Способ получения производных 5-тиазолалканолов

 

Союз Соввтскнн

Соцналмстииесиих

Республик »651698 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио10.02.76 (21) 2319297/23-04 г (51) М. Кл.

С 07 D 277/24

/A 61 К 31/425 (23) Приоритет - (32} 14.02.75 (31} 7504627 (ЗЗ) Франция

Государственный коинтет

СССР

: йо делом нзобоетенне н открытий

Опубликовано 05,03 7g Бюллетень № 9 (53) УДК 547.789.. 1.07 (08 8.8 }

Дата опубликования описания 09.03.79

Иностранцы

Лндре Пуаттвен и Весперто Торелли (Франция ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель Юклаф (Франция ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ТИЛЗОЛЛЛКЛНОЛОВ,3., и к (сн,)„сооя, Изобретение относится к способу по= лучения новых производных 5-тнаэолал канолав, которые могут найти применеияе в медицине.

Известен способ получения тиаэолал каиолов восстановлением соответствующих тиазолкарбоновых кислот или их ефиров комплексными гидрпдами металлов (1)

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных G-тиазолалканолов.

Получение производных 5-тиазодалканолов общей формулы М

I в (Щ)л ОН где R - алкипьный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; » целое число от 3 до 5, осуществляют предлагаемым способом, по которому соединение общей формулы

N где R имеет указанные выше значения," - целое число от 2 до 4;

R — атом водорода или алкипьный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов уг1 ле рода, подвергают восстановлению комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя при температуре от 0 С до температуры кипения реакцищ онной массы.

В качестве комплексных гидридов металлов используют алюмогидрпд лития и проводят процесс в таких органических растворителях, как тетрагидрофуран, этие5 новый эфир или, диоксан.

Целевые продукты могут. быть выделены в виде оснований или кислотноаддитивных солей с сильными минеральными ипи органическими кислотами.

2Î Пример l. 2-Метил-5-тиазолилIlPoB8H0li. Ь

Смешивают 125 см тетрагидрофурана и 3,42 r алюмогидрида лития, охлаждают до r 10 С, медленно прибавляют

651698 при перемешивании, выдерживая температуру между 10 и 15 С, 10,9 r метилового эфира 2-метил-5-тиазолиппропановой кислоты в 70 см тетрагидрофу»

9 рана, а затем выдерживают при перемешивании окэло30 мин. Затем медленно прибавляют тетрагидрофуран, содержащий 20% воды, фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, собирают фильтрат, который сушат над серйокислым маг- jQ нием, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 8,4 г сырого продукта, который перегоняют в вакууме.

Получают 6,4 г 2-метил-5-тиазолйп- пропанола. !5

Т.кип. 0,05 мм/Hg = 106 С.

Анализ: С Н11 и О &

Вычислено, %: С 53q47q II 7э05

N8,90; 5 20,39.

Найдено; %: С 53,2; Н 7,2; N8,6; 20

& 20,1.

ПрименяеМый в качестве исходного соединенйя метиловый эфир 2«метил -5-тиазолпронановой кислоты получают следующим образом. И

Фаза А; 3-(2-метил-5-тиазолил) 2-"

-йропейовая кислота.

Смепнвают 29 г 2-метил-5-тиазолкарбоксальдегида, 30 см пиридина, 29 r малоновой кислоты, 30 капель пиперидина, зо нагревают при 100-110 С в течение

5 ч, доводят до комнатной температуры, выливают в 500 см воды, доводят раствор до рН 3 прибавкой 1 н. водного расово ра серной кислоты, собирают образовавшийся осадок, отсасывают его и сушат.

Получают 27;8 г кристаллизованной 3(2-метил-5-тиазолил )-2-пропеновой кислоты, которую церекристаллизовывают из 800 см воды, содержащей 10% этайола, и получают 23,8 r 3-(2-метил-5-тиазолил) -.2-пропеновой кислоты с температурой плавления 204 С.

Фаза Е: 2-метйп-5-тиазопилпронано45 вая кислота.

Смешивают 10 г 3-(2-Метил -5-тиазо. лил)-2-пропеновой кислоты, 260 см

3 этанола, 15 см триэтиламина, 5 г 10%» ного палладия на активированном угле.

Выдерживают в атмосфере водорода l ч, фильтруют, промывают палладий этанолом, концентрируют фильтрат и получают 13,3 r бесцветного масла, которое растворяют в 100 см воды, барботиру3 ют в раствор сернистый ангидрид до кислого рН, а затем отгоняют избыток сернистого ангидрида барботированием азота; отсасывают полученные кристаллы, промывают и сушат. Получают 7,1 г кристаллизованного продукта, который перекристаллизовывают из этилового эйира уксусной кислоты и получают 6,5 r

2-метил.-5-тиазол илпропанов ой кислоты.

Т.пл. = 120 С..

Фаза В: Метиловый эфир 2-метил-5-тиазолилпропановой кислоты

Смешивают 31,7 г 2-метил-5-тиазолилпропановой кислоты, 3,2 см концентрированной серной кислоты, 300 см метанола, нагревают с обратным холодипьником в течение 16 ч, концентрируют под уменьшенным давлением, забирают в

100 см воды, прибавляют концентрирован

Ь ный гидрат окиси аммония до рН 12-13, экстрагируют смесь хлористым метиленом, сушат над сернокислым магнием, концент рируют под уменьшенным давлением и получают 35 r метипового эфира 2-ме тил-5-тиазолилпропановой кислоты в виде сырого продукта.

Хлоргядрат метилового эфира 2-метил-5-тиазолилпропановой кислоты, полученный из,метилового эфира 2-метил-5-тназолилЫропановой кислоты действием соляной кислоты, характеризован т.пл.

115 С.

Пример 2. 2-Пропил-5-тиазолилйентанол.Смешивают 250 см тетрагидрофура

3 на, 5 г алюмогидрида лития, перемеши вают, охлаждают и выдерживают при о

10 С, прибавляют 23 г этилового эфира

2-пропил-5-тиазолпентановой кислоты и

150 см безводного тетрагидрофурана, перемешивают в течение 30 мин.

Затем разаагают избыток гидрида медленным прибавлением тетрагидрофурана с 10% "воды, выдерживая температу « о ру при 15-20 С, а затем медленно при бавляют насышенный водный раствор двойной калий-натриевой виннокислой со ли, фильтруют, промывают фильтр этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат над сернокислом магние, концентрируют в вакууме и получают 20 г светло-желтого масла, которое перегоняют. Полу чают 15 г 2-пропил-5-тиазолиппентано-. ла в виде бесцветного масла.

Т.кип. 0,1 .мм/Hg =.122 С.

Ан: С„„Н„но .

Вычислено, %: С 61,93; Н 8,98;

М 6,56; 5 15,03.

Найдено, %: С 61,7; Н 9,2; N 6,3

S 13,9.

Применяемый в качестве исходного соединения этиловый эфир 2«пропил-5

651698

I у S . (Н2)Ф

Е1НИИПИ Заказ 838/57 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП «Патейт", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тиазолпентановой кислоты получают следующим образом.

Фаза А: 2-Пропил-5-тиазолкарбоксальдегид.

Смешивают 21 г 2-пропил-5-тиазолилметанола, 1 л бензола, прибавляют

100 г двуокиси марганца, выдерживают при перемешивании 3 ч при комнатной температуре, затем прибавляют 40 г двуокиси марганца, выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Затем заново прибавляют 20 г двуокиси марганца, выдерживают при перемешивании 16 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают фильтр хлористым метиленом, концентрируют фипьтрат под уменьшенным давлением и получают 18,5 г 2-пропил- 5-тиазолилкарбоксальдегида.

Фаза В: Этиловый эфир 5-(2-пропил

-5-тиазолил )-2-4-пентадиеновой кислоты.

Смешивают 100 см безводного тет

3 рагидрофурана, 5,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, выдерживают при перемешивании при 0 С, прибавляют

28,5 г триэтилового эфира фосфонокротоновой кислоты в 40 см тетрагидрофу9 рана, затем медленно прибавляют28,5г триэтилового э »ира фосфонокротоновой кислоты в 40 см тетрагидрофурана, затем медленно прибавляют 17,5 г 2-пропил-5-тиазолкарбоксальдегида в 40 см

3 тетрагидрофурана и выдерживают при пео ремешивании еще 15 мин при 0 С. Выливают смесь на 300 см ледяной воды, ЗУ экстрагируют хлористым метиленом, про- мывают органические экстракты водой и сушат их на сернокислом магние, концентрируют под уменьшенным давлением, ао получают 35 г сырого продукта, хроматографируют на двуокиси кремния в этиловом эфире уксусной кислоты и получают 16 г этилового эфира 5-(2-пропилW-тиазолил-2-4-пентадиеновой кислоты, т.пл. 52 С.

Фаза В: Этиловый эфир 2-пропил-6тиазолпентановой кислоты.

Смешивают 25 г этилового эфира 5-(2-н-пропил-5-тиазолил )-2-4-пентадиеновой кислоты, 250 см этанола, 12,5г

10%-ного палладия на угле. Выдержива ют.в водороде,и при перемешивании в. течение 2 ч, фильтруют, промывают фильтр этанолом, концентрируют фильтЯ рат под уменьшенным давлением и получают 23 r сырого этилового эфира 2-пропил-5-тиазолпентаново и кислоты. формула изобретения

1. Способ получения производных 5-тиазолалканолов общей формулы

/ где Я - алкильный радикал, содержащий от 1.äî 3 атомов углерода; !рцелое число от 3 до 5, о т л и ч а юш и.й с я тем, что соединение общей формулы где Я имеет указанные. выше значения;

К„- атом водорода или алкипьный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

И - целое число от 2 до 4, подвергают восстановлению комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя при температуре от

0 С до температуры кипения реакционной массы.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве комплексного гидрида металлов используют алюмогидрид лития.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юШ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, этиловый эфир ипи диоксан, Конвенционный приоритет от 12.12.

75 согласно заявке l4 7538062, подайной в патентное Ведомство Франции, от клоняется, поскольку в данной заявке отсутствуют признаки, которые не раскрыты в заявке ¹ 7504627, по которой установлен приоритет.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии № 508652, кл. С 0 7 Д 9 1/3 2,