Способ получения арилалкиламинов или их солей

 

ПЛ библио .-е..д .,"4ЯД

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сома Советских 1Ц665802

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТХ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.08,77 (21) 2513754/23-04 (23) Приоритет — (32) 01.09.76 (31) Р 2639291.6 (33) ФPГ (43) Опубликовано 30.05,79. Бюллетень № 20 (45) Дата опубликования описания 12,11.79 (51)М.Кл С07 D 239/91

С 07 D 237/32

А 61 К 31/495

Гасударственный комитет (53) УДК 547.856.1.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения Иностранцы

Вольфганг Эберлейн, Фолькхард Аустель, йоахим Хейдер, Юрген Деммген (ФРГ), Кристиан Лиллие, Вальтер Кобингер (Австрия) и Рудольф Кадатц (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) 3 аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АРИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ где к, Ь ! н (сне)п к н кз и

25 где А — группа формулы

Х

Н

-С-В

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе арилалкиламинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано получение третичных аминов алкилированием вторичных аминов, например алкилгалогенидами (1), Целью полученного изобретения является разработка способа получения новых, не известных ранее арилалкиламинов или их солей, обладающих высокой биологической активностью, Поставленная цель достигается способом, основанным на известной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения новых арилалкиламинов общей формулы 1

Нг А 3@

/ 6

l лт т з н

R, н-(снт) „-к — сн- сн

1 ъе о

R> — водород или алкил с 1 — 3 атомами углерода;

R и R3 — алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или вместе образуют метилендиоксиили этилендиоксигруппу;

R4 и R5 — одинаковые или различные водород или алкил с 1 — 3 ато мами углерода;

R4 — может быть также бензилгруппа;

Ке — водород или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода;

Кт — алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или 14 и

Вт — вместе образуют мепилендиокси- или этилендиоксигруппу;

n — целое число 2 или 3, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ГП

665802 т — сн-сн, Eg

111 — R

Kg 7 где А, Йъ Кз, Кь Кв, R7 и и имеют вышеуказанные значения; один из Х или Y — этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, а другой — группа где R4 — имеет вышеуказанные значения; при температуре от — 50 до +250 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде,или в виде соли.

Процесс проводят предпочтительно в среде органического растворителя, например в ацетоне, простом эфире, метиленхлориде, тетрагидрофуране, метилфор мамиде, диметилформа миде, диметилсульфоксиде, бензоле,или хлорбензоле. В случае, если Х означает этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, например хлор, бром, иод, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу, тогда взаимодействие целесообразно проводят в зависимости от реакционноспособноспи радикала Х при температуре от 50 до 250 С, предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя. Если Y означает этерифицированную в сложный эфир гидр оксильную группу, взаимодействие в зависимости от реакционноспособности радикала Y проводят при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. Предпочтительно процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства основания такого, как алкоголят или гидроокиси щелочного металла, карбонат щелочного металла, например, карбонат калия или третичное органическое основание, например триэт иламин или пиридин. Можно проводить в присутствии ускорителя реакции, такого как иодид калия.

Если получают соединения общей формулы I, где R4 означает бензилгруппу, то ее можно дебензилировать, или соединение общей формулы I, где R4 означает атом водорода, то его путем алкилирования можно переводить в соответствующее соединение общей формулы 1.

Дебензилирование проводят предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, водородом в присутствии катал изатора, такого как палладий на угле, в растворителе, в таком как этанол или ук сусный эфир, предпочтительно при температуре от 25 — 75 С и при давлении водорода

1 — 7 атм.

I0

ЗО

Алкилирование проводят алкилгалогенидом или диалкилсульфатом, например метилиодидом, этилйодидом, изопропилбромидом или диметилсульфатом, в растворителе, таком как ацетон, диметилформамид или диоксан, в случае необходимости, в присутствии неорганического или третичного юрганического основания при температуре 0—

50 С. Метилирование можно проводить также путем взаимодействия с формальдегидом — муравьиной кислотой предпочтительно при температуре кипения смеси.

Полученные соединения общей формулы 1 при взаимодействии с неорганическими или орган|ическими кислотами переводят в их соли. В качестве кислот используют, например, соляную, фосфорную, бромистоводородную, серную, молочную, винную или малеиновую кислоты.

Исходные соединения формулы II u III получают известными методами.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(4-метилF,7-диметокси-1 (2Н) - фталазинон-2-ил)-2-(Nметил-N- (2- (3,4 - диметоксифенил) — этил)амино)-этана.

А. 1- (4-Метил-6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил) —.2-бромэтан.

