5R3, где R вЂ” тетразолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазо-. лил, N-оксидопиридазинил, триазолил, 5 диазолил, пир „ил или пиримид, ко торый может включать один или несколько заместителей, выбранных из группы алкила с 1-2 атомами углерода,: трифторметила, амино, метилтио, группы формулы -(СН2)н -P, где и равно

1 или 2 и Р вЂ” гидроксил, карбоксил, карбамоил, морфолино, морфолинокарбонил, метилтио, метилсульфонил, димвтиламино, диметиламинокарбонил или

15 метоксикарбонил, группы формулы

-S- (СН2)п -P2, где п равно 1 или 2 и Р2 -гидроксил, карбоксил, карбамоил, морфолинокарбонил, диметиламино, ацетил, ацетилокси, бензоилокси, диметиламинокарбонил или этоксикарбонил, или группу формулы -NH-P, где РЗ вЂ” метил, метоксикарбонил, диметиламиноацетил, оксиэтил или диме- тиламиноэтил, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы (II) Изобретение относится к способу. получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенним спектром действия, которые могут найти применение в медицине..

Способ основан на известной в органической химии реакции тиоамида с

А,-галоидкарбонильными соединениями, приводящей к получению соответствующих тиазолов при последующем замыкании цикла с потерей воды (11 .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения проСнр ( изводных цефалоспорина общей Формул (I ) я,, 4 н вЂ .4 вЂ - сн,нонн

СООН где Й4 вЂ” атом водорода или метил;

Х вЂ” атом кислорода, серы или группа формулы NR>, где . R2 вЂ” атом водорода, метил или Н„ и R> вместе означают этилен;

g- COSH>COHN -1 вЂ” 1

N 1Ô ÑÍ,× (Ц)

CQOH

795481 где У имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединени, ем общей формулы Q, причем когда

Z = WCHa ток

Q - R NH1SÍ, (I l I) где R и Х имеют указанные выше значения, W - галоид, а когда Z =NCSCH> -, то

Q - -H1X, (I v) где Х имеет укаэанные выше значения, в растворителе, при значении рН от

2 до 8 и при температуре 0-40 С, образующееся промежуточное соединение общей формулы (Ч) Н,КНСЬСн,СОСн, @ин

О Н, (" 5

00Н

Где Х, R и Y имеют укаэанные выше начения, или его соль, подвергают клизации в растворителе в присутствии кислоты, основания или соли, при температуре 0-40 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию замыкания кольца промежу- 25 точных соединений и преобразованные их в соединения общей формулы (I) легко осуществляют в растворителе.

В качестве растворителя могут быть использованы вода, спирты (например, Зо метанол, этанол и другие), ацетон, ацетонитрил, хлороформ, диоксан, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, а также определенные смеси этих растворителей. Реакция ускоряется в присутствии кислоты Льюиса или основания, которые действуют. в качестве дегидратирующего катализатора.

В качестве кислоты могут быть использованы любые Фосфатные буферные 4О растворы кислотных рН, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, а также их кислотнощелочные металлические соли, и другие неорганические и органические кислоты, например уксусная кислота и молочная кислота. В качестве основания могут быть использованы любые из таких неорганических или органических оснований, I

Упомянутая реакция, как правило, протекает удовлетворительно при тем-, пературах приблизительно от 0 С до

О комнатной. 60

Эту реакцию проводят при стационарных условиях в течение периода времени от нескольких часов до нескольких десятков часов, во время которого образуется продукт замыка-,у ния кольца, имеющий формулу (1).

В том случае, когда в качестве растворителя выбирают буферный раствор, преобразование в соединение формулы {1) может быть осуществлено в буферном растворе.

Некоторые промежуточные соединения формулы (1!) замыкают кольца с такой легкостью, что циклизация этих соединений может происходить при описанных выше условиях реакции, используемых при производстве самих этих соединений, т.е. первая стадия способа. В этих случаях нет необходимости изолировать промежуточные соединения и соединения формулы (1) образуются при тех же самых условиях, что и промежуточные соединения. Другими сло1 вами, промежуточные соединения по-виимому проявляют настолько сильную тенденцию к циклизации в соединения формулы (1), что даже во время своих собственных подготовительных реакций, например во время первого этапа, они постепенно преобразуются в соединения

ФормУлы (1). Поэтому настоящую реакцию целесообразно проводить совместно с первым этапом способа.

Производные цефалоспорина типа

7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо) общей формулы (II) вступает в реакцию с водой, сероводородом или с аминогруппой, когда 0 равно Н>Х, где Х имеет описанное выше значение. Типы растворителя, кислоты и основания, условия реакции и методика выделения продукта могут быть аналогичны тем, которые были уже описаны. Практически, образованные при этом промежуточные соединения без выделения, самопроизвольно или, при необходимости, путем обработки, описанной в приведенном выше способе, преобразуются в соединения общей Формулы (1).

И вЂ” обычно является хлором или бромом. В качестве предпочтительных примеров тиолового соединения формулы (III) могут быть использованы тиомочевина, алкилированная или ацилированная тиомочевина, И,N-этилентиомочевина, дитиокарбамат аммония, тиокарбамат аммония и прочие группы.

Соединение формулы (!1) обычно участвует в свободном виде, а второе соединение формулы (111) используется, как правило, в свободном виде или в виде соли при тиольной группе с каким-либо щелочным металлом, например литием, натрием, калием или аммонием.

