Способ получения производных 6-карбо-ксифлавона или их фармацевтически при-емлемых солей

 

° - Ъ« б

О П Й С МЪ-И Е

Союз Советскик

Социалистических

Республик

<ц795474

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (63) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 20. 10. 77(21) 2531357/23-04 (23) Приоритет - (32) 21. 10. 76 (31) 28527 A/76 (33) Италия

Опубликовано 070181,Бюллетень М 1 (51)М. Кл.8

С 07 0 311/30//

A 61 К 31/35

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.814. .07(088.8) Дата опубликования описания 080181

Иностранцы

Джанфедерико Дорна, Пьерникола Джиральди, Франческо Лауриа, Мария Луиза Корно, Пьеро Сберзе и Марчелло Тиболла (HTQJIHR) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фармиталия Карбо Эрба С. п. A". (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-КАРБОКСИФЛАВОНА

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ()

3i

СН О г г

СО

ОН к, 10

Изобретение относится к способу получения новых соединений-производных б-карбоксифлавона формулы tI) где R - СООН-группа или — COORS группа, где й4 - Ст -С4-алкил, R>-C4 -Сн -ал-15 кил, незамещенный или замещенный

С4 -Св-алкоксигруппой, и йк-С -С4 алкил, или их фармацевтически приемлемых солей.

Эти соединения обладают антиаллер-2Q гической активностью.

Способ основан на известной реакции получения флавонов из бензоатов о-оксиацетоксифенонов или о-окси-ю-метоксиацетофенонов циклизацией в 25 присутствии кислотного катализатоa+ 17.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих биологически активными свойствами. 30

Эта цель достигается тем, что со. единение формулы (1 з) где йл, R< и R имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислоты при температуре ки пения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном видЕ или в виде соли или прИ необходимости соединения формулы(1),. где R -СООй4. группа, щелочным гидролиэом переводят в соединение формулы (!), где R4 -СOOH группа, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями служат либо соли с неорганическими основаниями, такими как гидрат окиси натрия, калия, кальция или алюминия, или органическими основаниями, такими, как лизин, триэтиламин, триэтаноламнн, дибенэиламин, метилбенэиламин, ди-(2-этилгек795474 сил)амин, пиридин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N -этилморфолин, pi-фенэтиламин, М-бенэил-р-фенэтиламин, й-бензил-N,N-диметиламин и другие органические амины.

В качестве кислотного катализатора используют предпочтительно соляную, йодистоводородную, серную или муравьиную кислоту. Процесс предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, метанола, этанола, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бензола, то- луола, уксусной кислоты или их смесей.

Для гидролиза -СООК4 - группы в карбоксигруппу используют, например гидрат окиси натрия или калия и про- 35 цесс проводят в таком растворителе, как вора или низший алифатический спирт, при температуре от комнатной до 150 С.

Соединения формулы (Ц обладают àí ZO тиаллергической активностью.

Следовательно, их можно исполь овать для предотвращения приступов лечения, например бронхиальной астлы, аллергического ринита, сенной ли- 25 хорадки и дерматита. Эти соединения обладают важным преимуществом, так как имеют высокую активность и качестве антиаллергических агентов при стоматическом применении, как это показано в приводимой таблице, где приведено воздействие соединения формулы(Ц относительно известного соединения б-карбокси-2-изопропоксифлавона (K 10149).

Антиаллергической активности со- 35 единения К 10149 присвоено зчачение, равное 1.

40 б-Карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон

45 (3,42-6,31/

4,65

Антиаллергическая активность on- $0 ределяется посредством тестов, связанных с подавлением роста f.gE-промежуточных ПКА, соответственно со

I срособом Гуза Дж и Блэра A. М. Дж. Н с использованием гомоцитотропических антител, развитие которых и крови крысы вызывается в соответствии со способом Мота И. Испытываемые соединения применяются pегоs„ за 15 мин перед применением антигена в 3 и более раз превышающие единичную дозу. Для каждой дозы используются по крайней мере 8 крыс.

Коэффициент воздействия. вычисляется в соответствии со способом Фин нея; 65

Соединения формулы (1) обладают, кроме того, спазмолитической активностью, например соединение 6-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон обладает спазмолитической активностью на спазмы трахеи морской свинки (вызванные ацетилхолином), которая в три раза превышает активность соединения К 10149.

Соединения формулы (1) можно применять известными способами, например стоматически и при помощи подкожного введения с ежедневной дозой, в предпочтительном варианте

0,25-15 мг/кг, или при помощи ингаляции, в предпочтительном варианте с ежедневной дозой 0,25-100 мг, в предпочтительном варианте 0,5-25 мг,, или при помощи местного применения.

