Способ получения производных n-бензилимидазола или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Q П И С А Н И Е (и)906374

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕН1У (61) Дополнительный к патенту . (22) Заявлено 18. 01. 80 (21) 2872552/23-04 (23) Приоритет (32) 19. 0" . 79 ° (51) N. Кл

С 07 В 233/64 lд 61 К 31/415

Государотаанный камктет

СССР (31) 7902114 (3 ) Великобритания (53) УДК547 781 .785.07 (088.81 по делам иэабротеннй н открытий

Опубликовано 15 02 82.Бюллетень Ге 6

Дата опубликования описания 15.02.82

Иностранцы

Питер эдвард Кросс и Роджер Питер Дикинсон (Великобритания) (72) Авторы изобретения т т

Иностранная фирма

Пфайзер Корпорейшн (Панама) (71) Заявитель (54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-БЕНЗИЛИМИДЙЗОЛД ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

3, 1

Ъ-ен, — — о т-г

20

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола общей формулы 1

1 где К вЂ” водород; (С1-g алкильная группа; (С,1 -С4) -алкоксигруппа или галоген; (CHrj) где и является целым числом от 1 до 4 или группа и формулы

z — COUR, CONHR, CON(R ), CN или тетразолил;

R — водород или (С,,-Cg алкильная группа;

3

R -- водород, (С -С, )алкильная группа или (С -С,1)алканоильная группа;

R -- (С -C ) àëêèëüíàÿ группа или

4 к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Новые соединения формулы 1 применяются для ингибирования действия энзима синтетазы тромбоксана в организме животных, включая организм человека, без существенного ингибирования действия энзимов синтетазы простациклина или цикло-оксигеназы.

Известен способ получения эфиров карбоновых кислот взаимодействием спиртов с хлорангидридами с предварительной обработкой гидридом щелочного металла, например натрия il). г

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соеди90637

3 нений общей формулы i, фенол общей формулы П

1 где R имеет значения указанные выше, подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем вводят в ре- О акцию с галогенидом формулы

Hal-y-z где у и имеют значения определенФ 15 ные выше и tial означает хлор, бром или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде ю соли.

Фармацеьтически приемлемые кислотные составные соли соединений формулы

1 являются солями с кислотами, содержащими фармацевтически приемлемые анионь, например, гидрохлорид, гидрсбромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глуконат, c) кционат и ll -толуолсульзо фонат.

Исследования показали, что в большинстве тканей основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты является один из двух нестабильных веществ, тромбоксан Ап(ТхА ) или простациклин (РС1г)).

В большинстве случаев простагландины PGEy, PGFg u PGDy являются сравнительно вторичными побочными продуктами в э.том биосичтезе. Открытие

1С тромбоксана Л и простациклина существенно увеличило наше пони лание сосудистой го леостазы; простациклин, является мощным васодилатором и ингибитором агрегации тромбоцитов и наибо45 лее активным =ндогенным веществом.

Энзим синтетазы простациклина локализован в эндотелиальном слое сосуда и питается эндопероксидами, выде IHB зО мыми кровяными тромбицитами, приходя- О щими в контакт со стенкой сосуда .. б

Производимый таким образом простациклин важен для предохранения от отложения тромбоцитов на стенках сосуда.

Тромбоксан Л 1 синтезируется энзи- > мом синтетазы тромбоксана, который локализован, например в кровяных тромбоцитах. Тромбоксан А является мощ4 4 ным васоконстрикторо л и проагрегирующим веществом. Его действия противоположны действиям простациклина. Если, по какой-либо причине, образование простациклина сосудами ухудшается, то эндопероксиды, производимые громбоцитами, приходящими в контакт со стенками сосуда, превращаются в тромбоксан и практически не превращаются в простациклин. Сдвиг баланса простациклин — тромбоксан в сторону последнего вещества может привести к агрегации тромбоцитов, спазмам сосудов и увеличить восприимчиBocTь к атеротромбозу. Экспериментально известно, что атеросклеротическая генерация простациклина подавляется и образование тромбоксана А усиливается. Таким образом, тромбоксан А является агентом, вызывающим различные заболевания, такие, как ангина, инфаркт миокарда, остановку сердца и паралич.