Эта реакция обычно проводится смешиванием обоих упомянутых соединений, если необходимо в присутствии основания в растворителе. В качестве растворителей для этой реакции может быть использована вода, метанол, этанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, диметилацетамид и другие обычные op-, 795481 ганические растворители, которые не будут мешать этой реакции. Из числа растворителей при перемешивании с водой могут быть использованы гидрофильные растворители. В качестве основания могут быть использованы щелочные гидроокиси, как гидроокись натрия и прочие, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия, и такие органические амины, как триметиламин, триэтиламин, пиридин и прочие. Так как это основание предназначено для нейтрализации карбоксильной группы цефалоспорина и галоидводорода, который высвободится по хо

1 у реакции, то при использовании тиоового компаунда с формулой (III) в его свободном виде это основание предпочтительно применяется в про порции примерно 2 эквивалента и при использовании того же тиолового компаунда формулы (III) в виде, например, соли щелочного металла, то же основание применяется в пропорции, примерно равной 1 эквиваленту. При этом температура реакции не имеет особо важного значения, хотя эта реакция предпочтительно проводится в условиях комнатной температуры. Реакция обычно протекает с большой скоростью и заканчивается в течение

10 мин, хотя иногда время протекания этой реакции достигает 0,5 ч.

Галоидводороды или их соли, высвобожденные во время получения соединений формулы (I), могут служить эффективными дегидратирующими катали. заторами для реакции замыкания кольца при получении соединений общей формулы (1), и поэтому второй этап способа обычно протекает без какихлибо дополнительных обработок.

В ниже приведенных примерах использова.".ы смолы с фирменным наименованием "Эмберлит" вЂ” продукты, изготовленные фирмой "Ром энд Хаас" (США); соотношения даны в вес.%.

Структура полученных соединений подтверждена спектрами ЯМР, снятыми на спектрометре модели "Вариан HA-100 или модели "Вариан Т-60".

Пример 1. 7- (2-(2-Оксо-4"

-тиазолин-4-ил)ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) Получение 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор из 4,4 r дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -35 С и добавляют в него 3,92 г хлора. Полученный раст" вор перемешивают 15 мин. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 r 7-аминоцефалоспора" новой кислоты и 8,1 r триэтиламина и охлаждают этот раствор до -30 С.

К этому раствору добавляют первый раствор, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала -30 С. Затем в течение 1 ч температуру смеси постепенно повышают до комнатной, после чего производят дистилляцию при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают взбалтыванием с 100 мл

10%-ного водного раствора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты.

Слои этилового эфира уксусной кислот к ртстаивают, промывают насыщенным вод ным раствором хлористого натрия, 15 обезвоживают и производят повышение их концентрации при пониженном давлении до получения окончательного объема 20 мл. Полученный концентрат выдерживают на холоде и получающиеся, 2О при этом кристаллы выделяют фильтрацией. Описанный способ позволяет получить упомянутое выше соединение.

Выход 6,3 г. Температура плавления

135-140 С разл.).

ИК (см, КВГ): 1790, 1750, 1655.

Вычислено,%: С 43,03; Н 3,87, N 7,17.

, 7

Найдено,%: С 43,01; Н 3,89, N 7,18. б) в 10 мл ацетонитрила растворяют

0,39 г (1 моль)7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,145 г (1,5 моль) тиоцианата калия; получен-

З5. ный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре.в течение

16 ч. Затем производят дистилляцию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, рН полученной при этом смеси доводят до 3 при помощи 50%-ного раствора фосфорной кислоты, после чего производят экстракцию смеси эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают, после чего выпаривают до полного высушивания. Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты выделяют в виде порошка путем фильтрации.

H ИК (см, КВ -): 2350 (CN), 1785, 1730.

Вычислено,%: С 43,11; Н 8,75;

N 6,13.

С И„N%0 S - 0 ° 5 (Cg Н ) О.

Найдено,%: С 42,98; Н 374;

N 9,44. в) В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН = 6,4 растворяют 0,413 г 7-(4-тиоциано-3-оксо6$ .. бутириламидо) -3-ацетоксиметил-3-це7

795481

65 фем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. 50%-ным водным раствором фосфорной кислоты показатель рН полученного смешанного раствора доводят до 3,0,затем насыщают этот раствор хлористым натрием и производят экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (Зх10 мг).

Этиловый эфир уксусной кислоты омывают водным раствором хлористого натия, затем первый смешанный раствор безвоживают и повышают его концентрацию. После добавления, эфира концентрат выдерживают, после чего из него .вьщеляются кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают.

Выход 0,18 r. Температура плавления 180О C.

ИК (см, KBI"): 1775, 1715, 1665.

УФ."Л „ (в 1%-ном водном растворе бикарбойата натрия) 248 нм (1,14х х10 ) .

Вычислено,%: С 43,58, H 3,66, N 10,16.

Найдено, Ъ: С 43, 37, Н 3, 48, и 9,77.

Пример 2. 7- (2-(2-Оксотиаэолин-4-ил) вЂ .ацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил}-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) По методике примера 1, используя 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3вЂ (1-метилтетразол-.5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую получают по методике примера 1а, где вместо 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)вЂ”

-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. б) В 5 мл фосфатного буферного раствора c ïîêàçàòåëåì рН = 6,4 растворяют 0,4.7 г 7-(4-тиоциано-3-оксобутираламидо}-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение

48 ч, рН этого смешанного раствора доводится до 2 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты и экфтракция его производится при помощи этилового эфира уксусной кислоты (Зх20 мл). Полученные экстракты этиловЬго эфира уксусной кислоты от стаивают, промывают водой, обезвоживают, повышают их концентрацию, после чего снова отстаивают и выделяют из них кристаллы. Выделение этих кристаллов производят путем фильтрации. Выход 0,28 г.

ИК (см, КВ1): 1785, 1730, 1660.

УФ:Лмвкс(в этаноле}: 244 нм (1,22 х 10).

