Способ получения производных1,2-дитиолана

 

Союз Советских

Социалистических республик

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<м83?324

К. ПАТЕНТУ (61) Дололиитъльный к патенту (22) Заявлено 100277 (21) 2450452/23-0

®)м. К„,з

С 07 0 339/04

С 07 0 239/28

С 07 0 237/10//

A 61 К 31/105 (23) Приоритет - . (32} 100276

30.11.76 (31) 7603603 .. (33) Франция

7636038

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (53) ДК 547.429. .07(088.8) Опубликовано 07.0 6,81, Бюллетень Йо 21

Дата опубликования описания 070 81

Иностранцы

Мишель Барро, Клод Котрель и Клод Жанмар (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстрин (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 2-ДИТИОЛАНА:

ИзобрЕтение относится к способу получения не описанных в литературе производных 1,2-дитиолана общей. формулы 1

$ где Het — 3-пиридазинил-или 2-,, 4или 5-пиримидинил который может быть 10

I замещен алкилом С, — C4 или диалкиламином с алкильной частью С, — С4, ко-. торые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. 15

Известен способ получения 5- арил-1,2-дитиолтионов-З, заключающийся в том, что замещенные в ароматичес» ком ядре н -пропилбензолы нагревают с серой при 190-210ОС в присутствии 2О меркаптобензтиазола (1) .

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении производных 1,2-дитиола общей формулы 1.

Цель изобретения - разработка спо-25 соба получения новых биологически активных производных 1,2-дитиола общей формулы T..

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения произ-30

2 водных 1,2-дитиола общей формулы 1, заключающийся в том, что пентасульфид фосфора подвергают взаимодействию с гетероциклическим соединением общей формулы %!

Het-C0-Сйо -COOR, где Het имеет укаэанное значение, а R — алкил Ст — С4, кпи с гетероциклическнм соединением общей формулы I I I

Het-C0-CHC(SR< Q, где Het имеет укаэанное значение, а Rg - алкил: С(- С4, водород, щелочной металл или оба R< вместеалкилен CII" "С4, в среде органического растворителя при 50-200вС.

В качестве растворителя предпочтительно используют бензол, толуол, ксилол или хпорбензол.

Пример 1. Суспензию 47,2 г пентасульфида фосфора и 36 г этил-3-(3-пиридаэинил)-3-оксопропионата в

360 мл толуола нагревают 1 ч при

110 С. После охлаждения до 40"С к полученной суспензии добавляют

360 мл хлористого метилена и 360 мл

837324 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Раствор перемешивают

12 ч при 20 С и осадок отфильтровывают. Водную фазу декантируют и промывают 360 мп хлористого метилена.

Органические фазы объединяют, высу шивают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в

50 мл хлористого метилена и полу-. ченный раствор фильтруют через 420 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 5 см. Затем элюируют 1400мл хлористого метилена,. этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 2700 мл хлористого метилена, соответствующий 15 элюат концентрируют досуха при .пониженном давлении. Твердый остаток -промывают 4 раза 25 мп сероуглерода, затем

2 раза 50 мл диизопропилового эфира.

После перекристаллизации из 800 мп Щ

1,2-дихлорэтана получают 2,7 г 5-(3-пиридазинил)-1,2-дитиолтиона-Д, плавяще гося при 2 5 Оо С.

Этил -3-(3-пиридазинил)-3-оксопропионат может быть получен путем добавления раствора 93,5 г этилацетата и 95,4 r этил-(3-пиридазинил)-карбоксилата в 200 мл безводного толуола к суспензии 67 г сухого этилата натрия в 350 мл сухого толуола при

25 С. Реакционную смесь затем нагревают 18 ч при 900С, После охлаждения до 20 С к суспензии добавляют

3500 мп воды. Водную фазу декантируют, промывают 1000 мп эфира и подкисляют 50 мл концентрированнрй соляной кислоты. Масло, которое не растворяется, экстрагируют 1000 мл хлористого метилена, затем декантируют водную фазу и промывают ее 4 раза 250 мл .хлористоro метилена. Объе- Щ диненные органические фазы высушивают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получают 86;8 г этил-3-(3-пиридазинил)-3-оксопропионита в виде коричневого масла.

П р и и е р 2. К суспензии 2,34 r пентасульфида фосфора в 20 мл толуо-, ла, нагретого до температуры кипения, добавляют за 8 мин 1,456 г этил-3-(6-метил-3-пиридазинил)-3-оксопропионата в 9 мп толуола, кипячение продолжают s течение 38 мин.

