Способ получения замещенных триазоло -1,5-бензодиазепинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслу6лик (11) 730307 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1 474 (21) 2015007/23-4 (23) Приоритет — (32) 13.04.73 (31) Р 2318673. 4 (33) ФРГ (5l) М. Кл.

С 07 Р 48 7/04/

A 61 К 3I /55

I осударственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 5 4 7 . 8 9 2 . 0 7 (088. 8) Опубликовано 250480.Бюллетень,)тх 15

Дата опубликования описания 250480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Бауер, Карл †Хей Вебер, Петер Даннеберг и Франц-Йозеф Кун (ФРГ) Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1РИАЗОЛΠ— 1, 5БЕНЗДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

«,-(«

©" (т"

ЕЗ 1 О (г) Яя

Предлагает ся способ получени я новых эамещенных триазоло-1,5-бенздиазепинов общей формулы где R означает водород, нераэветвленнйй или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами Углерода, оксиалкильный радикал с 1-2 атомами углерода, циклоалкильный радикал с

3-6 атомами углерода или фенильный или пиперидильный радикал;

R — фенильный радикал, незамещеннйй или замещенный в орто-положении атомом фтора, хлора, брома трифторметилом или нитрогруппой, или д. -пиридильный радикал;

R> — водород, атом фтора, хлора, или брома, трифторметил-, нитро-, метил, метокси-, циано- или оксйгруппа, или их солей, обладающих противосудорожным действием.

Цель изобретения — получение новых производных триазоло-1,5-бенздиазепинов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза их, основанного на известной реакции вза— имодействия 2-замещенного произ водного 1,5-бенэдиаэепина с производным гидразида (El .

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы где R u R . имеют указ анные э начения;

Х означает атом галогена или низшую алкоксигруппу, 25 конденсируют с моноацилгидраэидом общей формулы

Н Н вЂ” Н11 — С вЂ” 8, (3) где Н.(имеет указанные значения.

730,307

При этом сначала образуется промежуточный продукт общей формулы

R1 Ñ вЂ” Ин

0 @

Rz где R«R и R имеют указанные значения, который беэ выделения может циклизоваться в целевой продукт, который в случае необходимости переводят обычными методами в физиологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

Если, Х означает низшую алкоксигруппу, то к реакционной смеси целесообразHo добавлять кислый катализатор, например кислоту Льюиса (хлорид алюминия, хлорид цинка, фторид бора) или три фторуксусную кислоту. Предпочтительно работать при более высоких температурах, лежащих приблизительно между 100 С и температурой флегмы реакционной смеси.

При проведении указанного способа соединение формулы 2 вводят в реакцию предпочтительно с 2-7-кратным и э быт ком гидр азида кислоты. . Применение инертного органического растворителя, например диоксана, толуола, бенэола, ксилола, ацетонитрила, диметилформамида или смеси этих растворителей, зависит от применяемого бенэдиазепина формулы

2; при известных условиях можно работать и беэ растворителя. Если Х означает атом галогена, то добавка указанных кислых катализаторов не нужна. Соединение формулы 2 (Х— галоген) подвергают взаимодействию предпочтительно между при минус 10 плюс 50 С с ацилгидраэидом формулы 3.

Целевые продукты общей формулы

1 можно, при желании, обычным образом перевести в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли . При годными для солео бр азов ания кислотами являются, например, гало re н водородные ки слоты, серная кислота, фосфорная кислота, циклогексилсульфаминовая кислота или метанили,т олуол сул ьфо ки слот а.

Исходные вещества общей формулы

2 можно, например, получить,в случаеф .если Х вЂ” галоген, .взаимодействием соединений общей формулы где R и R имеют указанные значения, с неорганическим галогенидом кислоты, предпочтительно пентагалогенидом фосфора, в безводном инертном органическом растворителе, таком как диоксан, при низких температурах (приблизительно минус 50 — плюс 50 С; в случае, если Х вЂ” алкокси группа, взаимодействием соединения общей формулы 5 с фторборатом триалкилоксония.