Изучения на кроликах показали, что

Н.С изменения, типичные для этих условий, были получены, когда свежеприготовленный тромбоксан A y FblJ1 введен непосредственно в сердце животного.

Этот метод позволяет представить уникальную модель сердца, пораженного коронарным заболеванием, и позволяет показать, что введение соединения, обладающего противодействием по отношению к тромбоксану А>, предохраняет кроликов от последствий введения тромбоксана А .

Другой областью, где разбаланс

РГ? /TxAg рассматривается как причинный фактор, является мигрень. Мигрень головы связана с изменениями в интраи эксграцеребральном потоке крови, s частности, предголовное уменьшение церебрального потока крови, после чего следует распространение того явления по обоим полушариям в течение фазы головной боли.

Перед развитием головной боли уровень 5-гидрокситриптамина в крови уменьшается и это предполагает осуществление in vj.vo агрегации и выделение амина из запасных кровяных тромбоцитов. Известно, что кровяные тромбоциты больных мигренью более склонны к агрегированию, чем тромбоциты нормальных индивидуумов. Кроме того, предполагается, что не только аномальная функция кровяных пластинок является основньм фактором в патогенезе мигрени, но .она является и первоРезультаты, представленные в таблице, показывают, что все испытанные соединения вызывали 503, е ингибирование энзима синтетазы тромбоксана при

-5 молярной концентрации 1,0 х 10 или менее и некоторые вызывали 50:ь-е ин5 90637 причиной ее, Таким образом, лекарство, которое селективно модифицирует функцию кровяных тромбоцитов в направлении ингибирования образования тромбоксана А0 может значительно улучшить терапию мигрени.

Аномальное поведение кровяных тромбоцитов описано также для больных диабетом. Больные диабетом особенно чувствительны к микрососудистым ослож-,о нениям, атеросклерозу и тромбозу и гипер-активность кровяных тромбоцитов является причиной такой ангиопатии.

Выделение тромбоцитов при диабете уменьшало количество ТхВ0 и малондиальдегида. Также было показано экспериментально, что в крысах с диабетом выделение в сосудах простациклина ухудшалось и синтез АхА; из кровяных тромбоцитов увеличивался. го

Таким образом, нарушение баланса между простациклином и ТхА;, приводит к микрососудистым осложнениям при диабетах. Ингибитор AxA g — синтетазы мог бы найти клиническое применение р5 в предотвращении этих сосудистых осложнений.

Аспирин и большинство нестериодальных антивоспалительных лекарств ингибируют энзим цикло-оксигеназы. Этот зо эффект заключается в прекращении образования эндопероксидов РСГ /Hg, уменьшении уровней как простациклина, так и тромбоксана А . Аспирин и аспириноподобные лекарства применяются клинически для предотвращения паралича и сердечной атаки.

Хотя с этими лекарствами были получены некоторые обнадеживающие результаты, соединения, которые специально ингибируют образование тромбоксана Ag, не ухудшая биосинтеза простациклина, имели бы большую значимость в этих клинических условиях.

Влияние соединений формулы I на 45 энзим синтетазы тромбоксана и энзимы синтетазы простациклина и цикло-оксигеназы измеряли следующим образом in

v11 I 0.

1. Цикло-оксигеназа.

Микросомы семенной полости барабана инкубировали с арахидоновой кислотой (100 мМ : 1 мин 22 С) для того, чтобы получить РСН g и аликвоты реакционной смеси вводили в поток о 55

Krebs-бикарбоната при 37 С, который вводили в спирально разрезанную àîðту кролика. Способность соединения ингибировать энзим измеряли сравне4

6 нием увеличения изометрического с,— тяжения, производимого РСН в отсутствие испытуемого соединения, и такого напряжения после предварительной инкубации энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин.

2. Простациклин (I GI: ) синтетаза.

Микросомы аорты поросенка инкубировали (30 с : 22 С) с РСН, производимого как в первом случае и аликроты испытывали как описано выше. Выделение РС1.1 оценивали косвенно по измерению уменьшения РЛ-1 . — наведенного натяжения (РГН л сам по себе не контактирует с аортой . Это уменьшение можно полностью ликвидировать за счет. предварительной инкубации энзима с селективным ингибитором РС3 синтетазы, 15-гидроперокси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое соединение предварительно инбкубируют с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность к предотвращению уменьшения натяжения.