После охлаждения до 20 С нерастворимый продукт. отфильтровывают, затем перемешивают его в течение 30 мин ээ со смесью 50 мп хлористого метилена, 10 мл дистиллированной воды и 10 мл аммиака (4=0;92). Водную фазу отделяют декаитацией и проьывают 20 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы промывают путем декантации 10 мл дистиллированной воды, высушивают сульфатом натрия.

Фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный оста- ток растворяют в 16 мл хлористого метилена и раствор фильтруют через

16 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 1,6 см. Элюируют

144 мл хлористого метилена, этот элюат отбрасывают. Затем элюируют

48 мп хлористого метилена, элюат выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 0,11 г 5-(6-метил-3-пиридазинил )-1,2-дитиолтиона-3, плавящегося при 242оС.

Этил-3-(6-метил-3-пиридазинил)-3-оксопропионат может быть получен путем добавления за 5 мин при 25ОС раствора 5,5 r этил-(бмлетил-3-пиридазинил) -карбоксилата в 29 мл этилаце тата к суспензии 3,55 г трет-бутилата натрия в 60 мп сухого толуола, перемешивают еще в течение 1 ч при 20оС и реакционную смесь выливают в 260 мл дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют декантацией и промывают 40 мл дистиллированной воды. Объединенные водные фазы промывают 100 мл эфира, подкисляют 6 мп 4 н. соляной кислоты, затем зкстрагируют 100 мп, затем 4 раза по 50 мп хлористого метилена. Объединенные сорганические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перемешивают с 20 мл эфира. Нерастворимую. часть отфильтровывают и промывают

2 раза по 5 мп эфира. Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 0,9 r этил-3-(6-метил-3-пиридазинил)-3-оксопропионата, плавящегося при 79 С . Этил-(б-метил-3-пиридазинил)-карбоксилат может быть получен путем нагревания при температуре кипения в течение 17 ч суспензии 13,8 г (б-метил-3-пиридазинил)-карбоновой кислоты в 50 мл этанола, 50 мп 1,2-дихлорэтана и 10,6 r метансульфокислоты. После охлаждения до 200С к реакционной смеси добавляют 100 мп водного 103-ного раствора карбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают 3 раза 70 мп хлористого метилена. Объединенные органические фракции промывают путем декантации 30 мп дистиллированной воды.и высушивают сульфатом натрия.

После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 14 r этил-(6-метил-3-пиридазинил)-карбоксилата в виде желтого масла. (6-Метил-3-пиридазинил)-карбоновая кислота может быть получена путем нагревания при температуре кипения в течение 1 ч раствора 68,9 г 3-циано-6-метилпиридазина в смеси 865 мп дистиллированной воды, 290 мл 10 н, раствора едкого натра и 380 мл этанола. После охлаждения до 200С к реакционной смеси добавляют 250 мл 12 н. соляной кислоты . После концентриро837324

5S вания досуха при пониженном давлении к полученному остатку добавляют

1400 мл этанола и суспензию перемешивают 70 мин при 20ОC. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают 3 раза по 100 мл этанола. Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получают

70 r (б-глетил-3-пиридазинил)-карбоновой кислоты, плавящейся при 174ОС с разложением.

П р имер 3. Втечение 1 ч при

105 С нагревают суспензию 28 г этил-3-(б-диметиламино-3-пиридазинил)-3-оксопропионата и 44,4 г пентасульфида фосфора в 590 мл толуола. После . охлаждения до 20 С нерастворймую часть отфильтровывают, затем перемешивают 1 ч при 200С с.350 мп хлорфоррла, 200 мл аммиака (d=0,9?) и 280 мл дистиллированной воды. После отделения нерастворимой части фильтрованием водную фазу декантируют .и прогневают

3 раза по 100 мл хлороформа. Объединенные органические фракции высушивают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при понюкенном давлении, полученный остаток растворяют в

250 мл хлористого метилена и фильтруют через 210 r силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 3,5 см.

Элюируют 2000 мл хлористого глетилена, этот злюат отбрасывают. Затем элюируют 1750 мл хлорформа, элюат выпаривают при пониженном давлении досуха, получают-после перекристаллизации остатка из 120 мл 1,2-дихлорэтана 0,82 r 5-(б-диметиламино-3-пиридазииил)-1,2-дитиолтиона-3, плавящегося при 2720C..

Э т ил-3- (б -диме т иламиыо-3-пиридаз инил)-3-оксопропионат может быть получен при добавлении за 10 мин при

300С раствора 39 r этил-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-карбоксилата и

35,2 r этилацетата в 480 мп безводного толуола к суспензии 38,4 r трет-бутилата натрия в 350 мл безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают 60 ч при 20оС, затем добавляют 35 мл 12 н. соляной кислоты и

600 мл дистиллированной иоды. Водную фазу отделяют декантацией и промывают 2 раза 200 мл хлористого глетилена. Объединенные органические фракции высушивают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 39,7 r этил-3-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-3-оксопропионата в виде желтого масла.