Предлагаемым способом можно синтезировать, например, следующие целевые продукты в случае необходимости в форме их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей: б-фенил-8-трифторметил-4, 6-ди гид15 ро-5Н-S-триазоло-(4,3-а) (1,5) -бенздиазепин-5-он;

8-хлор-б-фенил-4,6-дигидро-5Н -S-триазоло-(4, 3-а) (1, 5) -бенэдиазепин-5-он

2р 8-бром-б-фенил-4,6-дигидро-5H S-триаэоло- (4, 3-а) (1, 5) -бенздиаэепин-5-он;

8-нитро-б-фенил-4,6-дигидро-5H-S-триазоло †(4,3-а) (1,5} -бенздиаэепин25 -5-он;

8-хлор-1-метил-6-фенил-4,6-дигидро-5H-S-триазоло-(4,3-а)(1,5-бенздиаэепин-5-он;

1-метил-б-фенилтрифторметил-4,630

-дигидро-5Н-Я-триазоло-(4 3-а) (1 5) —

Ч t

-бенздиазепин-5-он;

1-метил-8-нитро-б-фенил-4,6-дигидро-5Н-Я-триаэоло-(4,3-а)(1,5)—

-бенздиазепин-5-он;

3S

1-метил-6-фенил-4 6-дигидро-5НГ

-S-триаэоло- (4, 3-а) (1, 5) -бенэдиазепин-5-он;

1-этил-8-хлор-.6-фенил-4,6-дигидро-5H-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5) -бенэдиазепин-5-он;

40 1-н-бутил-8-нитро-б-фенил-4, 6-дигидро-5H-S-триаэоло- (4, 3-а) -бенздиазепин-5-ону

1-аллил-6-фенил-8-трифторметил-4,6-дигидро-5Н-S-триаэоло-(4, 3-а)

45 (1i5) -бенэодиазепин-5-он;

8-хлор-1-циклогекси1I-á-фенил-4,6—

-дигидро-5Н-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5)-бен зодиазепин-5-он;

1-оксимети JI-8-нитро-6-фе нил-4, 6—

-дигидро-5Н-S-три азоло- (4, 3-а) (1, 5)—

-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-1-оксиматил-б-фенил-4, 6-дигидро-5Н-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5)—

-бен зодиазепин-5-он;

1-оксиметил-6-фенил-8-трифторметил-4,6-дигидро-5Н-S-триазоло— (4, 3-а) (1, 5) -бензодиазепин-5-он;

1, 6-дифенил-8-трифторметил-4, 6

-ди гидро-5Н-S-три азоло- (4, 3-а) (1, 5)-бензодиазепин-5-он;

60 8-хлор-6- (о-трифторметилфенил)—

-4,6-дигидро-5Н-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5) -бензодиазепин-5-он;

6- (о-хлорфенил) -8-нитро-4, 6-дигидро-5Н-8-три аэоло- (4, 3-а) (1, 5)—

65 бен води азепин-5-он;

730307

8-хлор-б-(о-хлорфенил)-4,6-дигидро-5Н-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5)—

-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-6-(о-фторфенил) -4,6-дигидро-5Н-S-триаэоло-(4,3-а)(1,5)—

-бензодиаэепин-5-он;

8-хлор-6-(о-нитрофенил) -4,б-дигидро-5Н-S-триазоло-(4,3-a)(1,5)—

-бензодиаэепин-5-он;

8-хлор-6-(о-хлорфенил) -1-метил-4,6-дигидро-5Н-$-триаэоло-(4, 3-а) (1,5) -бенэодиаэепин-5-он;

8-бром-6 †(б,-пиридил) -4,6-дигидро-5H-S-триазоло-(4,3-а)(1,5) -бензодиазепин-5-он.

Как известно, аннелирование триазолгетероцикла к 1,4-бенздиазепинам приводит к усилению транквилиэирующего действия этого класса веществ, Неожиданно оказалось, что применение

его к циклической системе 1, 5-бенздиазепинов вызывает сильное дифференцирование действия.

Так описываемые триазолодиазепины можно применять как сильно эффективные противосудорожные вещества, Противосудорожное действие у новых соединений при ближает ся к величине

Противосудорожного действия Диаэепама и значительно превосходит действие Фенобарбитала.

Побочные действия новых соединений значительно ниже, чем у обоих указанных для сравнения веществ.

