Способ получения фурокумаринов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

4:авоз 4:оветскии

Сев)иапиетичаекиа

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 131277 {21) 2552299/23-04 (23) ЙРкоРнтет - (32) 03. 10, 77 (31) 772899 (38) Финляндия

Опубликовано 050280. Бюллетень И 5

Дата опублннования описания 0502,80 (53} М. Кл.

C 07 D 493/04//

А 61 К 31/335

Гасуларстнеииый комитет

СССР ио леяим изобретений и «ткрытиа (63) УДК 547. 722.

07 (088, 8) Иностранцы

Юхани Илпо Тапио бяки, Пентти Йосеппи

Мялкенен, Хейкки Эдвард Нуппонен (Финляндия) (72} Автори .изобретен на

Иностранная фирма Ой Стар ЛБ (Финляндия) (73} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФУРОКУИАРИНОВ

Н0 0 0

Изобретение относится к новсму способу получения фурокумаринов общей формулы (I) В где R - атом водорода, оксигруппа; .:или низшая алкоксигруппа, которые обладают ценными биологически актив;наели свой твами.

Известен способ получения метоксалена (И-ОСН ), заключающийся в том, что 2-окси-8-метоксикумарин подвергают взаимодействию с бромистым аллилсм в присутствии поташа при кипячении в среде ацетона, полученный

7-аллилокси-8-метоксикумарин кипятят в диэтиланилине, образовавшийся б-аллил-7-окси-8-метоксикумарин окисляют озоном и полученный б-gogмилметил-7-окси-8-метоксикумарин подвергают циклизации в присутствии ортофосфорной кислоты при 100 С f,l).

Недостатками этого способа являются низкий выход целевого продукта (13%),четырехстадийность способа.

Кроме того, по этому способу получают только одно соединение - меток .сален.

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов .

Цель дос тигаетс я тем, что 7-оксикумарин общей формулы (й ) R где R имеет вышеуказанные значения, или его соль щелочного металла подвергают в заимодействию " галоацеталем общей формулы (и )

RO

СН-(N ÿ -Н а1

Rог 2

1 где R - нйзший алкил Наб -атом хлора или брома, в среде инертного безводного органического растворителя или смеси растворителей, образовавшееся соединение общей формулы (1у )

111О

Nб

СН

СНу

715026..ДЕ П,1 Н„ име10T вышеуказанные зиаоб Оаб атывают 0 О! — 2 н . вод"1с .Гiià!2î> сильной К1.1слоть1 при

ЗО-=;;.:0"С и полу1енное соединение

-1б „е",",1 Фог, 1ы (1 ) НО (( . гъ

О Ъ1

i 1i гд;-: В имеет вышеуказанные значения, ПОДВЕP- аrOT ЦИКЛИЗаЦИИ B СРЕДЕ

0,05-.2 =. водного раствора щелочи при 4 0 "1 0 0 С с последующей н ейтрализацией реакционной смеси.

В 1<ачестве сильной кислОты исполь»

ЗУЮТ CrBPÍÓIO, СОЛЯНУЮ, аЭОтНУЮ ИЛИ

Фосфорную кислОту

В: iii=- ястве Оаствора щэлочи поиме::p ñT ii:— TBGp 1" идроок ион щелочных ме" залпов, таких, как литий, натрий

I.ITIVE к.-. .,лий, а также рабств Ор гидрООкиси аммония или смесь их.

< -ад.1ю л (см. прим< .р 1) проводят

-:аг,

:, 1ЕВ ;;," r r ;.," :;ЕЛ.-Ь HО ИСПОЛЬ ЗУЮТ СМЕСЬ т= огндро,урана и диметилрормам>ща и-1оцесс проводя". при температуре в TeaеHИB 24 M 11ли димBTHл— Формвмид при длительности 8 ч. !

3 СТ-J7.êÿõ Б и В вpBMß на)-ревания

:.c ет:: Олебатьс Я от 1 5 мин до 4 ч .

--,т сп<-. зоб можно легко применять

::. †:.:;:..:.;=:-пленном масштабе, в резуль—; . r B .- =го С-,а пни В .:, В МОГ,"т бЫТЬ .-.бъеви:-!ены (cM . пример 2) и; е;-мущес тв мн ЛОедлагаемого спО:.cба являю-.ся проведение процесса в

С . аП Iiч В "Br. Q 4 ПО ИЗВ BC"";-1" МЪ С ПО

c .,.1y I 1 . а так 1ке высо1<ий вьем<од це- левьл продуктов (50-95Ъ) . Кроме о .. o i с QT ïB ОH О этому с пособу ПОлучают :-: Е ТО, rEI» О NЕТО1< СНЛЕН „ iIQ И С ОЕДИНЕ ния Фор...1улы (1),, где R имеет друг"не значен ия .

Прсмежуточные соединения формул (",» ) и (Я:), полученные на стадиях A и В, являются новыми соединениями„

Все промежуточные и ко.-::,ечные продукты идентифицируют с помощью RNP

ИК- и масс-спектров, а также используя температуры плавления и данные элементарного анализа, а степень их чистоты Определяют с помощью тонкослойной хроматографии.

