Способ получения гетацефалексина

 

О П И C A Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскин

Соцмалмстмческнх

Республик (61) Дополнительный к патенту (51} M. Кл.

С 07 о 501/10

С 07 30 501/60//

А 61 К 31/545 (22) 3аявлено 12,01. 76 (21) 1703511/2311507

/2 3-04 (23) ПриоритЕт 051071 (32) 05-10 ° 70 (33) США (3)) 78165

Государственный номитет

Совете Министров СССР оа делам нзооретений и отирытнй (43) ()цу 5ЛИКОВанО25.0978. 5тОЛЛЕтЕНЬ Че 35 (53) У,О,К547 ° 86 ° 07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 03 09,78

Иностранцы

Вильям Джозеф Готстейн и Ли Каннон Ченей (С!тИ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Бристоль Иайерэ Компани (COlA) Pl) Заявителе, (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТАЦЕФАЛЕКСИНА сн енсом

1 сн> — o С00Е б сн, сн

10 ) HЪ

Предлагается способ получения нового цефалоспоринового антибиотика, который может найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков взаимодействием, например, цефалоглицина или одной из его солей с эквимолярным количеством .ацетона в безводных условиях при рН 5-9 и температуре минус 20 — плюс 50 С (11 и (21.

В этих условиях получают антибиотик гетаспорин, т.е. 7-(2,2-диметил— 5-оксо-4-фенил-1-имидаэолидннил) цефалоспорановую кислоту — продукт взаимодействия ацетона с цефалогли-. цином.

Целью изобретения является разработка способа получения нового цефалоспоринового производного, являющегося средством воздействия на живой организм.

Предлагаемый способ получения гетацефалексина формулы

СНз СН1 СООН или его солей заключается в том,что . блокируют 3-иминогруппу соединения формулы путем нитроэирования нитратом натрия при 0-30 С или формилирования муравьиной кислотой с получением

16 промежуточного соединения общей формулы где 2 - нитроэогруппа или формильная группа, окнсляют. полученное промежуточное соединение или его соль в присутствии метаперйодата натрия

О при рН 7-8 и температуре 0-20 С по625614 лучением промежуточного сульфоксида общей формулы

CHCON

С%3 С313 где 2 имеет указанные значения, или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную группу полученного сульфоксида обрабо= êîé .eго галоидалкилсиланом, в результате чего получают промежуточный сульфсксид обшей формулы

©снсон - — (;н1

ZN — С 0 СООБ

СН.3 СК3 где  — три-низший-алкилсилан;

Z — имеет указанные значения, полученный ?Ipse BTQN сульфоксид нагре 25 вают в инертном ор-аническом растворителе в присутствии катализатора

B-толуолсульфокислоты или уксусного а ангидрида — при 120-140 С с получением цефалоспоринового соединения общей формулы (СН3

СН СН3 где Z имеет указанные значения;

X — группа СООН или СООВ, в которой В имеет указанные значения, или соли этого соединения и при 40 необходимости удаляют группу, блокирующую карбоксильный радикал, путем гидролиза водой или спиртом или их смесью, затем расщепляют в полученном соединении иминоблокирующую груп- 45 пу каталитическим гидрированием водородом нац никелем Ренея, а затем гидролизуют полученный продукт в растворе хлористого водорода в безводном диоксане или восстанавливают цин- 50 ком в уксусной кислоте с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

В число нетоксичных солей входят, например, нетоксичные фармацевтически приемлемые соли кислотной группы карбоновой кислоты, например соли натрия, калия, кальция, алюминия и аммония, такие как три-низшие-алкиламины прокаин дибензиламин Й -бенР I Р

60 зил-р-фенэтиламин, 1-эфенамин,N,N-дибензилэтилендиамин, дегидроабизтиламин, М,(-бис-дегидроабиэтилэтилендиамин, < -низшие-алкилпиперадины, такие как N -этилпиперидин, и другие амины, которые применялись для полу- 65 чения солей бензилпенициллина; и нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот (т.е. соли основного азота), такие как соли минеральных кислот, например Гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, сульфонат, фосфат и так далее, и органические аддитивные соли кислот, такие как малеат, ацетат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат ю фумарат, малонат, манделат, аскорбат, ф-нафталинсульфонат, 0 -толуолсульфонат и т.д.