Вычислено,%: С 40,92; Н 4,16, и 17,57.

С Н NI O S 0 H СООС Н .

Найдейо,Ъ: С 40,51; H 4,00;

N 16,61.

Пример 3. Получение 7-(2-(2-оксо-4-тиаэолин-4-)-ацетамидоj-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН = 6,4 раствоО ряют 0,47 r 7-(4-тиоциано-3-оксобуpèðèëàìèöî) -3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)

1иометил-3-цефем-4-карбоновой кислотЫ и 0,084 r двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают одну ночь

15 при комнатной температуре. Показатель рН- этого смешанного раствора доводят до 3 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты и производят его экстракцию этиловым эфиром уксус20 ной кислоты (Зх20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают, повышают его концентрацию при пониженном давлении и некоторое вре25 мя выдерживают. Полученные при этом кристаллы восстанавливают фильтрацией.

Этот продукт имеет в своем составе

1 моль этилацетата и воды, которые являются растворителями кристаллиза30 ции.

Выход 0,23 г. Температура плавле-. ния 122-140 С (разложение).

ИК-спектр (см, КВ .): 1780,1650, 1535.

Вычислено,Ъ: С 39,50; Н 4,01;

12,12.

CN< 0< S < С Н СО ОС Н HzO °

Найдено,Ъ: С 39,25; Н 3,15, и 11,74.

Пример 4. Получение 7-(24О вЂ (2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидо}-3вЂ (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН = 6,4 растворяют 0,459 r 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Показатель рН полученной смеси доводят до 3 при помощи

5Ъ-ного водного раствора фосфорной кислоты и производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x20 мл). До того как . произвести подгонку показателя рН до 3, смесь отстаивают в т чение одной ночи. Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водой, смесь обезвоживают и повышают ее концентрацию при пониженном давлении. Полученный таким образом концентрат выдерживают некоторое время и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтрацией. При этом способе получают упомянутое выше соединение.

В состав полученного продукта входит по 1 моль этилового эфира уксусной

795481

10 кислоты и воды, являющихся растворителями кристаллизации. Выход 0,283 r. температура плавления 122-140 С (разложение).

ИК-спектр (cM КВр): 1784.

Вычислено,Ъ: С 41,72, Н 4,38, и 12,17.

С„Н, Н, О, 5,, СНэСООС, Н Н>0.

Найдено,Ъ: С 41,40; Н 3,71, N 12,04.

Пример 5. Получение 7- (2-(2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамида ) - 0

-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем pH = 6,4 растгэряют 0,485 F 7-(4-тиоциано-3-оксобу- 5 тириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой к1:слоты и 0,084 r двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают одну ночь при комнатной темпера- Щ туре. Показатель рН этой смеси доводится до 3 при помощи 50Ъ-ного водного раствора фосфорной кислоты. Экстракцию этого раствора производят при помощи этилового эфира уксусной кислоты (3 х 20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают и повышают его концентрацию при пониженном давлении. Полученный концентрат некоторое время выдерживают и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтрацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение, выход которого 0,232 r (49%).

ИК (см ", КВг): 1786, 1655, 1535.

Пример б. Натриевая соль

7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) Получение 7-(4-бром-3-оксо- 4() бутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-це@ем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4 r дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30 С и к нему по капле добавляют раствор 6,4 r брома в

10 мл хлористого метилена. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 r триэтиламина щ и полученный раствор охлаждают до -ВО С. К этому раствору добавляют раствор первой смеси, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышапа (-)30 С. Затем в течение 1 ч темо пература постепенно повышается до комнатной, после чего производят дистилляцию полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира ук- ЬО сусной кислоты и 100мл 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты и полученную смесь энергично взбалтывают. Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и проиэво-.Я дят его двойную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отста,ивают, промывают насыщенным водным раствором .хлористого натрия, обезвоживают, обрабатывают активированным углем и повышают их концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавляют, эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают.

Образуемые при этом кристаллы отфильтровывают. Описанный способ позволяет получить 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. В состав этого соединения входит 0,25 моль этилового эфира уксусной кислоты, яв", пяющегося растворителем кристаллизадии. Выход 8 r.

ИК (см, КВт): 1780, 1735, 1650.

Вычислено,Ъ: С 39,40," Н 3,75;

N 6,13.

С, Н ВгN> О> S ° ) /4 С4НВОт .

Найдено,Ъ: С 39,20; Н 3,63, N 6,09. б) В смеси из 53 мл воды и 26,4 мл тетрагидрофурана растворяют 0,442 r тиомочевины и 0,889 г двууглекислого натрия. К полученному раствору затем постепенно добавляют и растворяют в нем 2,3 г 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении, удаляя из нее тетрагидрофуран и еще больше повышают ее концентрацию до получения окончательного объема 20 мл. Полученный остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и проявляют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт с хорошим поглощением ультрафиолетового света на

245 нм, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить конечное соединение. Выход

1,305 r (52,6Ъ).

ИК (см, КВГ): 1767.

УФ Х(щс (в воде): 256 нм (1, 35 х х 104) .

Вычислено,Ъ: С 38,29, Н 4,07;

N 11, 91.

С< И „ М, 06 S2 N a . 2 Н кО .

Найдено,Ъ: С 38,41; Н 3,90;

N 11,7?.

Пример 7. Получение 7-(2вЂ (2-аминотиазол-2-ил)-ацетамидо3-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В смеси из 80 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана растворяют 0,602 г тиомочевины и 0,664 г двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси постепенно добавляют и растворяют в ней

3,085 г 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь пере795481

12 м ешинают. при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего иэ нее при пониженном давлении удаляют тетра.гидрофуран. Остаток выдерживают при комнатной температуре и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтра,цией. После этого увеличивают. конентрацию полученного фильтрата и олучают при этом дополнительное ко-i личество кристаллов. Эти кристаллы выделяют и объединяют с первоначально полученными. Этот способ позволя- !9 ет получить 2,703. г (83Ъ) упомянутого выше соединения.

