Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 618041 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаивлЕно 17.05.71 (21) 1666806/23-04

2 (51) М. Кл.

С 079215/56 (23) Приоритет — (32) 25.05.70

P 20 25 363.8 (31) P 20 43 817 9 (ФРГ

Государственный комитет

Соввтв тлинистров СССР оо делам изооретеннй и открытий (43) Опубликовано 30,07. 78Бюллетень фе 28 (45) Дата опубликования описання05.09.78 (53) УДК 547.831. .8. 07 (088. 8) Иностранцы

Херберт Бергер (ФРГ), Альфред Ромберг, Курт Штах (Австрия)

Вольфганг Фемель и Вннфрнде Зауер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

UHKlIOAllKAHOXH HOJIOHOB

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,.

Rç М1 сн=с R

I oy СО

СООН где 1 1, 1, К в Х имеют укаэанные вытпе значения, 25 а Y-алкокси- или аминогруппа, 1

Изобретение относится к способу получения новых циклоалканохинолоновых производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В химии производных хинолина широкое распространение имеет способ циклизации производных оо -карбокси-,б -анилиноакриловой кислоты (реакция ГоулдаДжекобса). t 1).

Использование известного способа 1О применительно к производным оС -карбокси-/о -цикпоалканофениламиноакриловой кислоты позволило получить новые циклоалканохинолонаеые производные, обладаютпие ценными фармакологическими свойс тъамит. 15

Согласно изобретению предлагается способ получения производных циклоалканошнолонов обшей формулы 7

О

ll 20 где один иэ остатков R

Х означает низший алкильный остаток, который может быть атомом галоида, окси-, ацилокси-, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, меркапто-, алкилмеркапто-, арилмеркапто-, алкилсульфонил- или арилсульфонильной группой, алкенил-, алленил- или алкинильную группу, или их солей, заключаюшийся в том, что производные формулы П

6 18041

35 подвергают циклизации, и полученный продукт в случае необходимости гидролизуют и/ипи одну гидроксипьную группу в заместителе Х этерифицируют органической ипи неорганической кислотой, и целевой продукт выделяют в виде основания ипи соли с кислотами.

Бикпизацию соединения П до цикпоапканохинолоновых производных формупы

1, когда (означает алкоксигруппу, 10 предпочтительно осуществлять в условиях проведения реакции по Гоулд-Якобсу в среде инертного растворителя, например, в среде Доутерма, диэтипового эфира фтапевой кислоты, дифенипового эфира ипи минерального масла при температуре 220-280" предпочтительно о при 250 С. Однако возможно осуществпять цикпизацию с помощью средств, отщеппяющих воду ипи спирт, таких как концентрированная серная кислота, хлорокись фосфора ипи попифосфорная кислота.

Заместители Я - апкипьной группы можно дополнительно преобразовывать.

Так, например, можно аципировать оксизаместитель с помощью реакционноспособного производного кислоты, например ангидриды и гапоидпроизводные, которые предпочтительно использовать дпя проведения реакции в среде инертного растворитепя в присутствии слабого основания. Взаимодействием с газообразным галоидводородом оксигруппу можно перевести в соответствующее галоидопроизводное. Образующаяся при этои вода отделяется, например, с помощью азеотропной перегонки. Более сипьные алкипирукл щие средства, такие как алкипгалогениды или апкипсупьфонаты переводят окси1

40 или меркаптогруппу в алкокси- или алкилмеркаптопроизводные. С другой стороны отщеппение алкокси- ипи арапкоксизаместитепей посредством кипячения с галоидводородной киспотой возможно проводить без затрагивания остальной струк45 туры молекулы. Гапоидапкипьную группу можно превратить в алкип- или арилмеркаптопроизводное реакцией обмена с щепочной солью меркаптана. Апкилсуль50 фонипьную группу попучают, например, окислением алкилмеркаптосоединения, причем окиспитепем может служить, в частности, марганцевокиспый калий или перекись водорода.

Неожиданным. образом удается К-алкилцикпоапканохинопин 1 изомеризовать с хорошими выходами до соответствующих апкенильных соединений дпитепьным нагреванием с сильными основаниями, таЬ кими как. водный раствор гидрата окиси натрия, что дает простой путь к этой группе соединений.

Введение остатка Р1ипи 1, который не связан с К образованием апкипьной группы, осуществляется обычно после полного построения основной структуры цикпоапканохинопона. Однако при наличии стабильных заместителей у группы Х, к числу которых принадпежат гапоид и апкоксиостаток,возможно предваритепьное их введение. Например, цикпоалканохинолоны в 6- и 8- положении допускают легкое нитрование. Каталитическим восстановлением удается получать 6или 8- аминопроизводные, которые можно ацилировать или апкилировать.

Применением соответствующих диазониевых сопей удается простым путем переходить к 6- или 8- окси«или галоидопроиз" одным. Возможно также прямое гапоидирование в 6- ипи 8- положениях.

Нукпеофипьный обмен по отношению к гидроксипьной ипи аминогруппам открывает широкие возможности получения рассматриваемых веществ.