Иминогруппа гетациллина, являющегося исходным материалом, защищается в ряде последовательных стадий реакции путем нитрозирования или форMHëèðoâàíèÿ. Пред"очтительный способ нитрозирования вк. ючает в себя подкисление до рН 2 одной суспензии гетациллина соляной кислотой или разбавленной фосфорной кисло îé до образования раствора, охлаждение раста вора до 10 С и последующее добавление нитрита натрия, небольшими порциями со взбалтыванием до получения

К-нитрозогетациллина. М -формилгстациллин может быть получен, например, в результате реакции муравьиной кислоты и гетациллина.

Иминозащишенный гетациллин или его соль окисляют уже известными методами для получения соответствуюшего сульфоксида. Гетациллин обрабатывают окисляюшим агентом в таком количестве, чтобы не менее одного атома активногс кислорода приходилось на атом тиазэлидиновой серы. К числу соответствукщих окисляющих агентов относятся, например, метаперйодат натрия, перуксусная кислота, моноперфталевая кислота и м-хлорбензойная кислота. Наилучшие результаты были получены при использовании метаперйодата натрия в качестве окисляющего агента при рН менее 5. Реактивная смесь поддерживается при рН менее 5, чтобы предотвратить или хотя бы свести к минимуму С 6 эпимеризацию.

Превращение М -нитрозогетациллинсульфоксида или N -формилгетациллинсульфоксида в М -нитрозогетацефалексин или N -формилгетацефалексин может быть проведено разными путями. Так карбоксильная группа может быть сначала защищена (способом, который облегчает последующее удаление), например, силильной группой (из дихлордиметилсилана и т,п.) или смешанным ангидридом, например, из ацетилхлорида. Наиболее неожиданным было обнаружение того, что превращение наиболее эффективно вообще в зн-сутствие защищающей группы на карбо-..— сильной группе, действительно предпочтительно проводить этап neperpyn-.èpàâêè с сульфоксидом свободной ки .:::ты.

100 мл тетраметнлмочевнны и 3 r уксусного ангидрида. Сосуд заполняют азотом н раствор нагревают в течение

1 ч при 130 Я. Тетраметилмочевину удаляют при 35 С вЂ” 0.1 мм рт.ст., а остао ток растворяют в зтилацетате и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натрия при рН 8, 5. Основной раствор отделяют и рй понижают до 2 с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1, после чего осадок экстрагируют в этилацетат, промывают )О водой и высушивают путем азеотропной перегонки, получая И -нитроэогетацефалексин в виде твердого вещества в количестве 470 мг.

П р и м -е р 4. 6- (2, 2-Диметил-3- 15

-Формил-5-оксо-4-фенил-1-имидаэолидинил)пенициллановая кислота (й-формилгетациллин).

К раствору 25 г (0,06 моль) гетациллина в 50 мл 973-ной муравьиной 20 кислоты добавляют 15 мл уксусного ангидрида. Раствор перемешивают в течение 16 мин, температура поднимается примерно до 40 С. Раствор разбавляют 100 мл воды и белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе в течение ночи. Получают продукт в количестве

22 г,т.пл. 210-215 С (разложение).

Найдено,%:С 57,20;Н 5,85; И10,04. î "лл 4з «Ъ 5

Вычислено,%: С 57,53; Н 5,55;

И 10,06.

Пример 5. Сульфоксид 6-(Ъ-2,2-диметил-3-формил-5-оксо †-Женил-1-имидазолидинил}пенициллановой кислоты (И-формилгетациллиноксид) .

