Способ получения антибиотических соединений

 

ОПИСАЛИ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К HÀÒÅÈ ГУ (61) Допо." нтелвный к патенту (22) ЗаЯвлено 041275 (21) 2196654/23-04 (23) 11риоритет — (82) 2 (51) М. Кл.

С 0 Н 3/Оо

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открыти й

Щ УД1 547. 455. .07 (088.8) (43) Опубликовано 2509.78.Бюллетень %35 (451 Дата опубликования описания 04Д978

Иностранцы

Джозеф Джон Хлавка и Панайота Бита (США ) (72) .As коры изобретения

Иностранная фирма Американ Цианамид Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

В и В вместе тетра ..-тилен пента2 3

1 р метилен или гексаметилен;

 — фрагмент формулы

C — N 1

0 С=0

QH7 с=он

C=0

1 нн7 ннг или н

CH) О 4 „) OH н н

ОН Онн — О— вн-С-NH о (ш) н ян

I !

С=О ! юн, R7

-кн — Сн (z) XR) С=О

МН

С=M ! ин, Подходящими низшими алкильными и га лоидзамещенными низшими алкильными группами являются группы, имеющие вплоть до шести углеродных атомов, в которых в качестве галоида используют хлор, бром, иод, такие как метильная, Изобретение относится к способу получения новых антибиотических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия, достигается синтезом указанных соединений основанного на известной реакции восстановительного алкилирования аминов jl) .

Описывается способ получения антибиотических соединений общей формулы

Трпис

Х сН= CH — с — нн — (сН7)з — NH — (сн7)—

7 4 где R> — низший алкил, галоидзамещенный низший алкил или фенилзамещенный низший алкил;  — низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил, монозамещенный фенил, фенилзамещенный низший алкил или замещенный монозамещенным фенилом низший алкил; или

Н Снз н — о„ч/ — о 14 обои tl ом)н. „ Iz), нвн 0 нж!!! 1

625616 ф этильная, изопропильная, втор.бутиль ная, н-амильная, дихлорметильная, 2 -бромэтильная, 2,3-дииодпропильная и т.д. Подходящими низшими алкенильными группами являются группы, имеющие вплоть до четырех углеводородаых атомов, такие как винильная, ал- Ь лильная, пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная. 2-бутенильная, З-бутенильная,.изобутенильная и т.п.

Подходящими низшими циклоалкильными группами являются циклопентильная, 10 циклогексильная и циклогептильная.

Подходящими монозамещенными фенильными группами являются, например н-ацетамидофенильная, м-нитрофенильная, м-меркаптофенильная, о-анизильная, п-анизильная-, о-толильная, п-толильная и т,п., в качестве фенилзамещенного низшего алкила используют бензил, сС -фенилэтил и

-фенилэтил. Подходящими монозамещен- 20 ными фенильными группами замещенного низшего алкила могут быть о,м или п-хлорбензил, с(. -(п-аминофенил)-этил, p †(м-нитрофенил)-этил и т.п. Подходящими метилзамещенными 2-Фурильными,. 2-тиенильными и 2-пир25 рильными группами могут служить, например, 5 -метил-2-фурильная, 3,4-диметил-2-фурильная, 4-метил-2-тиенильная, 3,5-диметил-2-тиенильная, 5-метил-2-пиррильная, 1,3,4-приметил-2-пиррильная и тому подобные.

Соединения формулы Х получают восстановительным алкилированием соединения общей формулы

О

1! IV

К СН=СН вЂ” С-ИН- (C112>q-1tÈ вЂ” (СН 1 -КН

2 где В имеет вышеуказанное значение, кетоном формулы 40 о н

К - c- R а где 8 и Б имеют вышеуказанное значение, в присутствии цианборгидрида натрия в растворителе, инертном по отношению к реагентам, при.рН 6-8, и при избытке кетона и восстановителя.

Восстановительное алкилирование посредством которого могут быть получены новые антибактериальные агенты, проводят следующим образом. Исходные реагенты растворяют-в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, метилцеллоэольв или В их смесях, ппос-.55 лесчего добавляют желаемый кетон s количестве, превышающем эквимолярное количество, с последующим добавлением достаточного для восстановления количества цианборгидрида натрия. Be- @ личину рН реакционной среды поддерживают 6,9-8,0 с помощью разбавленной минеральной кислоты на протяжении всей реакции. После выдерживания реакционной смеси при температуре 10- 65

35 С в течение от одного до 24 часов, о реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растирают в порошок в среде метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют ацетоном и выпавший в осадок твердый продукт удаляют Фильтрацией и сушат в вакууме.