ИК (см, КВг): 1776.

УФ)" мс,кс(в воде): 2,56 нм (1,35 х х 104) .

Пример 8. Получение 7- (2-(2-ме-.иламинотиаэол-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетометил-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

В 10.мл воды и б мл тетрагидрофурана растворяют 0,099 r N-метилтиомочевины и 0,168 г днууглекислого натрия. Затем к полученному раствору постепенно добавляют и растворяют в нем 0,435 г 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбононой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего из нее при пониженном давлении удаляют тетрагидрофуран. Остаток хрома- 30 тографируют на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и проявляют водой. Фракции, содержащие необходимый продукт, остаинают и подвергают сушке сублимацией. Этот З5 способ позволяет получить упомянутое выше соединение. Выход 0,16 г.

ИК (см, КВк)". 1763.

УФА„„стикс(н воде): 260 нм (1,48 х

Вычислено,%: С 38,94, H 4,49; и 11,35. с ьн м, Оь 52 ма - 2 5 н20.

Найдено,%: С 39,14, Н 4,27, и 11 03.

Пример 9. Получение натриевой соли 7- (2-(2-ацетамидотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем"4-карбононой кислоты.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тет- 50 рагидрофурана растворяют 0,13 г й-ацетилтиомочевины и 0,168 г днуунлекислого натрия. Затем к полученн< и смеси постепенно добавляют и растворяют в ней 0,435 г 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-цефем-4-карбононой

55 кислоты. Полученную смесь перемешивают н течение б ч при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном данлении для удаления из нее тетрагидрофурана. 5()

Затем производят хроматографию полученного Остатка на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и проявляют его водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение. Выход 0,193 г.

ИК (см, КВг): 1764.

УФ А,ц„кс (в воде): 266 нм (1,60 х 10Ф), Вычислено,Ъ: С 39,15," Н 4,25, N 10,74.

C<>H„N+ 0 S>Na 2 5 Н О .

Найдено, %: С 39, 19; Н 4, 01, и 10,34.

Пример 10. Получение натриеной соли 7- ((2-аминотиаэол-4-ил)вЂ”

-ацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) Раствор из 1,03 r (13 моль) дикетена в 5 мл хлористого метилена о предварительно охлаждают до (-) 30 С. и раствор 1,05 г (15 моль хлора в 10 мл четыреххлористого углерода добавляется по каплям в первый раствор. Полученный раствор выдерживают при этой температуре 20 мин. Одновременно 10 моль 7-амино-3-(1-метил\ тетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбонавой кислоты (3,29 r) и 2,02 г (20 моль) триэтиламина растворяют в 20 мл хлористого метилена и полу" ченный растнор охлаждают до (- )20 С.

Этот раствор быстро по каплям добавляется в вышеупомянутый первый раствор. Вследствие происходящей при этой изотермической реакции температура н большинстве случаев поднимается примерно до 0 С. После прекращения о иэотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной.

После перемешивания в течение 15 мин полученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 103ного водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешинании.

Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего растворитель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученную. смесь некоторое время выдерживают.

Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, ньщеляют при помощи фильтрации в виде порошка.

Выход 3,96 г.

ИК (см ", КВ ): 1783, 1732, 1679. б) В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 r

-.èoìo÷åíèíû и 0,084 r двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси добавляют и растворяют в ней 0,447 г порошка 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Эту смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления иэ нее тетрагидрофурана. К остатку добавляют 0,16 г двууглекислого натрия

795481 и затем производят хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAO-2") и проявляют водой. Фракции, содержаие требуемый продукт, отстаивают подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое. выше соепинение.

ИК (см ", КВу ): 1763.

УФАущкс(в воде): 260 нм (1,43 х х 104)

Вычислено,Ъ: С 33,64; H 3,76, 920,92.

С„ЬЦ, йз 04 S ° 2, $ Н20.

Найдено,Ъ: С 33,80; Н 3,33; и 19,86.

Пример 11. Получение 7- )вЂ (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3вЂ (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) Повторяя пример 10а, используют раствор 2,24 r (14 моль) брома в 5 мл хлористого метилена вместо раствора хлора. Таким образом получают 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3вЂ (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход Я5

4,10 r.

ИК (см, КВг): 1780, 1725, 1674. б) К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 0,69 г (9,1 моль) тиомочевины и 0,76 г (9,1 моль) кислого карбо- у) ната натрия в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды добавляют 4,10 r (8,3 моль) 7-(4-бром-3-оксобутириламидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту и раствор перемешивают в течение

35.

1,5 ч.

Вначале образуется однородный раствор, а осадок выпадает в течение определенного периода. Осадок отсасывают, промывают водой и затем тет,рагидрофураном и высушивают.

Этим способом получают вышеназванное соединение с выходом 2,30 r

ИК (см ", КВг): 1762, 1662.

Пример 12. Получение 7- 2- 45 вЂ (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3вЂ (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилатного натрия. а) Используя методику примера 10а, применяют 7-амино-3-(1,3,4-тиадиазол- g0

-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо) -3-(1, 3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 r тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси добав- Щ ляют и растворяют в ней 0,449 r

7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-(1,3, 4-тиадиазол-2-ил)=тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Эту смесь вцдерживают одну ночь при комнатной темпе- 65 ратуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана.