К 12 г (0,024 моль) М -формилгетациллина, растворенного в 250 мл воды с рН 8 (10%-ный раствор гидроокиси натрия), добавляют 6,2 г (0,03 моль) 40 натрийметаперйодата. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем подкисляют до рН 2 фосфорной кислотой (1:1). Продукт отфильтровывают, промывают водой 45 и высушивают на воздухе в течение ночи, получают 3,5 г сульфоксида, т.пл. 210-215 С (разложение). После перекристаллизации иэ диметилформамида и воды аналитический образец вы- 50 сушивают в вакууме над фосфорным ангидридом при 56 С.

Найдено,Ъ: С 54,01; Н 5,44; Ч 9,99

Вычислейо,Ъ: С 54,30; Н 5,25; 56

М 9.51.

П р и и е р 6.Перегруппировка сульфоксида 6-(2,2-диметил-3 †формил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты в М -формилгетацефалексин.

K раствору,2 r (0,047 моль) сульфоксида 6-(2,2-диметил-З-формил-5-оксо †-фенил-1 — имидазолидиннл)пенициллановой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 0,48 г 65

14 (0,0048 моль) триэтиламн<«. После перемешн вани я при комн а тн ой температуре в течение 15 мин добавляют

0,52 r (0,0048 моль) трииетилснлихлорида и через несколько минут образуется осадок триэтиламмонняхлорида. Перемешивание продолжают в течение 15 мин и соль удаляют фильтро. анием. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (15 мм рт.ст) и получают клейкий остаток, который растворяют в 35 мл тетраметилмочевины и 3 r уксусного ангидрида. о

Раствор нагревают до 131 С в течение 1 ч. Тетраметилмочевину удаляют перегонкой при 35 С/0,1 мм рт.ст °, а остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют при рН 2,5 раствором карбоната натрия. Водный слоИ отделяют, промывают этилацетатом и подкисляют до рН 2 фосфорной кислотой (1:1). Смесь после этого экстрагируют 2 раза этилацетатом,промывают водой и выпаривают при 35 C/10 мм рт.ст.

Остаток растворяют в 15 мл метанола и обрабатывают древесным углем. Древесный уголь удаляют фильтрованием, а метанол разбавляют водой. и выдерживают в течение ночи. Отфильтровывают твердое вещество желтого цвета, вес. 120 мг.

Обра"-ец промывают этилацетатом, получают 22 мг )4 -формилгетацефалексина в виде слегка желтого твердого вещества. Инфракрасный спектр идентичен спектру аутентичной-7-(2,2-диметил-3-формил — 5-оксо †-феннл-1-имидаэолидинил)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной другим путем.

H p и и е р 7. Перегруппировка натрий-М-нитрозогетациллинсульфоксидае

Раствор 2,2 г (0,00475 моль> сульфоксида 6-(2,2 — диметил-3 — нитрозо-5-оксо-4-фенил †1 †имидазолнд)пеницилланата натрия в 100 мл тетраметилмочевины при 5 С обрабатывают 0,32 г (0,0025 моль) дихлордиметилсилана.

Смесь взбалтывают в течение 1 ч и добавляют 10 мл уксусного ангидрида. о

После этого смесь нагревают до 120 С в течение 1 ч и выпаривают тетраметилмочевину при 35 С/0,1 мм Рт.ст. получают темно-коричневый остаток.

Этот остаток растворяют в 50 мл этилацетата и экстрагируют два раза раствором карбоната натрия. Основные экстракты объединяют, промывая этилацетатом и окончательно эфиром. Водный раствор подкисляют фосфорной кнслотой (1:1) и продукт экстрагируют этилацетатом. Этнлацетат выпаривают о при 35 С/0,1 мм рr.cT ° получают коричневую смолу. Продукт обрабатывают минимальным количеством зтилацетата и осаждают с помошью Скеллозольва В получают 50 мг М -нитрозогетацефа6256

9 лексина. Скеллозольв В является нефтяной эфирной фракцией с т.кип. 6068 С, состояшей в основном из н-гексана.