Превращение цикпоапканохинолонов I в соответствующие сопи можно осуществцять, например, смешением раствора ипи суспензии соединения I в попярном органическом растворите пе с эквива лентным копичеством киспоты ипи основания и упаривания попученного раствора.

К чиспу кислот относятся сопяная, серная, уксусная, винная, лимонная.

В качестве оснований, пригодных дпя получения солей соединения 1, соответствующих изобретению, можно назвать гидраты окисей щепочных метаппов, магния, кальция, а также гидрат окиси аммония ипи их карбонаты.

Пример 1. 1-Этил-3-карбокси-1,4-дигидроцикпопентано Щ хинопон-4.

3,31 r 4-инданоп- К -этиламинометипенмалоного эфира нагревают в течение 1 1/4 ч при 150 С с полифосфорной

0 кислотой. Затем разлагают 150 г воды и недолго" кипятят. После охлаждения выпавшие KpHGTBlIIIbI отфиш тровывают. ВыО ход составпяет 1,38 г; т. пп. 263-265С (диэтилформамид) .

Используемый в качестве исходного продукта 4- инданип- К -этиламинометипенмапонэфир цолучают следующим образом.

7,2 r 2-аминоиндана растворяют в

70 мп метанола, добавляют 6,8 гацета>.ь6180

45 дегида. Через 5 мин добавляют при перемешивании и 10-20 С, 3,4 r натрийбора гидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем упаривают досуха, разбавляют водой и 5 экстрагируют хлористым метипеном. Органический слой сушат супьфатом натрия и упаривают. Получают 7,0 г 4- Ц этипаминоиндана.

8 г 4- Я -этипаминоиндана нагревают 10

2 ч при 120 С (температура бани) с 10,75 г этоксиметиленмапоновым эфиром и 16 г бензопа. Полученный после . упаривания остаток (18,1 г) очищают на колонке с окисью апюмнния и эпюируют 15 бензолом — пигроином (3:7). Получают

9,05 г 4-инданип- Ц -метипаминометипенмалоновый эфир (маспо).

Пример 2. Аналогично из 4-инда- 20 нип- Н -изопропипаминометиленмапонового эфира попучают 1-изопропип-3-карбокси-1 4-дигидроцикпопентано И) хинопони

О

-4; т. пл. 278-279 С (с разпожением)

4-Инданип- Я -изопропипаминометипенмапоновый эфир попучают указанным ниже образом.

1,33 г 4-аминоиндана, 23 мп воды, и 13 мп изопропанола и 2,24 r едкого

ll кали нагревают до 60 С. Затем в течение 4 ч порциями добавпяют раствор

5,1 г изопропипиодида в 7 мп изопропанола и 3 мп воды. Перемешивают при

60 С 1 ч, упаривают спирт, экстрагируют хлористым метипеном, поспе чего хпористый метипен упаривают. Остаток очищают на колонке с окисью алюминия (бензоп— пигроин 3:7). Получают 1,0 r 4-Я -изопропипаминоиндана, который нагревают в течение 14 ч при 120 С с 1,85 r этоксиметипенмапонового эфира и 4 мп бензопа. После упаривания получают 1,97 r неочищенного 4-инданип- Я -изопропипаминометиленмапонового эфира.

Анапогично получают:

1-(/ -Бензипоксиэтип)-1,4-дигидрс-3-карбоксицикпопентано Ь) хинопон-4; т. пп. 163-164 С.

1-(j5- Этоксиэтип)-1, 4-дигидрс -350

-карбоксицикпопентано 1 }1) хинопбн-4; т. пп. 159-1600С

1-(/5 -Феноксиэтил)-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано К хинопон-4; т. пп. 239-240 C. б 55

1-(P - Метоксиэтип)-1,4-дигидро-З-карбоксицикпопентаноЯ хинопон; т. пп.222-226 С.

41 6 (p-Оксиэтип)-1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано1И1 хинопон-4; т. пп.240241 С.

1-(P- Ацетоксиэтип)-1,4-дигидро-З-карбоксицикпопентано 1 хинопон-4; т. пп. 180-186 С.

1-(PJ- Тозилоксиэтип)-1,4-дигидро-З-карбоксицикпопентаноЯ хинопон-4; т. пл. 237-238 С (с разложением).

1- (P- Хпорэтип) — 1,4-дигидро-Ç-карбоксициклопентаноЯ хинопон-4; т. пл.252253 С.

1- (P - Хпорацетоксиэтил)-1,4-дигидро-3-карбоксицикпопентаноИ хинопон-4; т. пп. 163-165 С.

1- (. г- Бензои поксиэтил) -1,4-дигидро-3-карбоксицикпопентано() 1 хинолон-4; т. пп. 221-222 С.

1-(P- Метилсульфонипэтип)-1,4-дигидро-3-карбоксицик лопентано1Д) хинопон-4; т. пл. 250 С (с разложением). о

1- (j3- н-Бутипмеркаптоэтил) -1,4-дигидро-3- карбоксицикпопентано f41 хинопон-4; т. пп. 180-182 С.

