Свинцовая соль @ -амино- @ -фенилпропионовой кислоты, проявляющая канцеролитическое действие

 

Свинцовая соль сг-амино-уЗ-фенилпропионовой кислоты формулы^ •И-^<Qbcii2-cii-c-o-i^b-"NH./-0^-0-СС1!-С11,-чГI ^ ^}^]1проявляющая канцеролитическое действие.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (t9) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Ц

< ОСИ-СИ-С- 0-РЬ 2

AH-, i.9 г

-0-С -CI - Н2- а

;;1, (21) 2370372/04 (22) 09.06.76(46) 15.11.91, Бюл. М 42 (72) Г.А. Бабенко, А.А. Клименко, Л.А. Чернова, М.И. Шкромида и P.M. Цок (53) 616 — 006,6(088,8) (56) B. ВеП. The present роз!акоп of lead

thcrapó In malignant olisease, British Med J.

1929. price 1/3, N 3556-431-437.

Цимбал В.Е, Лечение злокачественных опухолей коллоидным свинцом. Журнал для усовершенствования врачей, 1929, М

11-12, с, 688-690.

Schreck R, M, 0, Method for counting

the чеЫе cells in normal and ln malignant cells

suspensions. the Am. J of Cances, 1936, vof

28, и. 2, 389-392.

Изобретение относится к новому соединению — свинцовой соли а-амина-р фенилпропионовой кислоты, проявляющей канцеролитическое действие.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения его в медицине.

Впервые соединения свинца, а именно иодистый свинец для лечения злокачественных новообразований применил Белл.

Иодистый свинец оказывает четко выраженное противоопухолевое действие пои лечении больных с различной локализацией опухоли.

Однако отмечена высокая токсичность солей свинца, находящаяся в прямой зависимости от вводимого количества соли. (я) 5 С 07 С 229/34, С 01 F 7/24, А 61 K 31/195 (54) СВИНЦОВАЯ СОЛЬ а-АМИНОР9ЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ КАНЦЕРОЛИТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ (57) Свинцовая соль а-амина Р-фенилпропионовой кислоты формулы проявляющая канцеролитическое действие, Кроме того, действие этой соли на ракс- 4 вую клетку неодинаково при применении ее а в различных концентрациях, Полная гибель (Д клеток под действием иодистого свинца наступает при концентрации соли свинца 7 (р мг/мл раствора, Более низкие концентрации соли свинца в растворе в меньшей степени губительно действуют на раковые клетки.

Целью изобретения является улучшение канцеролитического действия соли свинца, применяемой в малых дозах, и расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Указанное свойство определяется свинецсодержащим соединением новой химической структуры

713152.,О (" СИ; Cll-; — O-I ЬNH

-О-;. - СН-С11; йН, Строение соединения доказано данныMlë ЗлементнОГО анализа, эмиссиОннОЙ и инф р а K p а с н О Ч1 с н е к 1 р 0 с к о и и и, а т d к ж е данными ПМР.

Основные физико-химические харекте ристики соединения.

Температура кипения, С 106

Молекуля рн ь1й вес 535,0

ПГ2 t,335

Плотность, г/см 0,921 рН водных растворов 7,0

Угол пОвОрОта поляризованного света вправо 04

10 мл препарата содержат 3,82 мл свинца и 6,18 мл органической части.

Соединение представляет собой бесцветную жидкость. без запаха.

Соедикение растлоримо в дистиллированкой воде при 90 — 1000С, В 1 мл раствора содержится 8--! О мг соли свинца. 8 органических раствооителях нерастворимо. Более длительно сохраняется в растворе при получении соединения с применением 5%-ного водного раствора гл окозы, Сохраняется в прозрачных стеклянных ампулах, температурные режимы „ðàíåíè.ÿ на соединение не влияют.

Свинцовую соль а-амино- Р-фенилпропионовой кислоты получают взаимодействием водного рас вора фенилаланина со свежеприготовленным гидратом окиси свинца.