3. Тромбоксан Ап(ТхА ) синтетаза.

Микросомы индометацина предварительно обработанных тромбоцитов человека инкубировали (2 мин : 0 С) с

I GIIg (полученного как в первом случае и аликвоты реакционной смеси вводили в две спирали аорты кролика, которые разделяли разделительным кольцом (2 мин). Последнее необходимо для того, чтобы позволить селективно разложиться более нестабильному тромбоксану Ап, тем самым получая возможность отдельно измерять увеличенное изометрическое натяжение за счет образуемого TxA g и остающегося РСН . Испытуемое соединение предварительно инкубировали с энзимой в теченеие 5 мин и его способность ингибировать энзим синтетазы тромбоксана измеряли как уменьшение изометрического натяжения за счет компонента ТхА .

Предлагаемые соединения испытанные таким путем как показано, проявляют способность селективно ингибировать вонзим синтетазы тромбоксана..

В таблице представлена молярная концентрация, вызывающая 503-е ингибирование энзимов.

9063

7 гибирование при концентрациях 10 или менее.

Из соединений, испытанных на ингибирование энзима циклооксигеназы, никакие не вызывали 503-го ингибирования при молярной концентрации 10 и менее, причем их способность ингибировать этот энзим была по крайней мере в 2100 раз меньшей, чем их способ-:ость ингибировать энзим синте- )Q тазы трсмбоксана.

Из соединений, испытанных на ингибирование простациклина, никакие не вызывали 503-го ингибирования при молярной концентрации в 2000 раз больше, чем концентрация, при которой они соединения1 вызвали 503-е ингибирование энзима синте .азь, тромбоксана„ то есть все они были о крайней мере в

2000 раз более с-:льнодействующие в качес-,ве ингибиторов синтетазы тромбоксана, по сравнению с ингибированием синтетазы простациклина.

Ожидается, что все предлагаемые соединения, и-..пытанные таким путем, будут давать результаты в пределах результатов уже испытанных соединений.

В дополнение к вышесказанному описаны испытания для измерения ингибирования агрегации тромбоцитов крови человека и это может служить подтверждением анти-тромболитической эффекГ тивности при клиническом применении.

Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон показывают ингибиторную активность in vitro против различных агрегирующих агентов в этом испытании.

Ряд испытани" in vivo на животных „ также описан для оценки потенциальных антитромболитических лекарств.

Внутривенная инъекция арахидоновой кислоты вызывает смерть кроликов за счет группировки тромбоцитов и эмбо45 лии в легких. Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон защищают кролика от летального действия инъекции. Также было показано что сульфинпиразон предотвра1

59 щает агрегацию тромбоцитов в экстракорпореальном узле абдоминальной аорты крыс.

Соединения могут быть введены орально в виде таблеток или капсул г содержащих одну дозу соединения вместе с такими эксципиентами, как маисовый крахмал, карбонат кальция, дикальции фосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, 1 тimogel" (торговая марка) или тальк. Таблетки обычно получают гранулированием ингредиентов вместе и расфасовыванием в жесткие желатиновые капсулы соответствующего размера B зависимости от содержания ингредиентов.

Соединения могут быть также введеHbl парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. для

1 парентерального введения их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать др. растворимые вещества, такие как тонический и буферный растворы.

Соединения могут быть добавлены к дистиллированной воде и рН доводят до

3-6 с помощью кислоты, такой как лимонная, лактоновая или соляная кислоты. Подходящие растворимые вещества, такие как декстроза или соляной раствор, могут быть внесены для придания раствору изотоничности. Получающийся раствор может быть затем стерилизован и расфасован в стерильные стеклянные ампулы подходящего размера с учетом необходимого объема раствора. Предлагаемые соединения могут быть также введены вливанием парентеральной формы, как это описано выше, в вену.

Для орального введения больным людям уровень ежедневной дозы предлагаемого соединения от 0,1 до

20 мг/кг в день для типичного среднего пациента (70 кг1. Для парентерального введения уровень ежедневной дозы соединения формулы I от 0,01 до

0,5 мг/кг в день для типичного среднего пациента. Таким образом, таблетки или капсулы могут содержать от 5 до 150 мг активного соединения для орального введения до 3 раз в день.

