроматографируют как описано в примере 1. Полу-4 чают 0,12 г (35%) 1-N- ((Б)-"-амико-2-оксипен. тил).канамицина А.

Электрофорез в тонком слое 8<.=- 0,7. (Условия такие же, как описано в примере 1, исходное соед1гиение используют в качест- 45 ве эталона с Rg=- !.,Î), П р и Й е р 4. 0,15 г 1-Й- (3-амино-2-окси-пропионил) канаы11рна A восстанавливают, как в примере, 1 и получают 0,04 г (27%) 1-К-(3- амино-2-оксипропил) .кана1.п11ппи А, 50

Пример 7. ПО методике приь1сра 1„ с применением в качестве исходных ве1цестл:

1-К- (3-амино-2-оксип17опион1п11 к,1нащ-„дна В, 6 - К-метил-1- К- ((1 ) -3-амина-2-окс1шпсп;11ш1л) канаьшщпл Л, 6 -К-этил-1-К- ((8)-5-амипо-2-чяа1злер11л) =. кат1амицчна А, 6 - К-бутил- 1- N- ((S) -5-амина-2-оксивалерил1" канами1пща В

1- К- (3-амино-2-оксипрот1 попил) рибос1х;,.яцпна, 6 - К- метил-1- К- ((8) -4-а мино-2-ок си буп1ру л .... рибостамицина, б -К-пропил-1- И- ((8) -5-амипо-2-окснв,: перил) рибосиыи1пща, 1- И- (3-амино-2-окснпрогптощгл) псо.пп и:;:". 13,, 1- К- (4-амино-2-оксибу1вр1т11) неомиц1ш > С и б - К-бутил-1- N- (5-амино-2- оксивалсрил1нсо1;:.fiцина В получают соответст11е1п1о.

1-N-(3-аьпп1о-2-оксипроцил1ка11ам11пчп .,„

6 - И-меп1л- 1- И- ((1)- 3- амино-2- оксппроппл1канаьвщин А, 6 - К-этил-1-N- f (8)-5-ам11ь1о-2-о-,:,-с11це1171, 1 канамицин А, 6 -N-бутпл-1-К ((8)-5-амино-2-окс1гле1п1п1) кзнамиц1ш В, 1- К- (3-аь ино-2-«

6 - И-меп1л-1- К- ((Я) -4-амино-,- оксиб;.т1 л)" рибостамитп1н, 6 К-протп1л. 1 "К. ((8) «5-амипо А ь."„с11ле;1тпл) рибостамицин, 1-И- (3-aьпгнo-2-оксипропил) 11со ;Г п111н В, 1- К- (4-амино-2-окснбутил) нео;,:.пцгн С и б -К-бутнл-1- (-К- (5-амине-2-оксппепп11Д неомиции В.

Электрофорез в тонком слое и 0,6. (Условия такие же,как описано в примере 1, исходное соедине1п1е используют в качестве эталона с В ° = 1,0).

Пример 5. 6 -К-меп1л-1-К- ((S)-4-амино-2-оксибутирил) -канамицин А восстанавливают как описано в примере 1 и. получают б -N- ((S)-4-амино-2-окси-бутил) канаьшцина A.

Электрофорез в тонком слое В = 0,7. (YCJIoIJIIR YaKIIC Rt, KaK 0IIHGRIIo B приме. ре 1, исходное соединение применяют в качест. ве эталона с R = 1,0 и каламнцин A дает величину R - =1,03).

Пример 6. 1-К- ((8)-4-амипо-2-оксибутил) канамицин В1-К- ((S)-4-аьп1но-2-оксибутир11ч) канащьцин В ппевращают в трифторацетат, восстанавливают дибораном и хроматографируют на ионообменной смоле по методике, описанной в примере,1, цолуиют 2-деоксистрептаминаминогликозид. Методом тонкослойного электрофореза получают Я = О,б (цри условиях, о11исж11ь1х в примере 1, исходное вещество применяют в качестве эталона с и = 1,0 и канамицин Г имеет значение В = 0,95).

Формула изобр-.:. ."-."-:и

1. Способ получения 2-деокснстрсл1:- .:. миногликозидов общей формулы. 617017 он

МН вЂ” СН2 СН вЂ” (СИ2) л- ЯН2 (Х) где Й, — водород или низший алкш, .амино Оксигруппа. один иэ R или

НО-НгС Но а 84»

HO 0H HуМ СИ ОН

0Н и — целое число от 1. З " 15

1 до 3, или й71 солей, отличающийся тем, что соединение

: общей формулы

0 ОН

Il

Мй-С -СН-(СН2)„т X- 82 .QI) 3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в каюстве растворителя используют безводный тетрагндрофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

Составитель И. Дьяченко

Текред 3 .Фанта Корректор А. Власенко

Редактор Р, Антонова

Заказ 3766/4 Тираж 559 Полисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР поделам изобретений и открытий

113035, Москва, X — 35, Раушская наб.. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород. ул, Проектная, 4 где Rq — R4 и п имеют вышеуказанные значения и Х представляет -СНз — или -СО- остаток, в виде кислотно-аддитивной соли, подвергают восстановлению дибораном в среде безводного органического растворителя с последуЮщей обработкой реакционной смеси водой..

2. Способ по и 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы II используют в виде трифторацетата.

/14 — Водородэ а друтой — ГЛИКОЗИЛьвая Грул. ,1а ° причем Йз — глнкозильная группа формулы

1. Бюлер К., Пирсон Д. "ОрганичЕские синтезы", М., 1973, т. 1, с. 481.