Способ получения производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием

 

Союз Советских

Соцналисекчесюех

Республик (и}: 6267Ol (61) Дополнительный к цатенту— (22) Заявлено05.08.76 (Я) 2386212/23-04 (23) Приоритет - (32) 06.08.75

{31) 7524486 (33) Франция (43) Опубликовано 30.09.78рвллетень Ювд6 (45) Дата опубликования описания 21.08.78 и (53) М. Кл.

С 07 D 495/04

Гвеудврвтвввый ввивтет

Свввтв Мввввтрвв СССР вв делам вэебретеей и вткраай (53) УДК 547.821.07 (088.8) Иностранец

Арман Амселем (Франция) (72) Автори изобретения

Иностранная фирма

Сантр Д Этюд пур л Эндюстри Фармасетик (Франпня) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНПИРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ С ЧЕТВЕРТИЧНЫМ

АММОНИЕИ

3 R

-(eMR,)„-и

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенпиридина, которые могут найти применение в медицине, Широко известен способ получения укаaaEHsIx соединений реакцией алкировання вторичных аминов алкилгалогенидами 1

- С целью расширения ассортимента биологически: активных с оединений предлагается способ получения производных тиенпиридина общей формулы (Х) где g - фенил, замещенный фенильной, ра карбоксиальной, алкоксикарбоннльной, пиано-оксиметнльной нли метилендиоксигруппой; фенил, замещенный атомом галогена и метилендиоксирадикалом; стирип, в известных случаях замещенный атомом гало-25 гена; тиенил, в известных случаях замещенный атомом галогена, ини бензгидряп, в известных случаях замещенный атомом гад огена, R1 - водород;

Р - водород или низшая алкильная группа;

R>- водород или гидроксильная группа;

И вЂ” целое число 1-3, причем Р может иметь различные значения в каждом радикале CHR, -когда tf больше 4 ипи их солей; присоединения минеральных ипи органических кислот ипи их производ-. яых с четвертичным аммонием.

Способ основан на известной реакции и заключается в том, что тетрагицротиеи- пирилнн общей формулы (П) гste R1 s g> имеют вьппеуказанные зна чення, 626701 пэдверган т взаимодействшо с галоидирэванным нроизводным обшей формулы HI

Х-(СН ) „-Я, где Х вЂ” атом галогена, R, R> и g имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от 80 С до температуры кио пении реакционной смеси, и целевой продукт Выделяют или гидролизуют или восстанавливают сложноэфирную группу, и во ,всех случаях целевой продукт выделают нли переводят в соль нли В производное четвертичн ог о амм ония.

Пример 1. Орто-метэксикарбонилбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-3,2-с)-пиридин (производное 1 ).

Подогревают с обратным холодильником смесь 3,77 г (27,8 ммэль) тиен-(3,2-с)-пиридина, 6,7 г (29,3 ммоль) орто-метоксикарбоннлбензилбромида и

40 см ацетонитрила. Осадок, полученный после охлаждения, фильтруют, промывают простым эфиром и подвергают перекристаллизации в нзопрэпаноле (T, пл. 191 С, Выход 84 %);

К раствору 35,8 г (97,2 ммоль) полученного соединении в 100 см воды и

00 см этанола порциями добавляют при охлаждении в ледяной бане 7,5 г боргидрида натрия. После неремешиваниа в течение ночи при комнатной температуре разрушают избыток боргидрида добавлением ацетона, концентрируют цод вакуумом и

SKCTPBl HP 1lOT OCTET DK BP OCTblM ЭфиРОМ.

Органические экстракты промывают âo35 дой, высушивают с помощью сульфата натрия н концентрируют цод вакуумом. К полученному маслянистому осадку добавляют эквивалентное количество малеииовой кис лоты, растворенной в этаноле. Получен4О ный малеат фильтруют, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают в изопропанэле (т.пл. 155 С; выход 777 о) ..

Пример 2. Орто карбоксибензил-5- гетрагидро-4,5, 6,7-тиен-(3,2-с)-пиридин, (производное 2) .

Нагревают 1 ч с обратным холрдильником 19 г (66 ммоль) ортэ четэксикар бонилбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина (производное 1) в

200 см этанола и 20 см раствэра едко3 го натра (плотность 1,38). После охлаждениа смесь нейтрализуют 6 н. соланой кислотой и выпаривают досуха. Твердый . остаток промывают несколько раз смесью хлорметилена и этанола. Промывочные растворы объединяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают в этаноле (т. пл. 200-205 С, выход 42%).

Пример 3. Орто-метэксикарбонилбензил-5-метил-6-тетрагидр о-4,5,6,7-тиен-(3,2- с)-пиридин (производное 3).

Перемешивают 3 ч при 80 С смесь

О

7,05 г (37,2 ммоль) хлоргидрата метил-6-тетрагидр о-4,5,6,7- гиен-(3,2-с)—

-пиридина, 9 г (39;3 ммоль) орто-метоксикарбонилбензилбромида, 6,05 г (57 ммоль) карбэната натрия в 100 см диметилформамида. После охлаждения минеральные с эли фильтруют, и фильтрат Вып&ри» вают досуха. Остаток растворяют в сложном эфире, и эфирный раствор промывают водой и высушивают сульфатом натрия.