Доза препаратов для парентерального введения может содержать от 0,5 до

35 мг активного соединения. Типичный пузырек объемом 10 мл может содержать

5 мг активного соединения в 6-10 мл растворе.

Следует конечно учитывать, что в каждом случае фактическая доза будет определяться как наиболее подходящая к конкретному больному и будет сильно варьироваться с возрастом, весом и особенностями пациента. Вышеуказанные дозы являются примерами дпя среднего пациента и в индивидуальных случаях применяются более высокие или более низкие дозы, 9 90637

Получение предлагаемых соединений иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. h. 1-(2-гидрокси--5-метил) ден зилимидазол.

Раствор 2-диметиламиноэтил-4-метил- фенола (4,95 г) и имидазола (2,04 г) в ксилоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждают при стоянии. Твердое вещество отфильтровывают и кристалли- lо зуют из этилацетата с получением 1-(2-гидрокси-5-метил)бензилимидазола (4,36 г) т. пл. 166-167оC..

Найдено, б: С 70,19; Н 6,50;

N 14,94.

С,„Н„,2Х 0

Вычислейо, i: С 70, 19; Н 6,43;

iV 14,89.

В. 2-(1-имидазолилметил)-4-метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир. (2-Гидрокси-5-метил)бензилимидазол (5,64 г) растворяют в сухом N,N диметилформамиде (50 мл) и добавляют гидрид натрия (1,50 г 50 -ная дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем в течение

10. мин добавляют этилбромацетат (5,04 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем отстаивают в течение ночи перед тем, как влить в воду. Полученную !

5 смесь экстрагируют хлороформом (2 раза по 150 мл) и объединенные экстракты хлороформа промывают хорошо водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и смесь растирают в порошок с бензином (т. кип. 60

80 С) с получением твердого вещества (5,3 г), которое дважды кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин т. (т. кип. 60-80 С) с получением 2-(1-имидазолилметил)-4-метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир, т. пл. 86-88 С.

Найдено, Ф: С 65,36; Н 6,63;

N 10

N

C, H„Ð,o .

Вычислено, 3: С 65,671 Н 6,61;

N 10,21.

Пример 2. 2-(1-имидазолилметил) -4-метил-феноксиуксусная кислота гидрохлористый полугидрат.

SS

Смесь 2- (1-имидазолилметил) -4-метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир (1,0 г) и 10 мл 2,5 н.

10 раствора гидроокиси натрия перемешивают B течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают. Остаток экстрагируют кипящим этанолом (2 раза по 50 мл) и экстракты выпаривают с получением твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этанол эфир с получением 2-(1-имидазолилметил1-4-метил-феноксиуксусная кислота гидрохлорид полугидрата (0,50 г), т. пл. 198-201ОС

Найдено, /: С 53,69; H 5,25;

N 9,45.

C„ V«N>OZ НС1 1/2 И О

Вычислено, ",: С 53,62; Н 5,53;

К 9,60.

Пример 3. 4- (2- 1-амидазолилметил) -4-метил-фенокси)масляная кислота этиловый сложный эфир гидрохлорид .

Это соединение было получено, как это описано в примере 1В, используя

4-бромбутират вместо бромацетата и каталитическое количество йодида калия. Гидрохлористая соль имеет т. пл.

101-103оC (из этилацетзта) .

Найдено, б: С 59,87; Н 6,84;

V 8,17.

С„„Н Р О 1 1С

Вычислено, <,. С 60,35; Н 6,79;

N 8,27.

Пример 4. 4-(2-(1-имидазолилметил)-4-метил-фенокси бутирамид.

Смесь 4-(2)-1-имидазолилметил-(4-метил-фенокси)масляная кислота этилового сложного эфира (1,0 г) и 0,880 раствора аммиака перемешивают в течение 6 ч и оставляют стоять далее в течение 36 ч. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из воды с получением 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)

-4-метил-фенокси бутирамида (0,30 г) с т. пл. 114-116оС

Найдено 0 С 65,31 1 H 7,23;

N 15,13.