Продукты восстановительного алкилирования из реакционных смесей получают с помощью стандартных операций, таких как осаждение, концентрирование, экстракция растворителем или комбинация этих операций. После выделения продукты могут быть очищены любым из общеизвестных способов очистки. Они включают перекристаллизацию из различных растворителей и сложных систем растворителей, хроматографическую очистку и противоточное распределение °

Новые антибактериальные агенты представляют собой органические основания, которые способны образовывать соли с различными органическими и неорганическими сонеобразующими агентами. Так, например, соли,образующиеся при смешении антнбактерйального свободного основания с 1-3 эквивалентами кислоты, предпочтительно в нейтральном растворителе, получают с такими кислотами, как серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, сульфаминовая, лимонная, малеиновая, Фумаровая, винная, уксусная, бензойная, глюконовая, аскорбиновая и родственные кислоты. Соли антибактериальных агентов представляют собой обычно кристаллические твердые вещества, относительно легко растворимые в воде, метаноле и этаиоле, однако относительно нерастворимые в неполярных органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, бензол, толуол и тому подобные.

Аитибактериальные свободные основания являются эквивалентами их неядовитых солей кислот.

Исходные соединения - антибиотики

ВМ123 7, и BN123Y<, образуются s процессе культивирования при контролируемых условиях нового штамма неопределенных видов Иосагd1ol. Этот новый, производящий антибиотик штамм выделяют из образцов садовой почвы, собранный в Осеоьа, Хожа. и содержат в коллекции культур 1edet fe .аоо м1оdies 2ivision, Abet icotn сзапат10 Сойерс(nv peott,Cv R vet., Nevv о 1с.в качестве культуры BN123, Жизнеспособйая культура нового микроорганизма, была выделена СиЮиге СойбесМоп а11о акогv, Хог Ъею Otic хаФ оп- йевеat-c* and ЗечеЮортепЫ 31мэ1оп, United

Stortes Вераг аепФ оХ А г11соМи1.е,Рео 1а ДЯ@ по1з и пРисоединена к ее постоянной коллекции. Она легко доступна в этом хранилище под фЯ Ц 5646. Здесь ВМ123 К относится к смеси в любой пропорции

BN123 Vi и ВМ123 V,êîòîðûå являют16 6 анборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре н течение 3,5 часов ° В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживали при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь

- концентрируют примерно до объема 5 мл разбавляют 2 мл метанола и.отфильтровывают. Фильтрат выливают н 100 мл ацетона и выделившийся тнерцый продукт отфильтровывают и сушат. Выход

233 Mr.

Пример 5. Получение 1-метилнонил-BM223V.

100 мг цианборгидрида натрия добавляют к 200 мг раствора BN123 V u

1 мл 2-деканона н 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до 7,0 и поддерживаю. при 7,0 < 0,2 путем добавления по необходимости 0,1 н.раствора метанольнoro хлористого водорода.

Через 19,5 часов реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме при 30 С. Остаток суспендируют н 5 мл метанола и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 50 мл ацетона. Выпадающий в осадок твердый продукт отфильтронынают, промывают ацетоном и сушат н вакууме. Выход неочищенного 1-метилнонил-BN123 Y составляет 16 1 мг.

Пример 6. Получение 1,3-диме. тилбутил BM123V.

К раствору 210 мл ВМ123 в 50 мл метанола добавляют 5 мл метилизобутилкетона. К этому раствору добавляют

166 мг цианборгидрица натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов.

В течение этого времени рН реакционной среды поддерживают при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь упаринают досуха н вакууме.

Остаток растирают н порошок с 2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 100 мл ацетона и выделяющийся твер. ый продукт отфильтровывают и сушат. Выход 210 мг, Пример 7. Получение 2-:норборНил-ВИ123Ч.

200 мг цианборгидрида натрия добавляют к раствору 200 мг BN123 Y u

400 мг 2-норборнанона в 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до

7,0 с помощью 0,1 н..метанольного раствора хлористого водорода и поддерживают при 7,0 — 0,,2 путем добавления 0,1 н. раствора хлористого водо, рода.

5 6256 сС структурными изомерами формулы jV, где R — - фрагмент формул р и щ соответственно.