К полученному остатку добавляют 0,16 г вууглекислого натрия и производят . роматографию этой смеси на колонне полистирольной смолы ("Амберлит .

ХАЗА-2"), используя при этом в качестве проявителя воду. Фракции, содержащие необходимый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение с выходом 0,,122 г.

ИК (cM, КВ ): 1763.

Уф Х,„с,„с (в воде): 262 нм (1,57 х х 104) .

Вычислено,Ъ: С 32,43; Н 3,63;

N 15, 13.

C >H<>N< 04S4 Na 3 5 Н20.

Найдено,Ъ: С 32,32; Н 3,05, N 14, 36.

Пример 13. Получение натриеВой соли 7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-ацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. а) Используя методику примера 10а, . применяют 7-амино-3-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3 вЂ (5-метил-1,3,4-тиадиаэолвЂ” 2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбонорую кислоту. б) В смеси иэ 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 г тиомочевины и 0,084 r двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь добавляют и растворяют в ней 0,463 г

7-(4-хлор-8-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана. К полученному остатку добавляют 0,16 r двууглекислого натрия и затем производят хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы.("Амберлит XAD-2") и проявляют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение.

ИК (см, КВ -): 1763.

Вычислено,Ъ| С 34,84, H 3,65, и 15,23.

С ьН и 04 S4 Na 2 5 Н20.

Найдено,Ъ: С 34,87; Н 3,47;

iN 14,82.

Пример 14. Получение 7- (2вЂ (й,й -этилен-2-амино-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

795481

В 10 мл воды растворяют 0,112 r й,й -этилентиомочевины и О, 168 r двууглекислого натрия и затем к этому раствору постепенно добавляют 0,39 1

7:(4-бром-3-оксобутириламидо)-3"ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 23 ч, после чего производят ее хроматографию на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и проявляют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (на 254 нм ) собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить смешанные кристаллы (1:3 ) .упомянутого выше соединения и его 15 производное в том виде) в котором оно быт.о до циклизации и до хроматографии, т.е. 7-(4-(й,й -этиленамиf дино) -тио-3-оксобутириламидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат нат- 2О рия. Выход 0,084 г.

Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов.

ИК .(см, КВр): 1768 25

УФ). „ в воде): 268 нм (1,23 х х 10 ) .

Вычислено,Ъ: С 41,13; Н 4,26; и 11,29.

С4 Н й4 О S Na НчО.

Найдено,Ъ: С 40,98, Н 4,27; и 11,13.

Пример 15. Получение 7- f2â€” (2-тиоксо-.4-тиаэолин-4-ил) -ацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,22 r дитиокарбамата аммония и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь добавляют и растворяют в ней 0,435 r 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего из нее 45 при пониженном давлении удаляют тетрагидрофуран. Полученный остаток подкисляют 50Ъ-ной фосфорной кислотой, после чего производят экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Далее производят дальнейшую экстракцию экстракта этилового эфира уксусной кислоты при помощи,1Ъ-ного водного раствора двууглекислого натрия (2 х 15 мл), ПоЛученные водные слои отстаивают и производят их хроматографию на колонне полистирольной смолы "Амберлит ХА -2"), пользуясь водой в качестве проявляющего растворителя.

Фракции, поглощающие ультрафиолетовый свет, собирают и подвергают сушке 5Q сублимацией. Этот способ позволяет получить смешанные кристаллы (1:2) упомянутого выше соединения и его производное в том виде, в котором оно ,было до циклизации и до хроматогра- Я фии, т.е. 7-(4-тиокарбамилтйо-31

-оксобутириламидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат натрия. Выход

0,21 г.

Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов.

ИК (см, KB@): 1762.

УФ 1, „ (в воде): 246 нм, 273 нм (1,84 х 10 ), 312 нм (4,12 х 10 ).

Вычислено,Ъ: С 36,29; Н 3,86, N 8,46.

С БН14йЪ 06 5 йа ° 2 5 Н О .

Найдейо,Ъ: С 36,08, Н 3,67, N 8,25.

Пример 16. Получение 7-(2â€ (2-метилимино-3-метилтиазолин-4-ил)вЂ”

-ацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилатного натрия.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,115 г

N,й -диметилтиомочевины и 0,168 г двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь постепенно добавляют и растворяют в ней 0,435 r 7-(4-бром3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана. Затем хроматографируют полученный остаток на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и проявляют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (254 нм) собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить смешанные кристаллы (1:2) упомянутого выше соединения и его производное в том виде, в котором оно было до циклизации и хроматографии, т.е. 7- (4-N,N -диметиламидинотио-3-оксобутириламидо)вЂ”

-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат натрия. Выход 0,15 r.

Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов.

ИК (см,KBf ): 1773.

Вычислено,%: С 41,71; Н 4,53;

N 11,45.

С1,Q>N40 S

НайденоЪ: С 42,08, Н 4,,98; и 1.1, 47.

Пример 17. Соединения, перечисленные в табл. 1-6, приготовлены при помощи приведенных ниже одного или нескольких методов 1-3.

Метод 1.

1). В 40 мл воды растворяют 10,7 г (30 моль) 7-ацетоацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 30 моль азотсодержащего гетероциклического тиола и 5,04 r (60 моль) двууглекислого натрия; показатель рН полученного раствора доводится до

7,0 добавлением 10Ъ-ного водного раст(вора гидроокиси натрия, после чего

795481

18 смесь деремешивают при температуре

60-65 С в течение 4 ч. После охЛаждения в реакционную смесь добавляют

2,31 r (33 уполь) гидроксиламинхлоргидрата и показатель рН полученной смеси доводят до 3,6 добавлением в нее 1 н. хлористоводородной кислоты, после чего смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре. Осажденные кристаллы 7-амино-3-(азотсо- держащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты собирают при помощи фильтрации, промывают ацетоном и высушивают.