Этил-(б-диметиламино-3-пиридаэинил

-карбоксилат может быть получен путем нагревания при, 70 С в течение 4,5 ч суспензии 52,7 г З-циано-g,-диметиламинопиридазина в смеси 600 глл дистил лированной воды, 200 мл 10 н. раствора едкого натра и 400 мп этанола.

После охлаждения до 20ОС к реакционной смеси добавляют 200 мп хлористого метилена и оставляют на 12 g npu

20 С. Водную фазу отделяют декантао цией, подкисляют добавлением 150 мп, 12 н. соляной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. К

5 полученному остатку добавляют -360 мл этанола, 360 мл 1,2-дихлорэтана и 76г чистой .метасульфокислоты;.. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до

20 С образовавшуюся нерастворимую .

0г

10 часть отделяют фильтрованием и промывают 3 раза по 20 мл хлористого метилена. К полученному фильтрату добавляют 720 мл водного насыщенного раствора карбоната натрия. Нераство)g римый продукт, который образуется, отделяют фильтрованием и промывают

2 раза по 200 мл хлористого метилена. Водную фазу отделяют декантацией ,и прогывают 2 раза по 100 мп,хлоЭ-1 ристого метилена. Объединенные ор-. ганические фракции высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпариват при пониженном давлении, получают

50,81 г этил-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-карбоксилата, плавящегося при 112оС.

3-Циано-б-диметиламинопиридазин может быть получен нагреванием при

150 C 10 мин суспензии 63,7 г 3-йод-б-диметиламинопиридазина и 34,34 г

30 цианида меди (1) в 380 мл диметилФормамида. После охлаждения до 20оС реакционную смесь выливают в смесь

3000 мл дистиллированной воды, 700 мл хлористого метилена, 101 г

35 бикарбоната аммония и 115 мл аммиака (d0,92).После перемешивания в тече ние 10 мин при 20 С водную фазу отделяют декантацией и промывают 3 раза 300 мп хлористого метилена. Объе4О диненные органические Фазы высушиваю сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 30,5 г 3-цианодиметиламинопиридаэина, плавящегося при

1500С.

45, 3-йод-б-диметиламинопиридазин может быть получен перемешиванием при

20 С 48 ч раствора 203,7 г З,б-дийод0 пиридазина и 276 r диметиламина в

1500 мл метанола. После выпаривания

5О досуха при пониженном давлении полученный остаток перемешивают 15 мин с 1500 мл дистиллированной воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают 2 раза 200 мп дистиллированной воды, получают 113,7 г 3-йод-б-диметиламинопиридазина, плавящегося.при 135 С.

Пример 4. К раствору 73 г пентасульфида фосфора в 760 мл пиЩ ридина, нагретому до 100 С, добавляют в течение 2 мин раствор 55,4 r этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата в 100 мя пиридина. Нагревание смеси при 110 С продолжают в течение

65 1 ч. После охлаждения до 40оС реак837324 ционную смесь выливают в 800 мл дистиллированной воды. Суспвнзию каштанового, цвета перемешивают 18 ч при

20 С. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают 1500 мл дистиллированной воды. После высушивания полученный остаток перемешивают в течение 2 ч с 2500 мл 1,2-дихлорэтана при температуре кипения. Кипящую суспензню Фильтруют н Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 1©

100 мл хлористого иетилена и полученный раствор фильтруют через 70 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 2,4 ои. Затем элюируют

700 мл хлористого иетилена. Этот 15 элюат отбрасывают. Затем элюируют:

1000 мл хлористого метилена, получен ный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении..После перекристаллизации из 140 мл 1,2-дихлорэта- щ на получают 2,3 г 5-(4-пиримидинил). -1,2=дитиолтиона"3, плавящегося при

214оС

Этил-3-(4-пиримидинил) -3-оксопронионат может быть получен добавлением в течение 1 ч при 40ОС раствора 52 г ,метил-(4-пирнмидинил)-карбоксилата и 56,5 г этилацетата в 200 мл безводного толуола к суспензии 40 r этилата натрия и 200 мл безводного толуолг Реакционную смесь затем нагрева ют при 80ОС 7 ч. После охлаждения до

20оС добавляют 1700 мл воды. Водную фазу отделяют декантацией и подкисляют до рН 5 добавлением 28 мл 12 н.соляной кислоты. Затем добавляют 800 г кристаллического хлористого натрия, затем водную фазу промывают деканта.цией 4 раза 300 ил хлористого мети- . лена. Органические фазы объединяют, высушивают сульфатом натрия, Филь- 40 труют и выпаривают досуха при пониженном давлении, получа|от 55,9 г этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропио" ната в виде желтого масла.