К раствору из 5,0 г (22,7 ммоль) 4-метил-6,7 - диметокси-1(2Н)-фталазинона в

50 мл диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия (50 /О-ная дисперсия в масле) и затем в течение 20 мин нагревают до

80 С. Получают натриевую соль 4-метил6,7-диметокс и-1(2Н) -фталазинона, которую путем добавления 30 мл 1,2-дибромэтана алкилируют при 80 С. По истечении двух часов реакция окончена. Отфильтровывают от выделенного бромида натрия и в вакууме сгущают досуха. Затем остаток растворяют в хлороформе и хлороформную фазу экстрагируют водой путем встряхивания, сушат сульфатом натрия и сгущают Выход 5,2 г (70 от теор|и и), Значение R» (хлороформ — метанол 9: 1) 0,8.

Б. Гидрохлорид 1-,(4-.метил-6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)-2-(N-метил-N- (2(3,4-диметоксифенил) -этил) -амино)-этана.

Раствор из 2,5 г (7,6 ммоль) 1-(4-метил6,7 - диметокси-1(2Н) - фталазинон-2-ил)-2бромэтана в 50 мл хлорбензола после добавления 1,5 г (7,6 ммоль) 3,4-диметоксифенилэтил-N-метиламина и 3,0 г карбоната калия в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают твердый остаток и фильтрат сгущают. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлороформ — метанол 100: 1), основную фракцию сгущают и основание осаждают в виде гидрохлорида. Выход 1,8 г (49О/о от теории); т. пл. 204 — 205 С.

Пример 2. Гидрохлор ид 1-(4-метил6,7 - диметокси-1(2Н) -фталазинон-2 - ил)-3(N-метил-N- (2- (3,4 - диметоксифенил) -этила мино)-пропана.

665802

А. 1-(4-Метил-6,7-диметокси- l (2Н) -фгялазинон-2-ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия

4-мепил-6,7 - диметокси-1 (2Н) -фталазиноня с 1-бром-3-хлорпропаном в диметилформамиде. Значение Ry (хлороформ — метанол

9: 1) 0 9.

Б. Гидрохлорид 1-(4-метил-6,7-диметокси-1(2Н) - фталазинон-2-ил)-3-(К - метил-N(2- (3,4-диметоксифенил) -этил) - амино)-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б пуtpM взаимодействия 1-(4-метил-б,7-д иметокси-1- (2Н) -фталазинон-2-ил)-3 - хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-N - метиламином в хлорбензоле; т. пл. 110 †1 С. Значение

R (хлороформ — метанол 9: 1) 0,45.

Пример 3. Гидрохлорид 1-(4-изопропил-б,7-диметокси- l (2Н) -фталазинон — 2-ил)3-(N-метил-N - (2- (3,4-диметоксифенил) -этиламино)-пропана.

А. 1-(4-Изопропил-6,7 - диметокси-1 (2Н)— фталазинон-2-ил)-3 - хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-изопропил-6,7 - диметокси-1 (2Н)фталазинона с 1-бром-3-хлорпропаном в диметилформамиде. Значение R (хлороформ — метанол 50: 1) 0,5.

Б. Гидрохлорид 1-(4 - изопропил-6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)-3-(N-метилN- (2-(3,4 - диметоксифенил) -этил } -амино)пропана. Получают аналопично примеру

-1,Б путем взаимодействия 1-(4-изопропил6,7 - диметокси-I (2Н) — фталазинон-2-ил)-3хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-Nметиламином в хлорбензоле; т. пл. 179—

180 С.

Пример 4. Гидрохлорид 1-(4-метил6,7-диметокси- l (2Н) - фталазинон - 2-,ил)-3(N-метил-М- (2- (4 - метоксифенил) — этол }амино)-пропана. Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1-(4-метил6,7 — диметокси-1 (2Н) — фталазинон-2-ил)-3хлорпропана с 4-метоксифенилэтил-N — метиламином в хлорбензоле; т. пл. 210— 212 С.

Пример 5. Гидрохлорид 1-.(6,7-д иметокси-1 (2Н) - фталазинон-2-ил)-3-(N-метил-N(2- (3,4 - диметоксифенил) — этил } -амино)пропана.

А. 1-(6,7-Диметокси-l (2H) фталазинон-2ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру l,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-1(2Н) - фталазинона с 1-бром-3хлорпропаном в диметилформамиде. Значение R (хлороформ — метанол 9: 1) 0,9.

Б. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси- l (2Н)фталазинон-2-ил)-3-(N-метил-N-(2-(3,4 - диметоксифенил) -этил ) -ямщино)-пропана. Получают аналогично пр имеру 1,Б путем взаимодействия с 1-(6,7-диметокси-l (2Н)-фталазинон-2-ил)-3-хлорпропана с 3,4-диметокси.фенилэтил-N-метил амином в хлорбензоле; .т. пл. 200 С.

Пример 6. Гидрохлорид 1-(4-метил6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)-3-(N12- (3,4-диметоксифенил) - этил ) -амино)-пропана.