2) Раствор из 1,03 г (13 моль) дикетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30 С и раствор 1,05 г (15,моль) хлора в 10 мл четыреххлористого углерода или раствор 2,24 г (14 .моль) брома в 5 мл хлористого метилена добавляется по каплям в первый раствор. Од- 20 новременно 10 моль 7-амино-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,02 г (20 моль) триэтиламина растворяют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до (")20 С.

Этот раствор быстро по каплям добавляется в вышеупомянутый первый раствор. Вследствие происходящей при этом экзотермической реакции температура в большинстве случаев поднимается до примерно О С. После прекращения экзотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной.После перемешивания в течение 15 мин по.лученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10Ъ-ного водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешивании.Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего раст- 40 воритель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-хлор-или бром-3-оксобутириламидо) -3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту выделяют фильтрацией.

3) К смешанному раствору из

0,304 r (4 моль) тиомочевины, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавляют раствор из 2 моль 7-(4-хлорили бром)-3-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2 моль) в 3 мл тетрагидрофурана и раствор из 0,18 r (2,2 моль) двууглекислого| натрия в 2 мл воды, затем перемеши= вают в течение 3 ч. Полученную смесь подвергают дистилляции в органичесом растворителе, и остаток раство- щс яют в 4 мл 0,5 н. водного раствора идроокиси натрия. Затем производят хроматографию полученного раствора на колонне полистирольной смолы ("Амберлит XAD-2") и элюирование градиен- у та, начиная от проявления водой до метанола. Фракции, содержащие требуе,мый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией, получая при этом

7- (2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо1-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилат натрия.

Метод TI. 1) Раствор из 60 г (0,2 моль) 7-формамидо-8-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (О, 2 моль) азотсодерх<ащего гетероциклического тиола и 33,6 г (0,4 моль) двууглекислого натрия растворяют в

200 мл воды и показатель рН этого раствора доводят до 7,0 добавлением

10%-ного раствора гидроокиси натрия, затем перемешивают этот раствор в те" чение 4-5 ч при температуре 60-65 С и после этого добавляют в него 500 мл метанола. Полученную. смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 80 г концентрированной серной кислоты, продолжая перемешивать смесь и поддерживая ее температуру не выше 30 С, затем выдерживают ее одну ночь в холодильнике. Полученную смесь разбавляют

1000 мл воды и перемешивают встряхиванием с этиловым эфиром уксусной кислоты (2 х 400 мл). Комбинированный водный слой подвергают, фильтрации всасыванием, удаляя тем самым нерастворенные вещества, и рН полученного .фильтрата доводят до 3,8 добавлением

ia него концентрированного водного ам миака, затем полученный раствор выдерживают 3 ч при О С. Осажденные крисо таллы собирают фильтрацией и промывают холодной водой (100 мл), затемвЂ” ацетоном (300 мл), после чего высушивают и получают 7-амино-3-(аэотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

2) Вещество, полученное в соответствии с пунктом 1) этого метода, обрабатывают аналогично пунктам 2) и 3) метода 1, получая при этом (7-(2вЂ (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо) -3вЂ (азотсодержащий гетероциклический тиометил )-3-цефем-4-карбоксилат нат,,рия.

Метод 111. 1) В 100 мл ацетонитрила растворяют 0,1 моль 7-(4-хлорили бром-3-оксобутириламидо )-3- (азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 14,5 г (0,15 моль) тиоцианата калия, полученный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

16 ч. Затем производят дистилляцию полученной смеси при пониженном давлении и к.остатку добавляют 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, рН полученной при этом ,меси доводят до 3 при помощи 50%-но го раствора фосфорной кислоты, после чего производят экстракцию этилацетатом (2 х 100 мл). Комбинированный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высу20

795481

Соединение

HK КВ " см -1 уф мсяс нм (в воде ) Метод

-ьсн н" вЂ” /

Натрий

262

Натрий 260

Натрий 261

1760

1, 1!

1760

260

1765

Натрий

I, I I

1, 11

1, I I

261

1760

260

1757

Натрий

Натрий 260

1768 (в 1Ъ-ном НаНСЯ

233 (2,14 х 104 )

260 (1, 71 х 104 ) 1772 (1,68 х 104) (1,75 х 10 ) (1,73 х 10+) 10

SCH2СН ОСОСН

Натрий 260

Натрий 261

Натрий 260

1763

"SCH СООС2Н вЂ” Мн,Cîì о, 1763

I I

1, 11

1763 (1,67 х 104 ) (1,69 х 10 )

{1,63 х 10 ) (2,12 х 10 )

1,76 х 104) 13 -SCH2C00Na

Натрий 261

Натрий 260

Натрий 255

Натрий 262

1763

1, I!

I, 11

I, I1

1, 11 ! I

-5СН2СОНН

-МНСН2СН2ОН .-йнсн2сн2н(сн )2

-CH C00Na

1768

1765

1760

1761 шивают, после чего повышают его концентрацию до полного высушивания.

Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выделяют в виде порошка путем фильтрации.

2) В 50 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН = 6,4 растворяют 10 моль 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетероциклический)-тиометил-3-це фем-4-карбоновой кислоты и 0,84 r ,(10 .моль) двууглекислого натрия, полученный раствор выдерживают при комнатгой температуре 2 дня. ПоЙН2

-SCH2 СН20Н ннсосн,н(сн )

-CHgC0N(CHs)2

2. 12

-5СН СН ОСОС Н

15 казатель рН раствора этой смеси доводят до 3 при помощи 50Ъ-ного раствс ра фосфорной кислоты и насыщают его хлористым натрием после чего производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3 х 100 мл).