С«1<«Х>О<

Вычислено, 3. С 65,91; Н 7,01

N 15,37.

Пример 5. 4-(2-(1-имидазолилметил) -4-метил-феноксиметил бензойная кислота.

Обработка (2-гидрокси-5-метил)бен зилимидазола этил (4-бромметил) бензоатом, как в примере 1 В, приводит к получению 4-t2-(1-имидазолилметил)-4-фенокси1бензойная кислота этилового сложного эфира. Раствор сложного эфира (4,17 г) в этаноле (40 ил) 9063

11 обрабатывают раствором гидроокиси натрия (2,0 г) в воде (80 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником

B течение 1 ч и затеи отстаивают при комнатной температуре в течение 18 ч.

Раствор выпаривают приблизительно до половины объема и подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола с получением 4-(2-(1-имидазолилметил)-4-метил-феноксиметил1бензойной кислоты (2,33 г) с т. пл. 220221 С;

Найдено, 3: С 70,34; H 5,57;

N 8,59.

Ы Я 2. 3, Вычислено, 4: С 70,78; Н 5у631

N 8,69.

Пример 6. 4-(1-имидазолилметил)феноксиуксусный этиловый сложный эфир фумарат.

Фэ

Гидрид натрия (3,17 г 504-ной суспензии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемой смеси

1-(4-гидроксибензил),1 имидазола (11,50 г) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1О мин и затем нагревают до 100 С в течение 30 мин.

Затем смесь охлаждают и по каплям добавляют этилбромацетат (11,04 r) при перемешивании. Полученную смесь нагревают на паровой бане в течение

9 ч и затем вливают в воду. Смесь

35 экстрагируют хлороформом и объединяют экстракты хлороформа хорошо промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюация хлороформом приводит сначала к примеси и минеральному маслу, за которым следует чистый продукт. фракции, содержащие продукт, были объединены и выпарены с получением масла (13,90 c).

Часть растворяют в эфире и раствор обрабатывают избытком эфирного раствора фумаровой кислоты. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллиS0 зуют из этилацетата с получением 41 -(1-имидазоллилметил)феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир фумарат с т. пл. 99-101 С.

Найдено, 4: С 57,16; Н 5,29;

N 7,40. с„ н„„и о с н„о

Вычислено, Ф: С 57,44; Н 5,36; N 7 44.

74 12

Пример 7. 4- (1-имида",oëèëметил1феноксиуксусная кислота гидрохлорид.

Раствор " †(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира (6,0 r) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) нагревают при 100 С в течение 8 ч и затем выпаривают с получением. масла, которое затвердевает при растирании с этилацетатом. Твердое вещество дважды кристаллизуют из водного ацетонитрила с получением 4-(1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота гидрохлорид (4,84 r), т. пл. 100-107 С.

Найдено, "".: С 50,24; Н 5,31;

М 9;83. (:„E1(1ло1 НС1 Ц10

Вычислено, б: С 50,28; H 5,23;

И 9,77.

Пример 8. 4-(1-имидазолилметил)феноксиацетамид.

Pаствор 4 †(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира (2,0 г) в этаноле (10 мл) и концентрированный водный аммиак (SG 0,880) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и 2-бутанола с получением 4-(1-имидазолилметил)феноксиацетамида (1,31 r) с т. пл. 173 †1 С.

Найдено, 3: С 62,42; Н 5,76;

N 17,40 са H<3 N301

Вычислено, ": С 62,32; Н 5,67;

N 18,17.

Пример 9. И-метил-4-(1-имидазолилмет ил) феноксиацетамид.

Раствор 4- (1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира (1,02 г) в 331-ом этанольном метиламине оставляют стоять в течение 24 ч. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из Смеси этилацетат бензин с получением N- e ил-4†(1-имидазолилметил)феноксиацетамида (0,61 r ) с т. пл. 124-125ОС.

Найдено, б: С 63,44; Н 6,21;

N 17,25.

С„, Н„ 1 1,О

Вычислено, Ф: С 63,66; Н 6,16;

N 17,13

Пример 10. 1- (4-(тетразол-5-илметокси)бензил1имидазол.