Другим значительным преимуществом новых веществ является их значительно более низкая токсичность, допускающая безопасное применение веществ в широком интервале доз. Поэтому новые триазолобенздиазепины обцей формулы 1 и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли представляют собой ценные противосудорожные вещества со значительно более низкой токсичностью. Особенно пригодны такие соединения, где В( означает атом водорода, R — в случае необходимости замещенйый в ортоположении хлором или трифторметилом фенильный радикал и R — атом хлора, нитрогруппа или трифторметиловый . радикал.

Для применени я новых соединений общей формулы 1 предлагается доза

О, 5-50 мг, предпочтительно 1-25 мг как разовая доза и 5-150 мг как суточная доза.

Получаемые соединения можно применять самостоятельно или в комбинации с другими предлагаемыми действующими веществами, в случае необходимости и в комбинации с другими фармакологически активными дейст вующими веще ст вами как спазмолити че ские или психотропные средст ва.

Пригодными формами применения являются, например, таблетки, капсулы, суппозитории, . растворы, сиропы, эмульсии или ди спер гируемые порошки.

65 ми (молочный сахар или сорбит) и заключением в желатиновые капсулы.

Суппозитории можно из готовлят ь, например, смешением с предусмотренными наполнителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.

П р и м .е р 1. 6-Фенил-8-трифторметил-4,6-дигидро-5H-S-триазоло— (4, 3 — а) (1, 5) бенздиаэепин-5-он, . Таблетки можно изготовлять, например, смешением действующего вецества или действующих веществ с известными вспомогательными веце ст вами, н апример инертными разбавителями (карбонат кальция, фосфат кальция или молочный сахар), желирующими средствами кукурузный крахмал или альгиновая кислота), связывающими средствами (крахмал или желатин), смазочными средствами (стеарат магния или тальк) и/или средствами, обе спечи вающими эффект продленно го дейст ви я, (кар бок си поли метилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат), Таблетки могут состоять из нескольких слоев. Драже можно изготовлять, если получаемые аналогично таблеткам ядра снабжать оболочкой, например, из обычно применяемых для

2О этих целей веществ, таких как коллидон (торговое название) или щеллак, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. Для достижения продленного действия или во избежание несовмести25 мости ядро также может состоять иэ нескольких слоев. С целью обеспечения эффекта продленного действия и оболочка драже может состоять иэ нескольких слоев, причем могут быть применены укаэанные для таблеток в спомо гательыые веще ст ва.

Сиропы иэ предлагаемых действующих веществ или комбинации дейст вуюцих веществ дополнительно могут содержать еце сладкое вещество сахарин, цикламат, глицерин или сахар) и улучшающее вкус вещество, например ароматические вещества (ванилин или оранжевый экстракт), и, кроме того, способствующие суспендированию средст ва или

40 сгустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, смачивающие агенты, например продукты конденсации спиртов жирно ro р яда с оки сью этилен а, или защитные вещества, такик как п-окси45 бенэоаты. Инъекционные растворы изготовляют обычным образом, например с добавлением консервирующих средств, таких как п-оксибензоаты, или стабилизаторов (щелочные соли этилендиа5() минтетрауксусной кислоты) и заполняют ими бутылочки или ампулы.

Капсулы, содержащие одно или нескольких действующих веществ или комбинации дейст вующих веще ст в, можно получить, напримеР, смешением действующих веществ с инертными наполнителя7 30 307

3 r 2-зтокси-5-фенил-7-трифторметил-4Н-3, 5-дигидро-1, 5-бен здиазепин-4-она с 1,8 г гидраэида муравьиной кислоты в течение 1 ч нагревают в масляной ванне до 200ОC. Затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и застывший расплав размешивают с 100 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Суспенэию взбалтывают с уксусным эфиром, водную фазу отделяют, нейтр али зуют ко нце нтрированным аммиаком и экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток кристаллиэуют, добавляя изопропиловый эфир, и перекристаллиэовывают из ацетона. Выход 2,7 r (91% от теоретического), т. пл. 261-263 С.

Пример 2. 1-Метил-8-нитро-6-фе нил-4, б -ди гидро-5H-S-три аз оло— (4, 3-а) (1, 5) -бенздиаэепин-5-он.

