3,4-дигидропирроло-(1,2-а) пиразин в качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных соединений и способ его получения

 

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ()765268 (6l ) Дополнительное к авт. с вид-ву(22) Заявлено 14.03.77 (2l ) 2460809/23-04 (51) М. К./г. с присоединением заявки РЙ—

С 07Р487/04

Государственный комнтвт (23) Приоритет— ссср по делам наабретеннй н открытий

Опубликовано 23.» )9.80. Бюллетень №35

Дата опубликования описания 25.09.80 (53) УДК 547.863. . 07(088.8) А. П. Сколдинов, A. М. Лихошерстов, В. П. Пересада и К. О. Чижов

Е у

Научно-исследовательский институт фармаколог ; ;";" т ;

Р - и

Академии медицинских наук СССР (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) 3,4-ДИГИДРОПИРРОЛО (1,2-а)-ПИРАЗИН В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И СПОСОБ

ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к синтезу нового 3,4-дигидропирроло-(1, 2-а) -пиразина, который может найти применение в качестве ктромежуточного. продукта для синтез физиологически активных соединений, например нейролептика аэабутирона, коронарорасширяющего препарата нонахлозина и др. (1$ и (2j .

В известных способах для синтеза азабутирона и нонахлазина используют

10 октагидропирроло-(1, -a) -пиразин, который получают каталитической дегидратацией фурановых диаминов (3).

Недостатком способа является сложность проведения процесса дегидратации

15 g -тетрагидрофурфурилэтилендиамина, проводимого в кварцевой трубке при 300315 С над окисью алюминия, активироо ванной двуокисью циркония. Этот процесс трудно осуществим в промышленных условиях в больших масштабах, Кроме того, выход целевого продукта 30%.

Известен способ получения октагидропирроло-(1,2-а)-пиразина восстановле2 нием гексагидропирроло-(1, 2-а)»пиразон-1-она алюмогидридом лития в среде эфира (4). Исходный гексагидропирроло-(1,2-а) -пираэин-1-он получают многостадийным синтезом из 3 -хлорвалериановой кислоты, включающим бромирование о -хлорвалериановой кислоты бромом в присутствии РС8, этерификацию полученного продукта и последующую конденсацию с этилендиамином.

Недостатком способа является необходимость использования взрывоопасного и дефицитного алюмогидрида лития и пожароопасного растворителя, трудность получения исходного гексагидропирроло-(1,2-а)»пиразизон-1-она, основанного на использовании труднодоступной

8 -хлорвалериановой кислоты.

Целью изобретения является синтез нового соединения 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразина для использования его в качестве промежуточного продукта, что позволит более простым и удобным способом получить укаэанные выше физи

3 76526, ологические активные соединения.

Это достигается новым 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразином формулы

1н .

Способ получения 3,4-дигидрапирроло-(1,2-а)-пиразина заключается в том, что диалкилацеталь или диоксалан 2,5-диалкокситетрагидрофурфурола в органи ческой кислоте подвергают взаимодейсто вию с этилендиа мином при 1 00-1 5 0 С, при этом одна аминогруппа этилендиами на реагирует с 2,5-диалкокситетрагидро фурановой системой с образованием пир» рольной системы, в то время как вторая аминогруппа этилендиамина реагирует с ацетальной или диоксалановой группировкой с образованием основания Шиффа.

Синтез 3,4-дигидропирро-(1 2-а)-пиразина протекает по схеме: щ " н " Р Н

СН-1Ж3

31O О OR) 10

8 ф остатка и извлечением продукта реакции органическим растворителем. После от» гонки растворителя и перегонки целевой продукт получен в виде бесцветной подвижной жидкости с аминным запахом.

3,4-Лигидропирроло-(1,2-а)-пиразин представляет собой бесцветную жидкость с аминным запахом, т. кип. 9294 С/8 мм рт. ст., П 1,5945. Строение полученного вещества подтверждено данными элементного анализа, ПМР-, масс-спектрами. В ПМР-спектре имеется сингпет при 3,80 м. д. (шкала 8, внутренний стандарт ТМС), отвечающий четырем протонам при С> и С4 атомах; мультиплет в интервале 6,00-6,37 м.д., отвечающий двум протонам при С> и Cg атомах; мультиппет центрированный при

6,60 м. д., отвечающий одному протону при С; синглет при 8,07 м. д., отвечающий одному протону при С атоме. Интегральная кривая соответствует в сумме восьми протонам, а ее вид отвечает предложенной формуле вещества. Индивидуальность вещества доказана газо-хромато графическим методом, а et.o молекулярный вес определен из данных масс-спект ра, согласно которому M имеет я1/е

1 20.