Гидрид натрия (1,92 r 503-ной дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемому раствору

1-(4-гидроксибензил)имидазола g,08 г ) 13 90637 в сухом N,V-диметилформамиде (100 мл) при 0 С и полученную смесь перемешиО вают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают до

ОаС и в течение 2 мин добавляют хлор5 ацетонитрил (2,96 г) при перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение ночи и затем выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и смесь отфильтровывают. Фильтрат выпаривают и оста- 1а ток хроматографируют на силикагеле.

Элюация хлороформом приводит сначала к минеральному маслу и примеси, после чего получают чистый продукт. Далее чистый продукт получают после за- >> мены элюанта на смесь хлороформ-метанол (9:1), Фракции, содержащие продукты, выпаривают с получением 4-(1-имидазолилметил)феноксиацетонитрила (5,2 r) в виде масла.

Нитрил (2,13 г), азид натрия (3,25 г) и хлористый аммоний (?,67 г) нагревают на паровой бане в течение

4 ч в N,N-диметилфтормамиде. Затем раствор выпаривают досуха и к остатку 25 добавляют несколько миллиметров воды.

Твердое вещество отбирают фильтрацией и кристаллизуют из этанола с получением 1 — (4-(тетразол-5-илметокси)бензил) имидазола (0,88 г) с т. пл. 189191о С

Найдено, Ж: С 56,04; Н 4,73;

N 33,05.

13 1 3 3

Вычислено, "г, : С 59,75; Н 5,78;

N 16,08.

Пример 13. 2-(1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир.

Обработка 2-(1-имидазолилметил) фенола гидридом натрия в сухом N Nдиметилформамиде, после чего следует добавление бромацетата, как описано в примере 1 1 В, приводит к получению

2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира в виде масла, которое используют без дальнейшей обработки.

Пример 14. 2-(1-ил идазолилметил)феноксиуксусная кислота.

2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир (1 г) нагревают на паровой бане в течение 30 мин в растворе гидроокиси с„,, н„р,о

Вычислено, б: С 56,24; Н 4,72;

М 32,80.

Пример 11, А. 1-(4-гидрокси-3-метокси)бензилимидазол.

Смесь имидазола (20,4 г) и 4-гид а рокси-4-метоксибензилового спирта (46,25 г) нагревают при 160 С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают и продукт кристаллизуют дважды из смеси этанол бензил с получением 145 — (4-гидрокси-3-метокси) бензилимидазола (48,7 г) с т. пл. 159-160 С.

Найдено, Ф: С 64,73; Н 5,98 ;

N 13,70.

С „H„2 Nfl 2

Вычислено, : С 64,69; Н 5,90;

N 13,67.

В. 4-(1-имидазолилметил) -2-метоксифеноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир.

Гидрид натрия (3,8 г 50 -ной дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 1-(4-гидрокси-3-метокси }бензил4 14 имидазола (14,3 г) в сухом диметилформамиде (150 мл) при О С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждают до

0аС. В течение 5 мин добавляют этил бромацетат (11,69 г) при геремешивании. CMecb перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Для разложения избытка гидрида натрия добавляют несколько миллилитров воды и смесь выпаривают. Остаток хроматографируют на силикчгеле. Элюация хлороформом приводит. к получению минерапьного масла и некоторой примеси. Элюация смесью хлороформ этанол (20:11 приводит к получению твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат бензин с получением 4-(1 -имидазолилметил)2-метоксифеноксиуксусная кислота этиловый сложного эфира (9,02 г) с т. пл. 91 С.

Найдено,,": С 61,94; Н 6,26;

М 9,69.

С„ 11

Вычислено, б: С 62,05; Н 6,25;

N 9,65.

Пример 12. 4-(1-имидазолилметил) -2-метоксифеноксиацетанид.

Обработка 4-(1 -имидазолилметил)-2-метоксифеноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира аммиаком, . как это описано в примере 8, приводит к получению 4-(I-имидазолилметил) -2-метоксифеноксиацетамида с т. пл. 124-125аС (из смеси хлороформ бензин).

Найдено, i: С 59,39; H 5,83;

N 16.0/.