Пример 8. Сульфоксид б- (2, 2-диметил-3 — нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)пеницилланата натрия. б

К ра"твору 7,6 r (0,092 моль) безводного ацетата натрия в .30 мл воды и 350 мл н-бутанола добавляют 35 г б- (2, 2-диметил — 3 — нитрозо-5-оксо-4-фенил — 1-имидазолидинил) пенициллановой \О кислоты. Смесь перемешивают и фильтруют. Раствор выпаривают при

35 С/15 мм рт.ст. до 1/3 его первоначального объема. Добавляют общее количество 100 мл безводного н-бутанола, а соль фильтруют и высушивают на воздухе. Затем ее высушивают при давлении 0,1 мм рт.ст. над фосфорным ангидридом, получают 29,8 г продукта.

Найдено,Ъ:С 48,61;Н 5,17; Й11,07.

Вычислено,Ъ: С 48,30; Н 4,92;

М 11,8.

Пример 9. 7-(0 — А-Аминофенилацетамидо)-3-метил-3-цефем-4-карбоновая кислота, полученная путем расщеп25 ления М-нитрозогетацефалаксина хлористым водородом.

В раствор 2 г (0,05 моль) 7-(Э-2,2 — диметил-3-нитрозо †5 †оксо-фенил-1 — имидазолидинил)-3-метил-3 це30 фем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана барботируют сухой хлористый водород в течение 5 мин. Раствор взбалтывают в течение 5 мин, после чего удаляют растворитель при 35

30 С/15 мм рт.ст. Остаток смешивают этилацетатом и фильтруют, получают

1,9 r сырого продукта. Этот материал растворяют в разбавленной соляной кислоте при рН 2,5 г и обрабатывают 40 древесным углем в течение 5 мин, после чего фильтрат доводят до рН 4 с помошью 10-о-ной гидроокиси натрия.

Воду выпаривают при 40 С/15 мм рт.ст., получают 1,1 г свободной аминокислоты. Инфракрасный спектр соответствует аутентичному гетацефалексину. 45

Пример 10. 1-(З-2,2 †Диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)-3-метил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 21 r (0,0487 моль) сульо- 50 оксида 7-(Э-2,2-диметил-З-нитрозо-б — оксо-4-фенил — 1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты и 5 г й-толулолсульфокислоты (безводной) в 500 мл тетраметилмочевины нагревают при 55 перемешивании и . 135 С в течение

2 ц. Растворитель удаляют при

40 С/0,1 мм рт.ст., оставив масло, которое растворяют в 150 мл этилацетата. Этилацетат дважды промывают во- 60 дой (по 100 мл) экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия.

Конечная величина рН 6,7. Водный слой

14

10 отделяют и смешивают со 100 мл этилацетата. рН доводят до 2 с помощью фосфорной кислоты (1:1), а водный раствор дважды.экстрагируют этилацетатом. Этилацетат промывают водой и азеотропно перегоняют в масло при о

35 С/15 мм рт.ст. Остаток промывают

Скеллозольвом В и собирают продуктв виде аморфного порошка, вес. 10 г.

Твердые частицы суспендируют в 150 мл воды, после чего добавляют насыщенный раствор карбоната натрия до полного растворения вещества (конечный рН 7 5) . Затем добавляют раствор 4 г (0,011 моль) дибензилэтилендиаминдиацетата в 75 мл воды и смесь перемешивают со 150 мл 4-метил-2-пентанона в двухфазной системе. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего отфильтровывают кристаллическую соль, промывают водой и окончательно ацетоном, затем сушат :-:а воздухе и получают

7,1 г продукта,т.пл. 150-152 С (разложение) °

Найдено,Ъ: С 57 54; 57 49; Н 6,21;

6,38; М 12,71. . р „ О1„8

Вычислено,В: С 57,53; Н 5,90;

М 12,43.

ИК-спектр (КВ ), см : 3200-3600 (М RH> ОН воды), 1760-1770 (СО лактама), 16000 (С-О), 755 и 700 (С Н ), 6 5

7,1 г 1-(2 -2,2-диметил-3-нитрозо— 5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)—

-3-метил-3-цефемкарбоксилат- М,М

-дибензилэтилендиаммоний суспендируют в 50 мм фосфорной кислоты (1:1) и 1 0 мл воды. Смесь заливают 150 мл этилацетата и энергично взбалтывают до полного растворения соли. Этилацетат удаляют омывают водой и вы о паривают при 40 C/15 мм рт.ст., получают кристаллический твердый продукт, вес. 3,1 r, т.пл. 175-180 С (разложение). Инфракрасный и ПМР-спектры идентичны спектрам аутентичного нит-. розогетацефалексина.