А. 1-(4-Метил-6,7-диметокси- l (2Н) -фтал азинон-2-ил)-3-(М-бензил-N - (2- (3,4 - димет5 оксифенил) -этил, -амино)-пропан. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1-(4-метил-6,7 - диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)-3-хлорпропана с 3,4-д иметоксифенилэтил-N-бензилампном в хлорбензоле. Значение R (хороформ — метанол

9: 1)0,9.

Б. Гидрохлорид 1-(4-метил-6,7-диметокси-1 (2Н) - фталазинон - 2-ил)-3-(N- i 2 - (3,4диметоксифенил) - этил) - амино) пропана, В раствор из 2,6 г (4,4 ммоль) 1-(4-метил6,7 - диметокси-1(2Н) -фталазинон-2-ил) — 3(N - бензил-N-(2-(3,4 - диметоксифеннл)этил ) -ямино)-пропана в 100 мл этанола после добавления 0,3 г паллядия на угле

20 (10 /о -ного) при 50 С и давлении 5 атм в течение 4 ч вводят водород. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и раствор упаривают в вакууме. Получают свободное основание в виде

25 желтого масла. Выход 1,8 г (82/о от теории). Значение R (хлороформ — метанол

9: 1) 04.

Пример 7. Гидрохлорид 1-(4-метил6,7 - этилендпокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)3-(N - метил-N- 2 - (3,4 - диметоксифенил)этил ) -амино)-пропана.

А. 1-(4-Метил-6,7 — этилендиокс и-1 (2Н)фталязинон-2-ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодей35 ствия 4-метил-б,7-этчлендиоксл- l (2Н) -фталазинона с 1-бром-3-хлорпропаном в днметилформамиде. Значение Ry (хлороформ — метанол 19: 1) 0,9.

Б. 1-(4-Метил-б,7 — этилендиокси-1 (2Н)40 фтялазинон-2-ил)-3-(N-метил-N- (2- (3,4 - диметоксифенил) -этпл ) -амино)-пропан. Получают аналогично пр|имеру 1,Б путем взаимодействия 1-(4-метил-б,7-этилендиокси- l (2Н)фталазинон-2-ил)-3-хлорпропана с 3,4-димет45 оксифенилэтил-N-метиламином в хлорбензоле. Желтое масло. Значение R (хлороформ — метанол 9: 1) 0,7.

Пример 8. 1-(4-Метил-6,7-диметокси1(2H)-$ a a v o -2-ил)-3-(N - метил-N- (250 (3,4-метилендиоксифенил) -этил } -амино)-пропан. Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1-(4-метил-6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил)-3-хлорпропана с 3,4-метилендиоксифенилэпил-N-метиламином в хлорбензоле. Желтое масло. Значение

Rr (хлороформ — метанол 9: 1) 0,45

Пример 9. Гидрохлорид 1-(4-метил6,7-диметокси- l (2Н) - фталазинон-2-ил)-3-(Nметил-N-12-(3,4 - диметоксифенил)- этил )®0 амино)-пропана. 5,0 г (11,3 ммоль) полученного по примеру 6,Б соединения в смеси из 1,38 г (30 ммоль) муравьиной кислоты и 1,5 г (20 ммоль) формалина в течение одного часа нагревают до 100 С. После охлаждения реакционный раствор подщела665802 чивают путем добавления 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют хлороформом и хлороформную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлороформ— метанол 100: 1), основные фракции сгущают и основание осаждают из эфирной со-. ляной кислоты в ваде гидрохлорида; т. пл.

110 — 115 С.

Пример 10. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4 (ЗН) -хинозолинон-3 — ил) -2-(N-метил-N-(2- (3,4 — диметоксифенил) -этил ) -амино)-эта на.

А. 1- (6,7-Диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон3-ил) -2-бромэтан. Получают аналогично 1 примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-4- (ЗН) -фталазинона с 1,2-дибромэтаном в диметилформамиде. Вязкое масло. Значение К (хлороформ — метанол

9: 1) 0,85.

Б Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси-4 (ЗН)хиназолинон-3-ил) -3-(К-метил-N- f 2- (3,4-диметоксифенил) -этил ) -амино)-этана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- (6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил) -2-бромэтана с 3,4-диметоксифенилэтил-N-мерилам ином в хлорбензоле; т. пл. 205 — 208 С.

Пример 11. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4- (ЗН) -хиназолинон-3-ил-)-3- (N-метилN- (2- (3,4 — диметоксифенил) -этил) -амино)пропана.

A. 1- (6,7-Диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон3-ил) -хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинона с 1-бром-3хлорпропаном в диметилформамиде. Значение Ry (хлороформ — метанол 19: 1) 0,75.

Б. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4 (ЗН)хиназолинон-3-ил) -3-(N-метил-М- (2- (3,4-диметоксифенил)-этил) -амино)-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- (6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-3-хлорпропана с 3,4 - диметоксифенил-N-метиламином в хлорбензоле. Значение R (хлороформ — метанол 9: 1)0,4.