П р и м ер I.,Стадия A. 19,2 г (0,1 моль) 7-окси-8-метоксикумарина растворяют в 70 мл безвсдного тетрагндрсфурана, затем добавляют 5,0 г

50Ъ- ного дисперсии едкого натра в масле и смесь кипятят с обратным хо-, лодильником при перемешивании в течение 30 мин. Далее при перемешивании к смеси добавляют 23,6 г (0,12 моль) брома цетальдегид-дизтилацеталя (бромацеталя), растворенного в 140 мл безводного диметилформамида, и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч.

После этого смесь охлаждают и до5 бавляют эфир и воду. Эфирную Фазу отделяют и водную Фазу пром1вают эфиром. Эфирные экстракты комбинируют и промывают водой, разбавленным о раствором карбоната калия и воды, сушат, упаривают до небольшого объема и охлаждают, в результате чего ацет аль в ысажив аетс я, его отделяют

Фильтрованием, промывают холодным эфиром и высушивают, в результате че1з го получают около 18,5 r (выход 60Ъ)

8-метоксик умарил-7-оксиацетальдегиддиэтилацеталя, который при желании может быть перекристаллизован из эфира, т, пл. 91-93 С.

20 Стадия B. Полученный ацеталь преобразовываютют в соотв етств ующий альдегнд следующим путем .

30,8 г (0,1 моль) неочищенного продукта кипятят с обратным холодиль25 ником при перемешивании в течение

1,5 ч в 0,1 н. растворе серной кислоты и охлаждают, в результате чего высаживается альдегид. Продукт отделяют Фильтрованием, промывают водок и сушат. Выход бесцветного 8-метоксикумарил-7-оксиацетальдегида примерно 22 г (87Ъ), т ° пл ° 110-II2oC (иэ ацетона, содержит 1 моль кристаллизованной воды) .

Стадия B. Фурокумарин (метоксален, R-ОСН > ) Формулы (I) получают из синтезированного выше альдегида следующим путем.

23,4 г (0,1 моль) альдегида кипятя" с обратным холодильником при

4О помешивании в течение 30 мин в О, 1 н . раствора едкого натра, охлаждают и подкисляют разбавленной фосфорной кислотой, в результате чего получают светло-желтый, молочнообразный раствор. Раствор экстрагируют

СНСР и экстракт упаривают до сухого остатка в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного метоксалена

18,5 r (80Ъ), т ° пл. 147-148< C.

П р и и е р 2. Реакции проводят, как в примере 1, но стадии Б и В объединяют, реакционную смесь в кислоте после кипячения в течение

1,5 ч нейтрализуют и обрабатывают

0,1 н. едкoro натра, а затем продолжают кипячение в течение 30 мин.

Целевой продукт выделяют в соответствии с примером 1 (стадия В), Пример 3. При проведении б() реакции, как указано в примере 1, но с использованием в качестве исхсдного материала 7-оксикумарина (соединение формулы 11 где R-Н),получают псорален, т.пл. 160-162 С, выход 85Ъ.

715026

0Hi н

СНр Ъ

Формула из обретения

0 0

Составитель И. Дьяченко

Редактор 3. Бородкина Техред Н.Бабурка Корректор Г.Решетник

Заказ 9325/63 Тираж 495 Подписíое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент < г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 4, При проведении реакции, как указано в примере 1 (стадия А), но с применением в качестве исходного соединения 7-оксикумарина (формулы II, где R-H) и диметилформамида в качестве растворителя и времени реагирования 8 ч при 150 С получают ацеталь (формуо лы IY, где R"Н). Выход около .75%, т. пл, 62-64ОС (из эфира) .

Согласно примеру 1 (стадия Б) этот ацеталь может быть преобразован в альдегид формулы у, т, пл, 118-120 С (содержит 1 моль крксталлизованной воды), выход 95%, Пример 5. Проводят реакцию, как описано в примере 1 {стадия А), но с использованием в качестве исходного соединения 7,8-диоксикумарина (формулы I I, где R-QH) . 8-Оксикумарин-7-оксиацетальдегиддиэтилацеталь получают с выходом около 50%, который затем превращают в целевой продукт (формулы 1, где R-OH), как в примере 1 (стадии Б, В), в резуль- . тате чего получают 8-оксифурокумарин, т. пл. 248-249оС (из этанола) .

1. Способ получения фурокумаринов щ общей формУлы (I ) В

35 где R - атом водорода, оксигруппа или низшая алкоксигруппа, с применением 7-оксикумарина, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода и расширения ассортимента целевых про- 40 дуктов, 7-оксикумарин общей формулыф) где R имеет вышеуказанные значения, или его соль щелочного металла подвергают в эаимодействию с галоацеталем общей фо1мулы и

R(0

Сн- 1К2-НЙ1

В,О где R q - низший алкил;

На — атом хлора или брома, в среде инертного безводного органического растворителя или смеси растворителей при температуре 70-170 С, образовавшееся. соединение общей формулы (1Ч) где R и R< имеют указанные выше значения, обрабатывают 0,05-2 H. водным раст- вором сильной кислоты при температуре 50-100 С и полученное соединение общей формулы (V) где R имеет выш указанные значения, г„. подвергают циклизации в среде О, u -2н. водного раствора мелочи при температуре 40-)00 С с последующей нейтрализацией реакционной смеси, Источники информации,. принятые во зннман,е при экспертизе

1. И. J de Souza, Р. :". Иауак, E

Е. Secio, Synthetir Рцгосопваг „!B

Hetегоcyci. Chen 1966, 3, с. 42 (прототип) .