7-(З-2,2-Диметил-5-оксо-4-фенил-1 — имидазолидинил)-3-метил-3 — цефем—

-4 — карбоновая кислота (гетацефалексин) °

К 1 г (0,0025 моль) 7-(2 — 2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил†1 †имидазолид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана, очищенного на колонке из окиси алюминия, добавляют сухого хлористого водорода в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают при 30 С/15 мм рт.ст,, получают смолу, которую промывают этилацетатом и фильтруют. Полученное твердое вешество затем растворяют в воде (50 мл) и подщелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натрия до рН более 7.Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при 30 С/15 мм рт.ст.

Формула изобретения фру

1 Н - CHg

30 снсом

СН 3

3 сн3

НК вЂ” С О СООН сн, сн, СНСОК

ZN С О + COOM г

C+3 C+3

ЦНИИПИ Заказ 5260/4 Тираж 559 Подписное

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

11 получают стекловидный продукт, который дополнительно высушивают путем":, азеотропной перегонки с этилацетатом.

Выход натриевой соли составляет

600 мг, вешество определяют как натриевую соль 7-(З-2,2-разметил-5-оксо-4 — фенил-1-имидазолидинил)-3-метил-3-цефем — 4 — карбоновой кислоты (гетацефалексина), т,пл. 205 С (разложение) .

Наидено,Ъ:С 53,63;Н 5,00 N 9,76;

Н,Г 4,30.

С УН20NЭ045Ма Н О

Вычислено,-o: С 53,39; Н 5,19;

N9,83.

ИК-спектр (KB>), с-м : 3600-2600 (Н О, ЙН, СН СН и ЯСНА), 1760 (СО лактама), 1690 (CO амидф, 1590 (СО карбоксила и C=C), 710 (монозамешенный фенил).

1. Способ получения гетацефалексина формулы или его солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем,. что осушествляют следуюшие с т ад и и: блоки, уют 3-иминогруппу соединения формулы путем нитрозирования нитратом натрия при 0-30 C или формилирования муравьи. ной кислотой с получением промежуточного соединения общей формулы где 2 — нитрозогруппа или формильная группа, окисляют полученное промежуточное соединение или его соль в присутствии метаперйодата натрия при рН 7-8 и температуре 0-20 С с получе25614

12

-йием промежуточного сульфоксида обше; формулй о где Z имеет указанные значения, или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную группу полученного сульфоксида обработкой его галоидалкилсиланом, в результате чего получают прсмежуточный сульфоксид обшей формулы ся> сн де  — три-низший-алкилсилан. имеет указанные значения, полученный при этом сульфоксид нагревают в инертном органическом раствори еле в присутствии ката-.изатора

И вЂ” толуолсульфокислоты или уксусного

25 ангидрида — при 120 — 140 С с получением цефалоспоринового соединения обшей о м лы

X сн сн где Z имеет указанные значения;

Х вЂ” группа COOH или COOB в кото35 рой В имеет указанные значения, или соли этого соединения и при необходимости удаляют группу, блокирую.шую карбоксильный радикал, путем гидролиза водой или спиртом или их смесью, затем расщепляют в полученHov. соединении иминоблокируюшую группу каталитическим гидрированием водородом над никелем Ренея, а затем гидролизуют полученный продукт в растворе хлористого. водорода в безводном диоксане или восстанавливают цинком

45 ь- уксусной кислоте с последуюшим выде.".ением прсдукта в свободном виде или в виде соли.

2.Cr.äñoá по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве инерт50 ного растворителя используют тетраметилмочевину или тетрагиррофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Франции Р 1516019, 56 кл. С 07 2, 1".66.

2. Патент Швейцарии Р 477476, кл. С 07 3 99/24, 15. 10. 69.