15 90 калия (0,5 r) в воде (10 мл) и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч, Затем раствор выпаривают до малого объема и подкисляют до рН 5 уксусной кислоты. Твердое вещество отбирают фильтрацией и кристаллизуют из воды с получением

2-(1-имидазолилметил, феноксиуксусной кислоты (0,26 r) с т. пл. 218-214вС.

Найдено, Ф: С 61,83; Н 5,24;

iV 12,34.

С1 11 . 10 Ь

Вычислено, : С 62 05; H 5 21;

N 12,06.

Пример 15. А. 1-(5-хлор-2-гидрокси) бензилимидазол.

Раствор 4-хлор-2-диметиламинометил фенола (30,0 г) и имидазола (11,75 г) в ксилоле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч.

Раствор выпаривают и остаток растирают в порошок с небольшим количеством этилацетата для индуцирования кристал лиэации. Продукт кристаллизуют из смеси этилацетат бензин с получением

1 †(5-хлор-2-гидрокси)бенэиламидазола (15,91 г) с т. пл. 142-144 С.

Найдено, Ф: С 57,33; H 4,36;

13,45.

С1О « С11 о

Вычислено, 3: С 57,56; Н 4,35;

К 13,43.

В, 4-Хлор-2-(1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир.

Обработка 1 -(5-хлЬр-2-гидрокси) бензилимидазола гидридом натрия в сухом N,N-диметилформамиде, после че го обработка этилбромацетатом, как описано в примере 1 1 В, приводит к получению 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира с т. пл. 108-110 С (иэ смеси этилацетат бензин) .

Найдено, Ф: С 56,80; Н 4,83;

И 9,16.

С И rClNqOp

Вычислено, 4: С 57,06; Н 5,06;

N 9,51.

Пример 16. 4-хлор-2-(1-имидазолилметил феноксиуксусная кислота.

Гидролиз 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира, как описано в примере 14, приводит к получению 4-

-хлор-2-(1 имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты с т. пл. 222-224 С (иэ воды) .

6374

С„, Н,И,О

Вычислено, 3: С 57,13; Н 5,86;

N 7,41.

Пример 19. 4-(2- (1-имидазолилметил) фенокси1 масляная кислота, Гидролиэ 4- (2- (1-имидазолилметил) фенокси1масляная кислота этилового сложного эфира, как описано в примере 14, приводит к получению 4-(2-(1-имидазолилметил)фенокси масляной кислоты с т. пл. 150-152 С (иэ воды) .

Найдено, : С 64,27; Н 6,29;

N 10,71. 14 "" 2 3

Вычислено, 3: С 64,59; H 6,19;

N 10,76.

Пример 20. 4 - 2-(1-имидазолилметил)феноксиметил бензонитрил, Обработка 2-(1-имидазолилметил) фенола гидридом- натрия и 4-бромметил

16

Наидено, ".: C 53,95; Н 4,10", N 10,52.

L„K H„„„„ClN203.

Вьчислено, i С 54,04; Н 4,16;

И 10,50.

Пример 17. 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиацетамид.

Обработка 4 -хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира аммиаком, как описано в примере 8, приводит к получению 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиацетамида с т. пл. 162-164ОС (иэ смеси изопропанол-бензин).

1айдено, t: С 53,91; H 4,51;

N 15,79.

C<Å <1 С 3 1

Пример 18. 4-12 — (1-имидазолилметил) фенокси масляная кислота этиловый сложный эфир.

Обработка 1-(2-гидроксибензил)имидазола гидридом натрия, после чего следуют обработка этил-4-бромбутиратом, как это описано в примере 3, при25 водит к получению 4-12-(1-имидазолилметил) фенокси1масляная кислота этилового сложного эфира в виде масла.

Часть продукта растворяют в небольшом количестве этанола и раствор об30 рабатывают избытком насыщенного раствора щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин с получением 4-(2-(1-имидазолилметил)фенокси масляная кислота этилового сложного эфира оксалата с т. пл. 76-81 С.

Найдено, 6: С 56,76; Н 5,88

906374 18 дазол гидробромида (19-25 г) с т. пл.

126-128 1С.

Найдено, ":: С 46,46; Н 4,27;

М 11,17.

В, зоцеC„HH„5 N30

Вычислено, ь: С 74,68; Н 5,22;

N 14,52.