Полученный комбинированный экстракт промывают 10%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают.Затем концентрацию высушенной смеси повышают и в полученный концентрат добавляют эфир, после чего смесь в течение некоторого времени выдерживают. Осажденные кристаллы собирают при помощи фильтрации всасыванием и в результате получают 7- f2â€ (2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидо)-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Таблица 1

60 (1,53 х 10 ) 1769

I (1,6 х 104 ) (1,61 х 104) (1,65 х 104)

{1,62 х 10 ) (1,48 х 104) (1,54 х 104) 21

795481

Продолжение табл, 1

1, ll

1, 11

1, I I

1757

1762

1765

1762

1765

l, 11

1770

1, I!

1765

Таблица

5 вЂ” М (Н 3 (ООК Б

Соеди- R нение

Натрий 261 (1,71 х 10 1765

Натрий 259 11,48 х 10 l 1765

-CH2 CHg N(CH

-CH@CONHg

-СН1СН ОН

1, 11, 25

I 11

Натрий

11 II

1765

27 таблица 3

ИК KBf, Метод см-1

Соединение

) „, нм

Натрий

-СН COON

Таблицами о д CH CON

Я вЂ” 3

l»

1н ъ

COON,Соединение

ИК (КВ1 ), Метод см-1

"юакО

Н (в 5%ном !4аНСО ) 1780 I! I

253 (1,28 х 104)

Н 1785 I I I

-ннсн.

-SCHgCONHg г

-СН1СО Nî,29

1786 111

-СН СООСН

-CHgCONHg

-SCH COCHg

-сн ьсн

-сн Зо,сн., вЂ” СН СО О

-SCH@CON (CHЪ4

Натрий

4. 5 6

261 (1,64 х 104)

260 !1,64 х 10 )

260 (1,58 х 10 )

262 (1,63 х 10 7

261 (1,64 х 104)

262 (1,65 х 10 )

260 (1,70 х 10 нм ИК КВ - J, Метод.

Миф

259 (1,66 х 10) 1763 1

795481

Таблица 5

0 1

Н 14 СН2 COSH

С) 2З 8

COON

ИК В9-, см Метод

Соединение

32 -5 х СH

1, О

Сн зз

Натрий 1760

Натрий 1760 нм,3 нА - СН,Сонм

258 (1,56 х 10 ) 1763

261 (1,49 х 10 ) 1765

Натрий

1750

Натрий

259 (1,50 х 10 ) 1763

250 (1,60 х 10 ) 1760

Натрий

250 {1,57 х 10 ) 1758

261 (1 59 х 104) 1763

Натрий

258 (1,61 х 10) 1757

Натрий

1в 2Ъ ЙаНСО 1759

259 (1,61 х 10") 42

34, ! Сн = вЂ” ю

Сн,-х я зб

М вЂ” )

О.

Сн, N вЂ” )з) зз -« з-зз

I сн зэ р

Сз 3

М вЂ” М

4, J -с, И СН8, (Из

Таблица 6

26. 795481

Продолжение табл. 6

1758

258 (1,73 х 104) Натрий

1765

Натрий

1763

Натрий

262 (1,88 х 10 ) Натрий б) Получение натрий 7-(2-(2-метил» .имино-3-метил-4-тиазолин-4-ил)-ацетИ

Пример 18. Методику примера

10 повторяют, используя 7-амино-3-(азотсодержащий гетероцикл47=тио= ,метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетразол-525

-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Исходное соединение, т.е.

7-амино-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, получают по методике способа 1а или способа 1б, описанной в примере 17. Эта методика обеспе- . чивает получение следующих цефалоспоринов, перечисленных в табл. б.

II p и м е р 19. а) Получение 35 гидрохлорида 7-(4-амидинотио-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-.карбоновой кислоты.

В 10 мл ацетона растворяют 0,39 г

7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3- 40

-ацетокси-метил-3-цефем-4-карбоновой

=кислоты и 0,076 г тиомочевины и по;лученную смесь перемешивают при

4комнатной температуре в течение 72 ч. !

Образовавшийся твердый осадок отсасы- 4g вают на фильтре и сушат в вакууме до постоянного веса. В итоге получают вышеуказанное соединение с выходом

0,4 г.

ИК-спектр продукта (таблетирование с KBt-): 1775, 1720 см (широкая полоса).

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 39,96; Н 4,47;

N 11„30, 55

С1 Н1 Н40÷5 ° НС K 0 5 С Нь0.

Найдено,Ъ: С 40,62; Н 4,30;

N 11, 48. б) Получение натриевой соли 7- 2вЂ” (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой Я} кислоты.

В 10 мл воды растворяют 0,4 г гидрохлорида 7-(4=амидинотио-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил"3-цефем-4-карбоновой кислоты и, прибав255 (1,87 х 104) 1757

260 (1,48 х 1(7,7 1 763 ляя к полученному раствору требуемое количество бикарбоната натрия, довоrtJ rto 5, после чего раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 24 ч. После доведения рН раствора до б с помощью бикарбона- та натрия, этот раствор хроматографируют на колонке с полистирольной смолой "Амберлит-ХА0-2", используя в качестве элюента воду. Фракции, элюата, содержащие желаемый продукт, 1объединяют и лиофилизуют. В итоге по лучают вышеуказанное соединение с выходом 0 262 r, которое по данным HKи ЯМР-спектроскопии хорошо согласуется с продуктом, полученным в соответ-, ствии с примером 10.