КН СН СН2КН2

40 гДе а)И„=Я = Э=СНЭ

6)u„=-R, О.-С,Н, ц R4 ЩЭЛЯЯЬ СН2 СН2

Теоретически в заявляемом процессе один моль ацеталя или диоксалана 2,5-диалкокситетрагидрофурфурола реагирует .с одним молем этилендиамина. Однако для того, чтобы процесс протекал бопее гладко рекомендуется брать небольшой избыток этилендиамина (0,2-0,5 моля).

Практически наиболее удобной органической кислотой является уксусная кислота. Отношение количеств исходных веществ к количеству уксусной кислоты можно варьировать в широких пределах (от 1: 3 до 1: 1 5 и более), прччем оптимальным является отношение 1:5. Процесс предпочтительно проводят в присутствии 0,5 - 2 молей воды на один моль этилендиа мина.

Выделение;,3,4-дигилропироло-(1,2-а)пиразина из реакционной массы осуществляют известным методом путем отгонки кислоты с последующим подщелачиванием

Полученный 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пираэин может быть использован в качестве- промежуточного продукта для получения лекарственных препаратов нонахлазина и аэабутирона. Так, из

3,4-дигидропирроло-(1,2 а)-пиразина при восстановлении водородом в присутствии катализаторов в мягких условиях: при комнатной температуре и атмосферном давлении с высоким выходом может быть получен октагидропирроло-(1,2-a)пиразин.

Преимуществом использования 3,4дигидропирроло-(1,2-а) -пиразина в ка» честве промежуточного продукта является возможность проведения процесса rtoлучения октагидропирроло-(1,2-а)-пиразина в мягких условиях, который может быть осуществлен в промышленных масштабах. При этом в качестве исходного сырья для получения 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразина используется диал килацеталь или диоксалан 2,5 диапкоситетрагидрофурфурола, который получают из доступного фурфуропа.

Пример 1.Ксмеси206г диметилацеталя 2,5-диметокситетрагид- i рофурфурола и 8,2 г 86%-ного водного

76526 раствора этилендиамина при охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям .

100 мл ледяной уксусной кислоты. Реак ционную массу нагревают при 100120 С в течение 2 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 20 мл воды и подщелачивают 20% ным водным раствором едкого патра Qo щелочной среды. Продукт экстрагируют бензолом. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 9,9 г (82%)

3,4-дигидропирроло-(1, 2-а) -пиразина, т. кип. 92-94 С/8 мм рт. ст., п

1,5945.

Найдено, %: С 69,91, 69,60; I

Н 6,80, 7,04; М 23,45, 23,59.

Ст н8К, Вычислено,%: С 69,95; Н 6,71;

М 23,31.

Пример 2. По методике примера 1 в среде пропионовой кислоты при

120-150 С получают 3,4-дигидропирро ло-(1,2-а)-пиразин с выходом 61%.

Пример 3. По методике примера 1 получают 3,4-дигидропирроло.-(1, 2-а) -пиразин из диэтилацеталя

2,5-диэтокситетрагидрофурфурола с выкодом 70%.

?0

Пример 4. К смеси 5,1 г диоксалана 2,5«диметокситетрагидрофурфуро30 ла, 1,8 г 100%-ного этилендиамина и

0,3 г воды при перемешивании и охлаж-. дении прибавляют 25 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают при 120-140 С в течение 2,5 ч.

Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 5 мл воды и подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра до щелочной среды. Продукт экстрагируют бензолом. Бензол отгоняют, оста40

8 d ток перегоняют в вакууме. Получают

2,3 r (77%) 3,4-дигндропнроло-(1,2-а)-пиразина.

Формула изобретения

1. 3,4-дигидропирроло-(1,2-a) «пиразин формулы

2 и в качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных соедйнений..

2. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что диалкилацеталь или диоксалан

2,5-диалкокситетра гидрофурфурола подвергают взаимодействию с этилендиамином в органической кислоте нри 100-150 С. о

3. Способ получения по и. 2, о тличающийся тем,чтопроцесс проводят в присутствии 0,5 2 молей воды на моль этилендиамина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

% 352877, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1 972.

2. Авторское свидетельство СССР № 459229, кл. А 61 К 27/00, опублик. 1975.

3. Пономарев А. А. и др. Каталитичес кий синтез 7-азаоктагидропирроколинов, ДАН, 1963, т. 148, % 4, с. 860.

4. Назарова Л. С. и др. Синтез и некоторые превращения 1,4-диазабицикло-(4.т.о.)-алканов, ХФЖ, 1976, N 1, с. 88.

Составитель B. Назина

Редактор В. Голышкина Текред Е.Гаврилешко Корректор М. Пожо

Заказ 6442/25 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, .r. Ужгород, ул. Проектная, 4