Пример . 1 — 2 г / фенил-а -аланина марки "чуда" растворяют в 100 мл воды марки "осч". Отдельно получа1от гидрат окиси свинца при взаимодействии 2 г азотнокислого свинца в 7 — 8 мл воды "осч" с 10% Hûì раствором едкого натра. После центрифугирования осадок промывают водой до нейтральной реакции и переносят в колбу с раствором фенилаланина, При этом часть свинца, вступая в реакцию, переходит в раствор в виде свинцовой соли а-амина-P -фенилпропионовой кислоты, Избыток гидрата окиси свинца отфильтровывают. Концентрацию целевого продукта в растворе определяют титрованием тоилоном Б.

Результаты отделения токсического действия соединений на опухолевые клетки по методике Шрека представлены в табл. 1.

Из приведенных данных видно, что свинцовая соль а-амино Р-фенилпропионовой кислоты проявляет резко выраженное противоопухолевое действие. При содержании в растворе 5 мг/мл этой соли свинца раковые клетки полностью погибают, С уменьшением концентрации раствора доля погибающих клеток уменьшается до 18 при разведении 1:10 (концентрация свинца

0,5 мг/мл). При разведении раствора до

1:1000 доля гибели клеток возрастает до

30%, а в последующем с увеличением разведения до 1:10000000 снижается до 18%.

Таким образом, в отличие от минеральных соединений свинца, B частности иодистого свинца, предлагаемое соединение проявляет высокую канцеролитическую активность при разведении 1:10000000, что составляет 0,0000001 мгlмл свинца в растворе, в то время как использования минеральных солей свинца в аналогичной концентрации по своему действию не отли1ается от контрольного опыта без применения соли свинца.

При лечении эпибульбарных карцином

Броун-Пирса у кроликов (опухоли коньюнктивы глазного яблока), при которых предлагаемое соединение вводится в непосредственной близости от опухоли. полное рассасывание опухоли колеблется в пределах 86,66% — 100% в различных сериях опытов, а при лечении известными соединениями составляет 50%, В контрольной группе животных наступает самопроизвольное рассасывание у 14,290/ животных, Лечебный эффект предлагаемого соединения присутствует при лечении карциномы

Герека у крыс и опухоли Броун-Пирса, привитой в яичко кроликов, Способность свинцовой соли а-амино/2-фенилпропионовой кислоты тормозить развитие опухоли подтверждает эксперипент на белых крысах с карциномой Герека: в 32% животных под влиянием этой соли наступает полное излечение. Торможение роста опухоли в этой серии опытов составляет 90%, Минимальная смертельная доза при подкожном введении 489,9 мг/кг свинцовой соли а-амина- P-фенилпропионовой кислоты, или 200 мг/кг свинца, Соединение малотоксично при введении в лечабных дозах, не вызывает поражения жизненно важных органов и тканей.

Передозировка соединения при лечении опухоли приводит к гиперемии слизистых оболочек, которая проходит при рассасывании соединения.

713 1 52

Таблица 1 динения аамино 3- Г и кислоты бель ракох клеток, (,!

I кон сви во

Таблица 2

*Тио-Теф — тризтилентилфосфо рамид. В числителе — сред животных, в знаменателе — количество животных.

Таким образом, предлагаемое соединение имеет ряд преимуществ перед существующими: обладает селективным действием на раковую клетку; избранное количество вводимого соединения не ока- 5 зывает на организм выраженного токсического воздействия; присутствие в нем аминокислоты фенилаланина усиливает его канцеролитический эффект и снижает общетоксическое воздействие на организм; на- 10 ряду с тормозящим влиянием на развитие экспериментальных опухолей в большом проценте случаев оно предотвращает метастазирование по сравнению с другими цитостатиками {см. табл. 2 и табл; 3).

В табл. ".. и табл, 3 приведены результаты определения противоопухолевого действия различных препаоатов при лечении опухоли Броун-Пирса B конъюнктиве глазного яблока.

Технология получения соединения проста и доступна.

44

3Q

18

22

24

21

2"

18

18 г

713152

Таблица 3 животных.

Техред М.Моргентал Корректор H.Ðåâñêàÿ

Редактор М.Ленина

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4638 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. СССР

113О35, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5