Вид фармацевтических композиций, содержащих соединения, являющиеся предметом изобретения, вместе с приемлемыми с фармацентической точки зрения носителями или разбавителями будет, конечно, зависеть от способа применения.

Композиции можно составлять с использованием известных ингредиентОв.

Например, эти соединения можно применять в виде водных или маслянистых растворов или суспензий, аэрозолей, а а также порошков, таблеток, пилюль, желатиноных капсул, сиропов или кре- ° мон, а также примочек для местного использования.

Таким образом, при стоматическом способе применения фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, н предпочтительном варианте имеют форму таблеток, пилюль или желатиноных капсул, которые содержат активное нещестно вместе с разбавителями такими, как например, лактоза, декстроза, цукроза, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные материалы, например, Si02, тальк, стеариновая кислота, стеараты магния и кальция, и/или полиэтиленгликоли, или они могут также содержать такие связывающие вещества, как крахмал, желатина, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон, расщепляющие агенты, такие, как крахмал, алгиновая кислота, алгинаты, натриевый крахмал гликолята, смеси, вызывающие бурное-выделение газа, красители, дезодораторы, смачивающие агенты такие, как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и, в общем случае, нетоксические и фармакологически неактивные материалы, которые используются при составлении фармакологической композиции.

Все укаэанные фармакологические операции можно осуществлять известными способами, например, при помощи смешения, гранулирования, штамповки, таблеток, покрытия сахаром или г" крытия пленкой.

795474

При лечении аллергической астмы соединения формулы(1)можно также применять при помощи ингаляции. При таком использовании соответствующие композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента, в пред- почтительном варианте в виде соли такой, как соль натрия, в воде для применения при помощи известных распылителей. В качестве альтернативы, композиции могут содержать суспенэию или ® раствор активного ингредиента в извест

Жом ожиженном метательном материале, гаком,как дихЛордифторметан или дй лортетрафтарэтан, при этом композиция применяется из контейнера,где содержится под давлением, т.е. в аэрозольном устройстве. Если медикамент нерастворим в метательном материале, то иногда в композицию можно просто добавить такой растворитель, как этанол, дипропиленгликоль, Щ изопропиловый миристат и/или поверхностно-активный агент, чтобы суспендировать медикамент в метательной среде. Поверхностно-активным агентом может быть любое из известных соединений, которое применяется для этих целей, например лецитин. Эти соединения можно также применять в виде порошков при помощи соответствующего. инжекторного устройства, в этом случает тонко измельченный порошок ак,тивного соединения можно смешивать с

;таким разбавляющим материалом, как лактоза.

Соединения формулы (Т) можно применять также при помощи подкожныХ внутривенных инъекций, которые производятся известными способами.

Кроме того, эти соединения можно испольэовать в композициях для наружного применения, например в виде кре- Щ мов, примочек или паст. Для всех этих композиций активный ингредиент можно смешивать с известными маслянистыми или эмульгирующими добавками.

Пример 1. Метил-3-ацетил-4-оксибензоат (6 г) в диоксане (100 мл) подвергают взаимодействию с 2-изопропокси-5-метилбензоилхлоридом (10 r) в присутствии пиридина (10 мл) при комнатной температуре, реакция протекает в течение 16 ч. После разбавления водой выпавший осадок извлекают этилацетатом и органический раствор промывают 5Ъ-ным раствором

NaHC03 и водой, затем выпаривают, досуха. Получают метил-3-ацетил-4-(2- 55

-изопропокси-5-метилбензоилокси)бензоат (13 г, маслянистая жидкость), который растворяют в метилэтилкетоне (200 мл ) и обрабатывают безводным карбонатом калия (22 г) при перемешивании, при температуре дефлегмирования в течение 4 ч.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью льда и воды, а затем экстрагируют этилацетатом: 45 органический раствор промывают водой и выпаривают досуха. Остаток (12,7 г/ перекристаллизовывают из метанола и получают 8,1 г (2-окси-5-карбометоксибензоил)- 2-изопропокси-5-метилбензоил)метан с т.пл.

85-86 С, который кипятят в течение

15 мин с 30 мл 99Ъ-ной муравьиной кислоты. После охлаждения и разбавлв,йия водой осадок экстрагируют хлороформом и органический раствор проиывают водой до тех пор, пока он не станет нейтральным, а затем выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 6,3 r

6-карбометокси-2-изопропокси-5-метилфлавон с т.пл. 149-151 С, который гидролизуют 1Ъ-ным раствором КОН в

95%-ном этаноле (95 мл) при температуре кипения в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23Ъ-ным раствором RCt до рН=З выпавший осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой и получают

5,9 r 6-карбокси-2-иэопропокси-5-метилфлавон с т.пл. 209-210 С.