Пример 12. Гидрохлорид 1-(6,7-диметюкси-4- (ЗН) -хиназонинон-3-ил)- 3-(N- {2- (3,4диметоксифенил) -этил) -аминю)-пропана, 55 К

ll — С вЂ” R

50 где

А. 1- (6,7-Диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон3-ил) -3-(N-бензил -(2- (3,4-диметоксифенил)этил j -амино)-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия

1- (6,7-диметокси-4 (ЗН) — хиназолинон-3-ил)3-хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-Nбензиламином в хлорбензоле. Значение Ri (хлороформ — метанол 9: 1) 0,75.

Б. Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси-4 (ЗН)— хиназолинон-3-ил) — 3-(Х- (2- (3,4-д иметоксифенил)-этил) -амино) - пропана. Получают аналогично примеру 6,Б путем дебенз илирования 1-(6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-3-(N-6ензил- (2- (3,4-диметоксифенил) -этил ) -амино)-пропана в присутствии палладия на угле (10О/о-ного) водородом; т. пл. 192 †1 С. Значение Ry (хлороформ — метанол 9: 1) 0,45.

Пример 13. Гидрохлор,ид 1-(2-метил6,7 - диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-2(N-метил-N - 2- (3,4-диметоксифенил) -этил )амино)-этапа.

А. 1- (2-Метил-6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолипон-3-ил) -2-метиламиноэтан. Получают из N-метилэтилендиамина и 2-метил-6,7-диметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в ледяной уксусной кислоте. Вязкое масло. Выход

53О/о от теории, Б. Гидрохлорид 1-(2-мепил-6,7-диметокси-4 - (ЗН) - хиназолинон-3-ил)-2-(К-метил-N(2 — (3,4 - дпметоксифенил) - этил ) -амино)этапа. 2,0 г (7,2 млоль) 1-(2-метил-6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-2 - метиламипоэтана, 1,4 г (7,0 млоль) 3,4-диметоксифенилэтилхлорида и 3,0 г карбоната калия в хлорбензоле с небольшим количеством йодида калия в течение 48 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения раствор фильтруют и фильтрат сгушают а вакууме досуха Неочи1ценныи продукт очищают с помощью хроматографии с силикагелем (хлороформ — метанол

50: 1). Выпаренные фракции растворяют в ацетоне и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают в виде гидрохлорида. Выход 1,1 г (ЗОО/о от теории); т. пл.

237 — 239 С.

Аналогично получают следующие соединения:

35 1-(4-Метил-6,7 - диметокси- 1(2Н) -фталазинон-3-ил) -3-(1 1-метил-N- { 2- (3,4 — диметоксифенил) -этил) -ам ино)-пропан. Значение Rg

0,4 (хлороформ — метанол 9: 1).

Гидрохлорид 1-(2-метил-6,7 — диметокси4о 4 (3Н) -хиназолинон-3-ил)-3(N - метил-N- 12(3,4-диметоксифенил) — этил ) амино)-пропана; т. пл. 215 — 217 С.

Гидрохлорид 1-(2-метил-6,7 - диметокси4(ЗН) -хиназолинон-3-ил)-3-(N - (2- (3,4 - диметоксифенил) -этил ) -амико)-пропана; т. пл.

243 — 245 С.

Формула изобретения

50 1. Способ получения арилалкиламинов общей формулы к, ) . К- СН1 и К СН СН1 к7 о где А — группа формулы

Ri — водород или алкил с 1 — 3 атомами углерода;

665802

R+ н кг т1- сн,Д, -х н

ЗЗ 11

Ва сез у в5 7

Ш

1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы. М., «Мир», 1973, ч. I, с. 504 — 507.

Составитель T. Власова

Техред Н. Строганова Корректор И. Симкина

Редактор Л. Гераси ова

Заказ 863/1116 Изд. _#_0 547 Тираж 520 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва, )К-35. Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

R2 è R3 — алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или вместе образуют метилендиоксиили этилендиоксигруппу;

R4 и Ка одинаковые или различные водород или алкил с 1 — 3 атомами углерода;

R4 — может быть тоже бензилгруппа;

14 — водород или алкоксигруппа

10 с 1 — 3 атомами углерода;

R7 — алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или Кв и

Ят — вместе образуют мет1илендиокси- или этилендиоксигруппу; и — целое число 2 или 3, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

25 подвергают взаим одействию с соединением общей формулы где А, Кз, R;, Кз, R6, R7 и и имеют вышеуказанные значения, один из Х или Y — этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, а другой группа где R4 имеет вышеуказанные значения, при температуре от — 50 до +250 С с последую1цим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе при температуре кипения реакционной смеси.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йся тем, что процесс проводят в присутст-1 вии основания.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: