Пиримидо (5,4- @ )(1,5)-бенздиазепины и способ их получения

 

1. Пиримидо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

473 А (19) (И) (511 4 С 07 D 487/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCH0MV СВИДЕТЕЛЫ.ТВУ

0 сн, о (-ю сн1

0 Я 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2433907/23-04 (22) 24. 12.76 (46) 15 03. 87. Бюл. Р 10 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический инсти,тут им. Серго Орджоникидзе (72) Т.С. Сафонова и Т.А. Андреянова (53) 547.892.07(088.8) (56) К.I .М.Andrews, В.P.Tong

EIAcid-catalysed Ring cleavagå of

some pyrimidine Derivatives", I. Chem

Soc., 14, 1753, 1968.

Патент QHA В 2957867, кл. 260-239, опублик. 1960.

1 (54) ПИРИМИДО (5,4-Ь) (1,5)-БЕНЗДИАЗЕПИНЦ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. Пиримидо (5,4-Ь) (1,5) бенз- . диазепины общей формульг I: где R — - атом водорода или метилрадикал.

2, Способ получения соединений по и. 1, отличающийся тем, что 4,5-диметилфенилендиамин-1,2 подвергают взаимодействию с хлорангидридом 5-броморотовой кислоты B среде абсолютного хлороформа при 3550 С, полученный амид 1-N- (5-броморотил-4 )-4,5-диметил-фенилендиаминt

1,2 циклизуют в среде этиленгликоля при кипении с последующим выделением

I целевого продукта в свободном виде или в виде его метильного производного.

" .*:»»:.аср»» ж,=.w»ww»вЂ” - »»;-,, " . »-..- := " . - .т *»»»эн4»: М*» l 664473 2

Изобретение относится к новой не- растворимый в воде, растворимый в известной ранее гетероциклической; спирте, этиленгликоле, диметилформа- .. сйстеме формулы I: миде, т.пл. )300 С (с разложением).

О Производное 7,8-диметил-1,3,10триметилпиримидо(5,4-b)(1,5)-бензЯЖ диазепина-2,4-11-триона — твердое порошкообразное вещество желтого цвеN та, нерастворимое в воде, раствори1 мое в спирте, т.пл. 280-282 »С.

Ц, 10 " Интерес к пиримидо (5,4-b)(1,5) где R — - атом водорода или метилра- бенздиазепинам формулы I обусловлен дикал. тем, что в последнее время в ряду

Ближайшим структурным аналогом производных бенздиазепина-1,4 и его заявленных соединений является струк- сФруктУрного изомера бенздиазепинатурный изомер бенздиазепина- 1,5 1,5 найдены -вещества, обладающие проформулы II тивоопухолевым и психотропным дейст(вием.

О

В последнее время появились дан0 ные о биологической активности проN С 20 изводных бенздиазепина-1,5 формулы А

R o

I II

Новизна предлагаемого объекта состоит в новом сочетании по извест ной связи С-С двух гетеро иклических ядер, а именно, пиримидинового ядра в положении 5,4 и диазепинового ядра в положении Ъ, что приводит к созданию новой гетероциклической системы с неизвестным ранее новым сочетанием связи С -С по положению

5,4-Ь.

Структура полученных соединений подтверждена спектральными данными. В ИК-спек гре соединения формулы I где R — - водород, имеются полосы — поглощения для СО-группы (1650, 1670,40

1720 см ) и отсутствуют rrorrocrr rio- глощанйя, характерйые для ЙН -группы.

Доймтнительным доказательством строения соединения формулы I являются данные масс-спектра.

В масс-спектре имеется пик, отвечающий молекулярному иону с ш/е 272.

Структура соединения формулы I, -где R - метилрадикал, подтверждена

ПИР-спектром; имеются сигналы, харак- 50 терные для 3-х метильных групп в об- ласти (3.33, 3,44, 3.50 м.д.)..

В масс-спектре вышеуказанного соединения имеется пик, отвечающий молекулярному иону, ш/е 314.

Производное 7,8-диметилпиримидо (5,4-Ъ)(1,5)бенздиазепина-2,4, 11 .:,,(1Н, ЗН, 10Н) триона представляет собой порошок коричневого цвета, не1

В связи с вышеуказанным можно предположить, что положительный эффект заявляемых соединений, содержащих в основе структуры новую гетероциклическую систему, может состоять в использовании их в качестве биологически. активных соединений или ключевых соединений для синтеза производных бенздиаэепина-1,5, обладающих " полезными фармакологическими свойствами.

Вторым объектом данного изобретения является, способ получения вышеуказанных соединений общей формулы I.

Известен способ получения пиримидо (4,5-Ъ)(1,5)бенздиазепина, заключающийся в том, что о-фенилендиамин ацилируют 4-хлор-5-карбэтоксипирими дином с последующей циклизацией в присутствии этилата натрия. Однако этот способ позволяет получить производные только изомерной системы пиримидо (4,5-Ь)(1,5)бенздиазепина формулы II, В отличие от известного метода для синтеза системы пиримидо-(5,4-b) (1,5)бенэдиаэепина необходимо использовать в качестве ацилирующего агента вместо 4-хлор-5-карбэтоксипиримидика

ВНИИПИ Заказ 804/2

Тираж 372

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 66447 хлорангидрид 5-броморотовой кислоты (2,4-диоксо-5-бромпиримидин-б-карбоновой кислоты). Условия ацилирования производного фенилендиамина хлорангидридом 6poMopoTQB0A кислоты H IIoc ледующей циклизацией промежуточного амида оротовой кислоты в целевой продукт также существенно отличаются от условий реакции, описанных в работе.

f0

Взаимодействие 4,5-диметилфенилендиамина c,õëîðàírèäðèäîì 5-броморотовой кислоты осуществляют в абсолютном хлороформе при 35-50 С с получением промежуточного амида 1-N- !5 (5-броморотйл-4 )-4,5-диметил-фениf лендиамина-1,2, который циклизуют в целевой продукт формулы I кипячением в этиленгликоле.

Целевой продукт выделяют в виде 20 основания или в виде метильного производного.

Описываемый синтез прост, удобен в препаративном отношении, обеспечивает получение новой гетероциклической системы формулы I или ее метильного производного.

Пример t. Получение 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5) -бенздиазе- 30 пина-2,4,11-(1Н, ЗН, 10Н)триона (1а)..

К суспензии 4 r (0,0158 .г-мол) .хлорангидрида 5-броморотовой кислоты в 40 мл безводного хлороформа при

35-40 С прибавляют 13 r (0,096 г-мол)

4,5-диамино-о-ксилола, растворенного

/ в 200 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 ч. Полученный осадок отфильт-. ровывают, промывают хлороформом, су- 40 шат. Получают 3,6 г (65 ) 1-N(5-броморотил-41)-4,5-диметилфенилендиамин-1,2 в виде светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 224230 С (из спирта). 45

ИК-спектр: 1625 см, 1660 см, 1720 см, 3240 см, 3360 см, :3340 см, (С=О; NH; NH )..

Найдено,X: С 44,42; Й 3,82;

Br 2,46; N 15,84. 50

3 4

Вычислено,7: С 44, 19; Н 3,68;

Вг 22,66; N 15,86.

1 г (0,003 г-мол) 1-N(5-броморотил-4 )-4,5-диметилфени1 лендиамина-1,2 кипятят в 20 мл этиленгликоля в течение 5 ч, после чего смесь фильтруют. К полученному маточнику прибавляют 30-40 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, сушат. Получают 0,6 г (42 ) 7,8-диметилпиримидо(5,4-b)(1,5) бенздиазепина-2,4,11 (1Н, ЗН, 10H)триона (из смеси бензол, спирт) в виде порошка коричневого цвета с т.пл, )300 С (с разложением).

Масс спектр: М+ 272.

ИК- спектр: 1655 см, 1670 см, 1720 см, 2920 см (СО, NH).

Найдено, : С 57,24; Н 4,46;

20,33.

Вычислено,X: С 57,35; Н 4,41;

N 20,59, Пример 2. Получение 7,8-диметил-1,3,10-триметилпиримидо(5,4-Ь) (1,5)-бенздиазепина-2,4,1 1-триона.

Смесь 0,2 r (0,0008 г-мол) 7,8диметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5)-бенздиазепина-2,4,11 (1Н, 3Н, 10Н.)-триона, 0,2 r едкого калия, 30 мл спирта и ° 5 r иодистого метила кипятят

4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацета- том, последний сушат сульфатом натрия.

Этилацетат удаляют в вакууме.. !

Получают 0,15 г (50X) 7,8-диметил- 1,3,10-триметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5), бенздиазепина-2,4-11-триона в виде, твердого кристаллического порошка желтого цвета с т.пл. 280-282 С (из воды).

ПМР: 3,33; 3,44; 3,50; м.д. (3 СН -); 2,28; 2,36 м.д. (2 СН вЂ” . из бензольного кольца).

Масс-спектр: М+ 3 14.

Найдено, %: С 60,74; Н 5,66;

N 17,46.

С„Н„Н„o3 °

Вычислено, X: С 61,14; Н 5,73

N 17,83.