После выпаривания сложного эфира остается желтое масло, которое обрабатывают эквивалентным количеством газообразного хлористого водорода, растворенного в слож» ном эфире. Хлоргидрат фильтруют и перекристаллизовывают в смеси «изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир" (т.пл.

166 С, выход 53 %).

Пример ы 4-11. По методике, описанной в примере 3, получают следующие соединения:

Производное 4: хлоргидрат (хлор-5-тиенил-2) -метил-5-тетрагидр о-4,5, 6, 7,—

-тиен-(3,2-с) -пиридина-белые кристаллы, т.пл. 200 С.

Прэизводное 5: Фумарат 1,окси-2-тиенни-2 )-2-этил-5-тетрагидро-4,5.6, 7-тиен-(3,2-с)-пиридина - белые кристало лы, т. пл, 150 С.

Производное 6: хлоргидрат (орто-хлорфенил-3-нропенил-.2}-5 тетрагидро-, -4,5,6,7-тиеи-(3,2-с)-пяридина - бежеВые кристаллы,:т. пл. 176 С. о

Производное 7: малеат орто-цианбен. зил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина - бледно-желтые кристалны, т. пл. 194 С.

Производное 8: хлэргядрат (метилендиокси-3,4-бензил)-5-тетрагидро«4,5,6,,7-тиен-(3,2-с)-пиридина — белые кристаллы, т; пл. 230-235 С.

Производное 9: хлоргидрат ((дифенил-4) -2-экси-2-этил1 -5-тетрагидрэ4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина — белые кристаллы, т.пл. 200-210 С.

Произвэдное 10: орто-оксиметилбензил-5- тетрагидро-4,5,6,7- гиен-(3,2-с) -пиридин — бледно-кремовые кристаллы, т. пл.

88эС.

Производное 11: хпэргидрат бензпиридил-5-тетрагидр о-4, 5, 6, 7-тнен-(3, 2- =)-пиридина — белые кристаллы, т. пл. 2.50260 С (разлож.).

Производное 12: хлоргидрат 5-(2-хлор-4,5-метиленди оксибензил) -4., 5,6, 7-тетра626

701

Составитель Г. Мосина

Редактор H. Хубларова Техред 3, Фанта Корректор Е. Папп

Заказ 5471/22 Тираж 559

UHHHHH Государственного комитета по делам изобретений и

113035, Москва, Ж-Э5, Раушская

П одписн ое

Совета Министров СССР открытий наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 гидр отиен о-(3,2-с)-пирнднна — белые кристаллы т.пл. 214 С. о

Пример 13. 5-о-метоксикарбонилбензил-А,5,6,7гетрагидро-тиен-(3,2-c)пиридин (производное 13) .

При 100 С в течение ночи нагревают смесь 78 r (0,445 моль) хлоргидрата

4,5,6,7-тетрагидро- гиен-(3,2-с) -пиридина, 100,2 r (0,445 моль) бромистого о-метоксикарбонилбензила, 123 г (0,89. моль) сухого карбоната калия и 300 см

-з диметилформамида. После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, споласкивают этанолом, фильтрат выпаривают досуха, остаток обрабатывают 2 н. соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Вод-15 ную фазу одшелачивают добавлением аммиака и снова экстрагируют эфиром. Последние органические экстракты промывают водой, высушивают иад сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают густо Р масло оранжевого цвета (109,5 r, выход 86 %), которое превращают в мале ат, последний перекристаллизовывают Юз изопропанола и получают целевой продукт в виде кристаллов белого цвета, т.пл.

155 С.

Формула изобретения

Способ получения производных тиенпиридина общей формулы (1) где $P - феиил, замешенный фенильиой. карбоксильной,; алкоксикарбонильной, циано-, окснметильной или метилендиок4О. ,сигруппой; фенил, замещенный атомом галогена и метилендиоксираднкалом, стирил, в известных случаях замешенный атомом галогена; тиенил, в известных случаях замещенный атомом галогена: или бензгидрил, в известных случаях замешенный атомом галогена;

Р - водород, К1- водород или низшая алкильная группа, R>- водород или гидроксильная группа, д - целое число от 1 до 3, причем 1 может иметь различные. значения в каж-. дом радикале СНЯ, когда g больше 1; нли их солей присоединения минеральных или органических кислот или их производных. с четвертичным аммонием, о т л и— ч а ю шийся тем, что тетрагндротиенпиридин обшей формулы(П) где Р и R имеют вышеуказанные значения вводят во. взаимодействие с галондированным производным обшей формулы (Ш)

Х (CHRp )„-К, где Х-атом галогена; р, Я,, и д- имеют вышеуказанные значения; в среде инертного растворителя прн темцературе от 80 С до температуры кипе:— о ния реакционной смеси, а целевой продукт выделяют или гидролизуют или вос:станавливают сложноэфирную группу, и во всех случаях целевой продукт выделяют .или переводят в соль нли в производное четвертичного аммония.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейнганд —. Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968,с. 413.