Пример 1. Общая методика восстановительного алкилирования антибиотика BN223 V.

К перемешиваемому раствору 100 мг антибиотика ВМ123 У в 20 мл метанола . 5 добавляют 5 мл (или 5 г) подходящего кетона и 100 мг цианборгидрида натрия.

Величину рН образующегося раствора поддерживают примерно 7,0 с помощью

0,1 н.метанольного раствора хлористо- 10 го водорода в течение от 3 до 24 часов. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии по исчезновению BM123 Y. Реакционную смесь затем отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают в порошок в 3 мл метанола и отфильтро вывают.

Фильтрат разбавляют 50 мл ацетона и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Иетанольный раствор может быть заменен 20 мл воды, .если исходный альдегид или кетон являются водорастворимыми, Пример 2. Получение изопропкл- ВИ123Ч.

К раствору 200 мг ВИ123 4 в 30мл метанола добавляют 5 мл ацетона. К этому раствору добавляют 139 мг цианборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживают между 7,4 и 7,8 путем добавления 0,1 н.метанольного раствора хлористого водорода. Небольшое количество образовавшегося осадка удаляют путем Фильтрации и фильтрат уиаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок е 0,2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 100 мп ацетона и твердый 4 продукт, выпадавший в осадок отфильтровывают и сушат. Выход 184 мг.

Пример 3. Получение 1,3,3.-триметилбутил- ВМ123Ч.

К раствору -200 мг хлористоводородной соли ВИ123 (в 50 мл метанола добавляют 3 мл 4,4-диметил-2-пеитано на и 106 мг циайборгидрида натрия.

Величину рН реакционного раствора поддерживают около 7-путем добавления но каплям метанольного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и crtфильтровывают. Фильтрат упаривают до суха в вакууме. Остаток растворяют в 3 мл метанола, разбавляют 50 мл ацетона и отфильтровывают. Выход

125 мг.

Пример 4. Получение 1-метилФенилэтил- BM123V.

К раствору 200 мг BM223V н 50мл метанола добавляют 5 мл фенилацетона

К этому раствору добавляют 170 мг ци- 86

Через 21,5 часа реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме при 35 С. Остаток суспендируют в 5 мл метанола и отфильтровывают. К Фильтрату добавляют 50 мл ацетона. Выпадающий н осадок тнердый продукт отфильтровывают, промывают

625616

80

50

65 ацетоном и сушат з вакууме. Выход неочищенного 2-норборнил-BNl? « V составляет 175 мг.

Пример 8. Полу-гение изопропил-BM 123 V<..

Смесь 50 мг ВМ 123 У„, 5 гл ацетона и 60 мг цианборгидрида натрия з

35 мл метанола геремешизают при комнатной температуре з течение 40 минут.

Величину рН раствора поддерживают окало 7 путем добавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода. Смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с

5 мл метанола и образующийся раствор разбавляют 50 мл ацетона. Здесь и нижеследующих примерах обрабатывают как в примере 7. Выход 49 мг.

Пример 9. Получение изопропил — BM123 V

Смесь 41 мг ВМ123 V 5 мл ацетона и 50 мг цианборгидрида натрия з

35 мл метанола перемешивают при ком.-:атной температуре в течение 40 мин.

Величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления по каплям метанольногo раствора хлористого водорода. Смесь отфильтровывают и упаривают досуха з вакууме. Остаток растирают в порошок с 5 мл метанола и образующийся раствор разбавляют

50 мл ацетона. Выход составляет 46 мг.

Пример 10. Получение 1-метил-2-фенил-этил-ВМ123У .

Смесь 200 мг ВМ123, 5 мл фенилацетона и 170 мг цианборгидрида натрия в =.0 мл метанола перемешивают при комнатной температуре з течение

3 час и 45 мин. Втечение этого времени величину рН реакционной смеси поддерживают около 7 путем добавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода. СмесЬ упаривают досуха в вакууме.

Остаток растирают в порошок с 5 мл метанола и образующийся метан;;льный раствор разбавляют приблизит=:i.ü: †.но

50 мл ацетона. Выход 233 м>г.

Пример 11. Получение 2-зтялциклопентил-ВМ123Ч.

Раствор ?00 мг ВМ123Ч, 3 :.—. 2

-этилциклопентанона и >01 мг .. ià-rGopгидрида натрия з 50 мл метилового спирта выдерживают при комнаTíoé температуре в течение 18 час. В =. .".ение этого времени величину pll pàoTçopà подцерживают около 7 путем доб":âëåíèÿ насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с 3 мл метанола, отфильг вывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 157 мг.

