Комплексы металлов платиновой группы с 3-аминокумарином, проявляющие антифаговую активность

 

О П--И С А O И E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

««>675843

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6t) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 1(11177 (21) 2541893/23-04 (51)М. Кл.

С 07 Р 15/00

07 0 311/12

A 61 K 3l/37 с присоединением заявки М

Государствеииый комитет

СССР

Ilo делам изобретеиий и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 25,0280. Бюллетень Мо 7 (53) УДК 547.587 .51(088.8) Дата опубликования описания 2502S0 (72) Авторы изобретения

A.Ä.Øåáàëäîâà, Л.М. Рыженко, М,Л.Хидекель, Л.K. Куликова, Г.М.Шуб и Г.П.Серкова

Научно-исследовательский институт химии Саратовского ордена Трудового Красного Знамени Государственного университета им. H.Ã. Чернышевского и Саратовский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт (7! ) Заявители (54) КОМПЛЕКСЫ МЕТАЛЛОВ ПЛАТИНОВОЙ ГРУППЫ

С З-АМИНОКУМАРИНОМ, ПРОЯВЛЯЮЦ«ИЕ АНТИФАГОВУЮ

АКТИВНОСТЬ

1 2 (гN .г Í г

С1 0

Указанные свойства определяются

10 структурой полученных соединений общей формулы (1) . Это желтого цвета аморфные порошки с t 255 С илн

-240оС, растворимые в диметилформами де или этиленгликоле.

Указанные комплексные соединения получают йри взаимодействии 3-аминокумарина с солью соответствующего металла (Ка Pt Сеи или РВСе ) B водной или водно-спиртовой среде на холоду

20 или при нагревании. Молярное соотношение металл: лиганд составляет 1: 2. где М вЂ” платина, палладий, проявляющим антифаговую активность.

Известны комплексы металлов платиновой группы, проявляющие биологическую активность, например, комплексы платины (и ) типа Pt(ACE)< где A a NH, алифатический или алициклический амин обладают противоопухолевыми свойствами. Антимикробное действие было обнаочжено у гексахлорплатинатов (LK«) (1) и (2).

Наиболее близкими к заявляемому объекту по характеру биологического действия — антифаговому — являются комплексы платины (II ) и палладия (fl); в частности, Pt (NH ) С.т и

Ра (ЫН), ° С,(3).

Однако антифаговая активность этих комплексов недостаточно высока, Изобретение относится к новым химическим соединениям,в частности, к комплексам металлов платиновой группы с 3-аминокумарином, обшей формулы (1) она ниже, чем у известных антнбиоти" ков и антисептиков..

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм и повышение антифаговой активности известных соединений.

Предлагаемые комплексы обладают значительной антифаговой активностью, 25 которая на два порядка выше по сравнению с известным соединением (см. табл. 1) и значительно превосходит

« таковую большинства антибиотиков, антисептиков, приближаясь к антифаговому действию сарколизина (4) .

Х- "3

3 " 675843 4

АН«т«ИфаГОВ«аяг антИВйОСТЬ КОМПЛЕКСОВ Продо жение табл.Т исследована в отношении ДНК (фаг Т4 ) и . рНК (фаг МЗ- ) содержащих фагов(51, " Индйскаторными культурами служили штаммы Е,соИ. В и Е.coll HfrC.

ПрейаРаты РаствоРяли в ДмФА иэ Расче- 5 22 lpp 5p та 200, 100, 50, 25, 15, 12,5 мкг/мл.

Укаэанные концейтрации йрепараттов смешивали с равйым объемом того или ррутого иснитуемого фага, кониеитрация которого составляла 1 ° 10 фаго- Q Цис-Pt(NH ) С вых частиц в 1 мп. Смесь вносили. в 2 мл бульойа Хоттингера и инкуби- Цис-pt(Nq

posàëê при 37 С в течение 30 мин.

После инкубаиин" птреитарат- уиалаии раз- . ведением смеси в 100 раз.Колйчгество выживших фаговых частиц определяли ., 1з.. "„С 10 М метсдом" агаровых слоев по ГРациаае .. «"-Дайнй«е для прототипе взяты

КонтРолем слУжила смесь той же кОн- из (2) . центрации фагов с -р4створиктелем.. Приведенные данные свидетельствуОб антифаговой активности препа- .ют о высокой антифаговой активности ратов судилуи по величине коэффициента >О ктом«йглтексов металлов платиновой групинактивации (K), равного отношений пы. с 3 "аминокумарийом. Наибольшим числа выживших фаговыж частиц в опы- антифаговйм эффектом обладает комте (N) и их числу s контроле (N е ), плекс цис-Pt(3-ARK) СХ,, он проявля» вы«ражеййойу в" процентах. ":., " —,: ется как -в "отношении, так и

Результаты испытаний приведены 25 М8-2 фагов. Выявлена четкая зависив табл. 1.. " " . мо«сгть антифа«"овой активности от конц1нтраций- препаратов .