1-(fd -Метилмеркаптоэтил) -1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано )g хинолон-4; т. пл. 217-220 С. о

1-(- Этоксиэтип)-1,4-дигидро-З-каросксипнкпогексано(1 хинопон-4; т. пл. 206-208 С.

1-(ф- Метипмеркаптоэтил)-1,4- дигидро-3-карбоксициклопентано(хинолон-4; т. пп. 228-230 С. д

1-Метил-1 4-дигидро-3-карбоксицикло1 о

IIeHTaHo(g) хинолон-4; т. пп. 318 С (с разложением) .

1- пропил-1 4-ди гидр о- 3-к арбоксицик лоа

0 пентано ф) хинопон-4; т. пп. 269-270 С.

1-Этип-1,4-дигидро-8-нитро-З-карбоксицикпопентано() хинолон-4; т. пл.

300 С.

1-Метил-1,4-дигидро-Ç-карбоксицикпогексано(Й) хинопон-4; т. пп. 258-260 С.

1-Эти л-1,4-дигидро-Ç-карбокси-8-аминоциклопентано(Д хинопон-4; t. пл.

285-286 С.

1-Эти п-Ç-карбокси-1,4-дигидро-8-ацетиламиноцикпопентано (Я хинопон-5; т. пп. 295-299 С.

1-Эти и-3-к арбокси- 1, 4-ди гидр о-8-хпорцикпопентано1Я хинопон-4; т. пл.

340-351 С (с разложением).

1-Этип-З-карбокси-1,4.-дигидро-6--хпорциклопентано(Ь) хинолон-4; т. пп.25 9260 С (с разложением).

1-Эти и-3-кар бокси- 1, 4-ди гидр о-6формиламиноциклопентано() хинопон-4-, т. пп. 277 С (с разпожением).

618041

1 i сот

R Я=а=C о

Составитель В. Ковтун р дактор JI. Герасимова ТехредО. Андрейко Корректор И, Гоксич

Подписное

Совета Министров СССР и открытий

Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4705 Тираж 559

UHHHHH Государственного комитета по делам изобретений

113035, Москва, Ж 35, Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-Этил-3-карбокси-1,4-дигндро-6-пропионипамнноцикпопентано(Ь) хинопон--4; т. пп. 2ЯЗ-205 С.

1- -Алленил-3-карбокси-1,4-дигидроцикпопентаноЯ ахинолон-4; т. пп. 2 13214 С.

1-Эти и-3-к арбоксн- 1, 4-ди ги дроци к попентано ф) хинопон-4; т. пп. 251-253 С.

1-Пропил-1,4-дитидро-З-карбокси-6Фопмипеминоиикпопентано К) кипении-4; т. пп. 238-240 С.

1-А лли и-1-карбокси-1, 4-дигидро-6-амннопнкпопентано(И)кипении-4; т. пп. 253-254 С.

1-Адпип-3-карбокси-1,4-дигидро-6-формиламилоциклопентано Щ хинолон-4; .т. пл. 250 C.

1 Кротил 1,4-дигидро-З-карбоксицикпопентано(Ь) хинопон-4; т. пп.220

223 С.

Ф о р м у и а .и з о б р е т е н и я

Способ попучения производных цикпоапканохинолонов общей формулы .В 1

Х где Один ыз ocTatKQ33 R1 и Означает водород, галоид, нитро-, амина-, аципамино-, алкипамино-, диапкипамино-, окси-, аципокси-, апкокси-, ипи арипооксигруппу, в то время как другой остаток совместно с Ц образует апифатический мостик с 2-6 атомами углерода;

Х- низший апкипьный остаток, который может быть замешен атомом гапоида, окси-, аципокси-, апкокси-, арипокси-, арапкокси-, меркапто-, алкилмеркапто-, арипмеркапто-, алкипсульфонил-, ипи арилсупъфонипьной группой, алпенип-, апкенил- ипи алкинильная группа, f ипи их солей, о т п и ч а ю ш и йс я тем, что производное формупы1Г где 1 1, 2, и Х имеют приведен» ные выше значения, а 1 означает апкокси- илн аминогруппу, подвергают циклизации и полученный продукт в случае необходимости гидролизуют и/или одну гидроксильную группу в заместителе Х атерифицируют ограническими

20 или неорганическими кислотами и цел вой продукт выделяют в виде основания или соли с кислотами.

Приоритет по признакам:

25.05.70: один из остатков и R< означает водород,галанд, нитро-, амина-, ациламино-, апкипамино-, диапкинамино-, окси-, ацилокси-, алкокси- или арилОксигруппу, в то время как другой остаток совместно с 1 образует апифатический мостик с 2-6 атомами углерода.

04.09. 70.

Х-низший алкильный остаток, который замешен атомом галоида, окси-, ацилокси-, апкокси-, арипокси-, арапкипокси«, меркапто-, апкилмеркапто-, арипмеркапто, апкилсупьфонип-, супьфонипьной группой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Серрей А. Справочник по органическим реакциям, М., 1962, с. 91.