Пример 5. К суспензии 2 г 45 пентасульфида Фосфора, суспендированных в 20 мл толуола при температуре кипения добавляют в течение 5 мин суспензию 2,2 г 3,3-этилендитио-1-(б-диметилаиино-3-пиридазинил)-1-ок- 5р сопропена-2 в 22 мл толуола. нагреванне продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до 20ОC нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемевм 2 ч со ю 20 и уксусной 55 кнслоты, 20 мл дистиллированной воды и 40 ил хлороформа. Затем добавляют

30 r карбоната калия, водную фазу отделяют декантацней и промывают 2 раза 100 мя хлороформа. Объединенные органнческне фазы высушивают сульфа- 40 том натрия, фильтруют и выпаривают досуха при цоннженнои давлении. Goдучвнный остатбк растворяют в 20 мл хлористого иетнлена и полученный раствор фнльтруют через 30 г сили- 65 кагеля, содержащегося в колонке диаметром 1,5 см. Элюируют 25 мл хлористого метилена, этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 100 мп хлористого метилена, соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 0,05 r 5-(6-диметиламино-3-пиридазинил )-1 2-дитиолтиона-3, плавящегося при 26А=.

З,З-Этилендитио-1-(б-диметиламино-3-пиридазинил)-1-оксопропен-2 может быть получен добавлением в течение 20 мин при 25ОС смеси 2,6 r

3-ацвтил-6-диметиламинопиридазина и 1,2 r сероуглерода в 90 мл безводного толуола к суспензии 3,02 r трет-бутилата натрия в 21 мл безводного толуола. Перемешивают еще 10 мин при 25оС, затем в течение 5 мин к реакционной смеси добавляют 2, 95 r

1,2-дибромэтана в 15 мл безводного толуола. Реакционную смесь затем нагревают при.102 С 5 ч. После охлаждения до 20 С реакционную, смесь выливают в 250 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией и промывают 3 раза. 100 мп хлористого метилена.о Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют н высушивают досуха при пониженном давлении, получают 2,,5 r 3,3-этилендитио-1†(6-диметиламино-3-пиридазинил)-1-оксопропена-2, плавящегося при 18 О C.

3-Этил-б-диметиламинопиридаз ин может быть получен добавлением в течение 15 мин при 5 С суспензии 4,4 г

З-циано-б.-диметиламинопиридазина в

80 мл безводного диэтилового эфира к раствору 16,6, г метилмагниййодида в

90 мл безводного эфира перемешиванием в течение 30 мин при 5 С. Затем реакционную смесь .вылива1от в смесь

200 мл дистиллированной воды, 150 r льда и 100 г хлористого аммония.

Водную фазу отделяют декантацией и промывают 3 раза 50 мл эфйра. Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного твердого вещества из 20 мл дистиллированной воды получают 2 г

З-ацетил-б-диметиламинопиридазина, плавящегося при 130 С. формула изобретения

1. Способ получения производных

1,2-дитиолана общей формулы где Het - 3-пиридазинил .Или 2-, 4или 5-пирииьщинил, который может быть заиещен cLJIKилом Ct .С4 или диалкилаиинои с алкильной частью

С4-С4, отличающийся

АЗ7324

Составитель T. Левашова

Редактор Е. Хорина Техред Н.Келушак Корректор В. Бутяга

Заказ 3219/47 ф Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,:X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тем, что, пентасульфид фосфора подвергают взаимодействию с гетероциклическим соединением общей формулы

Het"СО-СН -C00R

Я где Het имеет указанное значение, а R - алкил C — C4, или с гетероциклическим соединением общей формулы

Het - СО-CHIC(SR)) где Het имеет указанное значения, а В1 л алкил С4 - С4 ° Н. атом щелочного металла или два R вместе .означают алкилен С - С4, в среде органического растворителя при 50-200ОС.

2. Способ .по п. 1, о т я и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют бенэол, толуол, ксилол или хлорбензол.

Приоритет по признакам:

10.02.76 при Het — З-пиридазинил, неэамещенный или замещенный алкилом . С - С4или диалкиламином с алкильной частью С - С4, .

30. 11. 76 при He t - 2-, 4- или 5-пиримидинил, неэамещенный или замещенный алкилом С - С4 или диалкиламином с алкильной частью С - С4.

Источники информации, приМятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР !

5 Ю 172835, кл. С 07 0 339/04, 2106б4.