Пример 20. а) Получение гидрохлорида 7- (4-(N,N-диметиламидино)-тио"3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

B 10 мл ацетона растворяют 0,39 г

7-(4-хлор-3-оксобутириламидо) вЂ” 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,102 г N,N-диметилтиомочевины и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

72 ч. Образовавшийся твердый осадок собирают, отсасывают на фильтре и сушат до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. В итоге получают указанное в заголовке соединение с выходом

0,43 г. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа, инфракрасной и ЯМР-спектроскопии.

ИК-спектр (см,, таблетирование с КВг): 1780, 1730 (широкая полоса) .

Элементарный анализ

Вычислено, Ъ: С 42,40; H 5,00;

N 10,69.

С17Н М40 Ь 7 НС Ф ° 04 5 С7 Н60.

Найдено,Ъ: С 42,30; H 5,10; и 10,58.

795481 .28 амидо Ъ -3-ацетоксиметил-3-цефем-4 -карбоксилата.

В 10 мл воды растворяют 0,43 r гидрохлорида 7-(4-N,И -диметиламидинотио-3-оксобутириламидо)-3-цефем-4карбононой кислоты и рН раствора доводят до 5 путем постепенного добавления бикарбоната натрия. Этот раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего рН раствора доводят бикарбонатом натрия до 6 и хроматографируют его l0 на колонке с полистирольной смолой

"Амберлит XAD-2", используя в качестве элюента воду. Фракции элюата, содержащие желаемый продукт объединяют и лиофилизуют. В результате всей этой 15 процедуры получают вышеуказанное соединение, которое по данным ИК- и

ЯМР-спектроскопии хорошо согласуется .с продуктом, полученным в соответстви" с соединением 22. Выход 0,283 г.

Получение натриевых солей 7-(4-карбамоилтио-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой .кислоты и 7- (2-(2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

0,431 г сырой порошкообразной

7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты оставляют при комнатной температуре в течение двух недель, то ЗО наблюдается превращение исходного соединения в несколько различных соеди.нений, о чем свидетельствуют результаты анализа смеси методом тонкослойной хроматографии. Полученную смесь 35 растворяют в 8,4 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и полученный раствор хроматографируют на колонке с полистирольной смолой "Амберлит ХАЭ- 2", используя в качест- 4() ве элюента воду. Фракции элюата, показавшие поглощение в ультрафиолетовой области (по длине волны 254 нм), собирают и лиофилизуют. В результате получают эквимолярную смесь натриевых солей 7- (4-карбамоилтио-3-оксобутириламидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 7-(2- (2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в количестве 0,207 г, что соответствует выходу порядка 453 от Теории., Приведенные ниже результаты анализа. были получены для вышеупомянутых смешанных кристаллов. 55

ИК-спектр (см", таблетирование с КВ )г 1760, 1655, 1600, 1400, 1230а

УФ-спектр (1,„ с в воде): 248 нм (1, 14 х 104) .

Формула изобретения

Способ получения производных I цефалоспорина общей Формулы

1,1 вЂ” 4 СН С ОНН

CQQH где R вЂ” атом водорода или метил, Х вЂ” атом кислорода, серы или группа формулы NR, где R вЂ” атом водорода, метил или R и Rz вместе означают этилен, У вЂ” ацетокси или группа формулы SR3, где R y вЂ” тетраэолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиаэолил, тиазолил, й-оксидопиридазинил, триазолил диазолил, пиридил или пиримидил, который может включать один или несколько заместителей, выбранных иэ группы алкила с 1-2 атомами углерода, трифторметила, амино, метилтио, группы формулы -(СН2) -Р„ „ где и равно

1 или 2 и P< вЂ” гидроксил,карбоксил., карбамоил, морфолино, морфолинокарбонил, метилтио, метилсульфонил, диметиламино, диметиламинокарбонил или метоксикарбонил, группы формулы

-S-(CHg)g Р, где п равно 1 или.-.. .

2 и Pg вЂ” гидроксил, карбоксил, карбамоил, морфолинокарбонил, диметиламино, ацетил, ацетилокси, бензоилокси, диметиламинокарбонил или этоксикарбонил, или группы формулы вЂ” NH-P>, где

P > вЂ” метил, метоксикарбонил, диметиламиноацетил, оксиэтил или диметил-, аминозтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы()

Х -СОСН <0HN

Сн2у (1)

Со0Н где У имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей .формулы Q, причем, когда

Z = WCH>-, To Q = R NH(SH, („) где R< и X вЂ” имеют указанные выше

Х значения, Ф вЂ” галоид, а когда

Z = NCJCHg-, то Q = Н Х (И) где Х имеет указанные выше значения, в растворителе, при значении рН от 2 до 8 и при температуре 0-40 С, образующееся промежуточное соединение общей формулы (ч );

R NHC-6-CH СОСН СОНМ

1 5 сн2 Y (ч) сооН

1 где Х, R u Y имеют указанные выше значения, или его соль, подвергают циклизации в растворителе, в присутствии кислоты, основания или соли, при температуре

0-40 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ниле соли.

Приоритет по признакам:

20.02.74 при У вЂ” ацетокси или (гетероцикл)-тио, где гетероцикл может

I быть эамещен алкилом с 1-2 атомами

3О

795481

Составитель E. Зинченко

Техред М.Рейвес Корректор С.Шекмар

Редакто Н. Потапова

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Ра сная наб. . 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 углерода или трифторметилом

13.11.74 при значениях У,указанньф в ффооррммуулле е ииззооббррееттеенниияя, кроме ацетоксй или (гетероцикл j-тио, где гетероцикл может быть замецен алкилом с 1-2 атОмаМи углеРода или трифторметилом.

Источники информации принят

Р ярые во внимание при экспертизе

1. Органические реакции. М., ИЛ. сборник 6, с. 301, 1953,