1 Кроме того, все синтезированные комплексы проявляют умеренную антиg() микробную активность, задерживая рост йспытанных тестмикробов в мини-. маЛьной бактерйостатической концентрации (ИБсК) 25-100 мкг/мл (табл.2) ..

Цис"Pd (3-Щ К) СВ 44 100 37,5

11 ° 100 75

3,8 37

З5 Антимикробную -активность предгла«гае*м«гыгх "комй«ле сов определяли ме" тбтдбм двукратных серийных разведений в- полусинтетической питательной среде с РН 7,2 (дрожжевой гидролизат отечественного" производства, . серия ТУ 10 Н 332-69) в отношении тест-микробов (табл, 2) . Основной

" Раствор исс ледуемых соединений в

ДМФА с концентрацией 1000 мкг/мл раз-. вопили стерильной дистиллированной

45 во«дгой "до"нужной концентрации.

Цис-Pt (3-ARK) СЗ 33 6

16,5 10,6

8 25 24,7

30, 100

4yl 41у2

Таблица2

«а ««* и-

Цис-Pd (3-АМК) CX . 50 50

Ци с-Рt (3-Йчк) СХ 25 50

50

50 зоксйчйбсть комплексов металлов платиновой группы с 3-аминокумарином невелика. Так, белые мыши без какихKaic видно иэ табл. 2, все исследованные комплексы проявляют уме" ренную ангтбимйксробную«: активность.—

6 7 5843!

Таблица 3

Комплексы металлов платиновой группы с 3-амннокумарином

88 Са Н СХ Я O

3675 239 476 1,206 1715 3200 1 500

Цис-Pt(3-AMK) CХ

1690

95 С < Н > CX Ц О Pd 4375 270 568 1413 1725 3210 1515 467 & и а 4

4325 282 5)60 1418 1715 3110 1500

i Цис-Рй (3-АМК) С3<

) 1 щ

0,, p

С1 С1 0

Формула изобретения

Составитель О.Смирнова

Редактор Е.Месропова Техред р.дегеэа Корректор С.Шекмар

9887/72 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,.Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Филиал ППП Патент, r.óæãîðîä, ул.DpoeKiHая, 4 либо токсических проявлений переносят однократное подкожное и внутримааечное введение препаратов в дозах

100-150 Mr/кг веса.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Цис-дихлоро-бис-(3"аминокумаринато) платина (A ) .

К 0,3 г (0,18 10 моль) 3-аминокумарина, растворенного в 100 мл горячей воды, постепенно добавляют

0,34 r (0,7 10 моль) тетрахлорплатината калия в 10 мл воды. Смесь оранжевого цвета нагревают до 100 С.

Пример 2. Цис-дихлоро-бис- (3-аминокумаринато) палладий (П )

К раствору 0,32 r (0,2.10 моль)

3-аминокумарина в 30 мл этиленового <() спйрта прибавляют 0,177 r (0,1 .

10гмоль) хлористого палладия в 10 мп

1 н.раствора НС9. Тотчас выделяется желтый осадок, который отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром и 45 высушивают при 100 С. Выход комплекса

---0,32 г (95%) . Аморфный порошок жел. того цвета с т.пл. 240 С (с разложением) растворяется s HUACA и этиленгликоле. 50

:;. Комплексы металлов платиновой группы с 3 -аминокумаринсм

Через 10 мин выделяется аморфный яркожелтый осадок, который отфильтровывают, промывают спиртом и высушивают при 100 С. Выход комплекса

0,3 г (88%) . Аморфный порошок желтого цвета с т.пл. 255 С (с разложением) растворяется в ДЕФА, этиленгликоле. Цис-конфигурации платинового йомплекса была установлена с помощью реакции Н.М.Курнакова с тиомочевиной (5). Сведения о данных элементного анализа и ИК-спектров этого комплекса и описанного в -примере 2, представлены в табл. 3. где М вЂ” платина, палладий, проявляющие антифаговую активность.

Источники информации,. принятые во внимание при экспертизе

1 ° Connors Т. и др, Chem.

Biol,. !nteractions .5, 415 ()972) ..

2. Rosenberg В. P2atinum. Metals

Rev. 15, 42 (1971) .

3. Захарова И.A.,Èoøêoâñêèé Р.Ш.

Сурайкина T.È.,Фоиштейн Л.М, Коорд национная химия, 2, 1642, 1976.

4. Гольдфаб Д.М. Бактериофагия, М.> 1961, с.142.

5. Курнаков Н.С. ЖРФХО, часть химич., 25, 565 (1893) .