К раствору 39, 4 r пентахлорида фосфора в 250 мл абсолютного толуола при капывают 8, 3 г 7-нитро-.5-фенил-1Н-1, 5-бенздиазепин-2, 4- (ЗН, 5H) -диона, растворенного в 90 мл абсолютного диоксана и 15 мл ацетонитрила. Смесь оставляют реагировать, размешивая, в течение 30 мин при ООС. Образовавшуюся суспензию медленно добавляют к раствору 70 г ацетилгидраэида в

200 мл диметилформамида, так чтобы температура не превышала + 3 С. По ) истечении 15 мин упаривают в вакууме, остаток размешивают водой, встряхивая, экстрагируют метиленхлоридом и затем экстрагируют фазу хпори стого метилена несколько раэ полуконцентрированной соляной кислотой. Дальнейшая обработка осущест вляет ся, как описано в примере 1.

Полученный целевой продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход 5,7 r (63Ъ от теоретического), т, пл. 302-305 С.

Пример 3. 8-Бром-б-фенил-4, 6-ди гидро-5Н-S-триазоло- (4, 3-а) (1, 5) -бенэдиазепин-5-он.

6, г 2- эт о к си -7- бром-5- фен ил-4 Н-3, 5-дигидро-1,5-бенздиаэепин-4-она и 4, 8 r гидразида муравьиной кислоты, слегка нагревая, растворяют в 150 мл абсолютного диоксана и нагревают с

2 мл трифторуксусной кислоты в течейие 1 ч при флегме. Затем раствор упаривают и дальше обрабатывают, как в примере 1. Целевой продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход

5,9 r (96% от теоретического}, т.пл. 282-284 С.

Аналогично примерам 1-3 получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице.

R Температура

Я плавления,о C

?92-295

С6Н5

С6Н5

5 СН а

266-268

С6Н 6 CFз 238 24 (6Н5

Н

Сбн

28 4-286

Сбн5 NO 310-31 3

Н о-СР -C Н СР

6 4

СбН5 NO2

Сбн

СР

15 CH ОН

ОН

С6Н

СН2ОН

С2 Н

21 1-21 3

Наа

260-262

СР 318-320

С НИ1С

35 О» (3)2

Сбн — НОР CF

Сб Н5 СР

С Н

СЕ

40 "3 п-С Н

С Н-СГ СР

No2

С,Н„-СР СЕ

С6 Н4 И 2 СР

С Н„-NO СЕ

Э

45 Н

50

Формула изобретения

1 ° Способ получения замешенных триазоло-1,5-бенэдиазепинов общей формулы

0 (1) 60

2 где В4 означает водород, нераэветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, 65 оксиалкильный радикал с 1 — 2 атомами

Свнб СР о-СР -C6 Н, ИО о-CF -С Н С о-F-С Н Cq

6 4 с,н се

280-28 3

175-180

278-280

240 — 242

290-29 2

256-258

294 — 296

302-306

260-262

318-320

252-255

233-235

278 †2

250-252

287-290

730307

Rg (3) 20

Составитель Г. Коннова

Редактор О, Кузнецова Техред M.Kóçüìà Корректор Ю. Макаренко

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 1346/58

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 углерода, циклоалкилъный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный или пиперидильный радикал;

R< — незамещенный или замещенный в орто-положении атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом или нитрогруппой фенилъный радикал или с(-пиридильный радикал;

R — водород, атом фтора, хлора или Зрома, трифторметил, нитро-, метил, метокси-, циано- или оксигруппа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где R и R> имеют указанные значения;.

Х означает атом галогена или низшую алкоксигруппу, конденсируют с моноацилгидразидом общей формулы где R — имеет укаэанные значения, 5 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли .

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что конденсацию

JQ соединений общей формулы 2, где Х означает алкоксигруппу, проводят в присутствии кислого катализатора.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве кислого катализатора используют кислоту Льюиса, такую как хлорид алюминия, хлорид цинка или фторид бора или фторуксусную кислоту.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

В 2005609/23- 04, кл. С 07 D 487/04, 09.03.73..