По этому способу можно получить следующие соединения: 6-карбокси-2-изопропокси-3-метилфавон с т.пл.198200 С, 6-карбокси-2-изопропокси-3-про- пилфлавон с т.пл. 296-298 С, 6-карбокси-2-изопропокси-5-этилфлавон с т.пл. 203-205 С; 6-карбокси-2-изопропокси-5-пропилфлавон с т.пл. 236-237 С.

6-карбокси-2-аллилокси-5-метилфлавон с т.пл. 216-217 С. о

Пример 2. Раствор метил-3-ацетил-4-оксибензоата (6 г) и метил-2-метокси-5-метилбензоата (12 г) в диоксане (40 мл) медленно добавляют при перемешивании при комнатной тем- пературе в 50%-ную (4,5 r) суспензию гидрида натрия в диоксане (40 мл).

Смесь перемешивают в течение 3 ч при

80 С, охлаждают, затем разбавляют пето ролейным эфиром (100 мл) и фильтруют.

Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают 5%-ным карбонатом калия и водой, затем выпаривают досуха и кристаллизуют из этанола, образуется (2-окси-5-карбометоксибензоил)- (2-метокси-5-метилбензоил) метан (7,9 r т.пл. 145-147 С), ко.торый затем дефлегмируют в течение

15 мин с 99%-ной муравьиной кислотой

,28 мл). После охлаждения и разбавления водой, фильтрации, собранный осадок кристаллизуют из ацетона, в результате чего образуется 6-карбометокси-2-метокси-5-метилфлавон (6 r) с т.пл. 154-156 С, который гидролизуют

1%-ным раствором гидрата окиси калия

1 100 мл) в 95%-ном этаноле при температуре дефлегмации в течение 30 мин.

Смесь охлаждают, подкисляют 23%-ной

НСЙ до рН 3, осадок фильтруют, промывают 954-ным этанолом и водой", после

).

79547

"4 кристаллизации из этанола образуется

6-карбокси-2-метокси-5 -метилфлавон (5,3 г) с т.пл. 246-247 С.

Пример 3. 6- Карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон (3,35 r) обрабатывают горячим водным раствором, содержащим NaHCO>(880 мг). Небольшую нерастворившуюся часть кислоты отфильтровывают, а прозрачный раствор концентрируют под вакуумом почти до. суха.

Б реЗультате перекристаллизации IO из ацетона (250 мл) получают натриевую соль 6-карбокси-2-иэопропокси-5-метилфлавона (3,15 г) с т.пл.

300 С.

Пример 4. Для получения 15

10000 табЛеток, каждая весом 150 мг и содержащая 500 мг активного соединения используют композицию соста. ! ва, г: 6-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон 500; лактоза 710," пше- щ ничный крахмал 237,5; порошкообразный тальк 37,5; стеарат магния 15.

6-Карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон, лактозу и половину пшеничного крахмала перемешивают. Затем смесь., просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученная паста используется для грануляции порошка. Гранулы сушат, просеивают на сите с размером 30 ячеек 1,4 мм, -атем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, все это тщательно перемешивают и из полученной смеси . изготовляют таблетки с использованием35 штампов диаметров 8 мм.

Пример 5. Состав аэрозоля,Ъ:

6-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон-2, этанол 10; лецитин 0,2, смесь, дихлордифторметана и дихлортетрафтор- 40 этана (70:30 смесь) до 100%.

Формула изобретен ия

Способ получения и рои з водных

6-карбоксифлавона общей формулы.(I )

О

Фде Й4 -COOH-группа или -COOR<-группа, где й,4-С4-С4-алкил; R -С -С.4-алкил, неэамещенный или замещенный С -С -алкоксигруппой, а Ry C -С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы (11)

О где Й, R>, R> имеют указанные значения, или его соль подвергают циклизации, в присутствии кислоты при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или при необходимости соединение формулы (I), где R4 - СООR4-группа, подвергают щелочному гидролиэу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес-, кие соединения. М.,"Иностранная литература", 1954, т. 2, с. 180-182.

Составитель И.,Цьяченко

Редактор Л. Емельянова Тех дГ. Нато Корректор С.Шекмав

Заказ 9491/7 ТиРаж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4