Пример 12. Получение 3,5-диметилциклогексил-ВМ123У.

Раствор 200 мг ВМ123 У, 5 мл 3,5-диметилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия з «О мл метанола выдерживают при комнатнои температуре в течение часа. В -.е.- ение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путе;. дсбазления насыщенного раствора хлористогo водорода в метаноле. Продукт реэ.кци;: суспендируют з 3 мл метанола, От ильтровызают и фильтрат pa=-баз †: ÿþò 40 мл ацетона. Выход 200 мг.

Пример 3. Получение 2,4 диметилциклопентил — ВМ123Ч.

Раствор 206 мг ВМ123Ч, 3 мл 2,4-диметилциклопентанона и 104 мг цианборгидрида натрия з 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение б час. В течение этого времени величину рН раствора под ерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют з 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 глл ацетона.

Выход 101 мг.

Пример 14. Получение 2-этилциклогексил-BM123V

Раствор 200 мг ВМ1231/ 5 мл 2-этилциклогексанона и 213 г ц;анборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода з метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл ме-.àíîëà, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.

Выход 200 мг.

Пример 15. Получение 3-метилциклогексил-ВМ123 К

Раствор 200 мг ВМ123Ч, 1 5 мл

3-метилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температу.— ре в течение 2 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 200 мг.

П р и м e p 16. Получение 2,4,4-триметилциклопентил-HM123V.

Раствор 200 мг ВМ1231/, 5 мл 2,4,4-триметилциклопентанона и 179 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температу „->B в течBние 2 4 4clc . B времени величину рН рэств-.ра подцержизают около 7 путем добавления насыщенного растзОрэ х>пористого зОДОрОда з метаноле. Продукт реакции суспендируют з 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.

Выход 176 мг.

Пример 17. Получение 2-,ропилциклогексил — BM12 3 V.

6256

Раствор 200 мг ВМ123Ч, 3 мл 2-пропилцнкЛогексанона н 157 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 4 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле.. Продукт реакции суспендирувт в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 wr ацетона. Выход 75 мг.

Пример 18. Получение 2-метил- 10 цмклопентил-ВМ123 . ил

Раствор 211 мг ВМ123У, 3 мл 2-метилциклопентанона и 98 мг цианборгидрида натрия и 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в те- l5 чение 3,5 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в. метаноле. Продукт реакции суспендиру- gp ют в 3 мп метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.

Выход составляет 157 мг.

1Ь

R и El> вместе - тетраметилен, пентаметилен или гексаметнлен3  — фраг» мент формулы

Н Н

СК3 н н е" «н С нмo33 -o-® с-о e-e С ЮК ! 1 f ммьи йй g о т л и ч а в щ н и с я тем, что амин общей формулы

1

% - м + -4С Ж-мн-4С®г3 -виг. (щ) Формула изобретения где и имеет ваааеукаэаниые значения, алкмлируют кетоном общей формулы

3 а еС-а где В и % имеют вьвиеуказанные значения, в присутствии цманборгмдрмда натрия в качестве восстановителя, в среде инертного растворителя прм рН

6-8 и прм избытке кетона и восстановмтеля.

Источники информации, принятые во внкманкв нрк эксперткэег

1. Вейгаид-Хильгетаг. Методы эксперимента в органмческой химии. М., изд. Химия, 1968 °

Ну

%-СН (<) +3

Составитель Г.Коннова

Редактор P.Àíòoíîâà Техред З.Фанта Корректор С. Гараснняк

Заказ 5260/4 тираж 559 Подписное

11HHHllH Государственного комнтета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения антибиотических соединений общей формулы

Трюнс а СН СИ-С вЂ” ВН вЂ” СНУ)3- НН-КИУ) где Rg - низший алкнл, галондзамещенный низший алкил или фенилэамещенный низший алкил; кЗ вЂ” низший алкнл, галоидзамещенный йизший алкнл, низший алкенил, низший циклоалкнл, Фенил, 40 монозамещенный фенил, феннлзамещенный низший алкнл илн замещенный монозамещенным фенилом низший алкил3 илм

И В CR3

0 О

8 вм-Е- и 43 (331 )

33%(Н «» Oo u

9 f 1

© С О СО C N