Пример 21. 4-(2-(1-имидазолилметил)феноксиметил 1бензамида

4-t2-(1-имидазолилметил)феноксиметил бензонитрил (1,0 г) растворяют в этаноле (10 мл) и 303-ную перекись водорода (5 мл) добавляют к раствору, после чего добавляют 6 н. раствор гидроокиси натрия (5 мл). Смесь нагревают при 50 С B течение l ч 45 мин, и затем упаривают до малого объема.

Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-бензин с получением 4-(2-(1-имидазолилметил) фенакси3этиленбензамида (0,60 г) с т. пл. 209-211 С.

Найдено, г,: С 69,97; Н 5,70;

13,28.

С,щ Н„,И О

Вычислено, Ж: С 70,34; H 5 57; зц

N 13,67.

Пример 22. 5-(4-(2-имидазол-1-илметил) феноксиметил) фенил-тетразол

Обработка 4-(2-(1-имидазолилметил)

35 феноксиметил бензонитрила азидом натрия и хлористым аммонием, как это описано в примере 10, приводит к получению 5-(4-(2-имидазол-1-илметил)феноксиметил)фенилтетразола с т. пл.

232-234 С (из смеси метанол-этилаце ф тат) .

Найдено, : С 64,74; Н 4,84;

N 25,б9.

Пример 23. А. 1-(2-гидроксибензил) имидазол гидробромид.

Раствор 1- (3-метоксибензил) имида50 зола (18,1 r) в 48/-ной соляной кислоте (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем выг1аривают с получением густого масла.

Растирание с диэтиловым эфиром приво55 дит к получению твердого вещества, которое кристаллизуют из изопропанола с получением 1-(3-гидроксибензил) ими17 бензонитрилом в сухом N.N-диметилформамиде, как описано в примере 1 приводит к получению 4-(2-(1-имида лилметил)феноксиметил) бензонитрила с т. пл. 116-118 С (из смеси этила тат-бензин) .

Найдено, 3: С 74,64; Í 5,16;

N 14,65.

Qg „,0

Вычислено, ь: С 65,06; Н 4,82;

N 25,30.

С10 Н10 Мао

Вычислейо, i: С 47,07; Н 4,35;

N 10,98.

В. 3- (1-имидазолилметил) феноксиуксуснгя кислота этилового сложного эфира фумарат.

Гидрид натрия (3,2 г 50/-ной дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 1(2-гидроксибензил) имидазол гидробромида (9,0 г) в сухом N N-диметилформамиде при 0 С. После завершения добавления смесь быстро нагревают до

100 С и охлаждают до комнатной температуры. Этилбромацетат (5,50 r) добавляют в течение 2 мин при перемешивании и полученную смесь нагревают при,.

100сС в течение 1,5 ч и затем выпаривают. Остаток распределяют между водой и хлороформом. Водный слой отделяюг. Слой хлороформа высушивают под сульфатом натрия и выпаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюация хлороформом приводит сначала к получению минерального масла и некоторой примеси, после чего следует чистый продукт. Выпаривание фракций, содержащих продукт, приводит к получению масла (5,80 г) .

Порцию масла растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют избыток раствора фумаровой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровыва т и кристаллизуют из этилацетата с получением 3-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира фумарата с т. пл. 85-86 С.

Найдено,Ж: C 57,50; H 5,35;

N 7,39.

С 14 К111 1 ; 3 С4Н40,1.

Вычислено, 3: С 57,44; Н 5,36;

N 7,44.

Пример 24 3- (1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота гидрохлорид .

Гидролиз 3-(1-имидазолил) феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира свободного основания с концентрированной соляной кислотой, как описано в примере 7, приводит к получению 3-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота гидрохлорида с т. пл.

179-181ОС (из водного ацетонитрила).

906374

20 центрация

20 - бн -

Простациклин синтеI тазы

2 8,2х10

4 2,4х10

5 4,7 х 10

1,0 х 10

25

10"

30

Hal-y-z

8 4,6 х10

24 4,5 х 109

Формула изобретения

Составитель Г. Жукова

Редактор Н. Киштулинец Техред С. Мигунова Корректор g, цойак .

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного-комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4,. 5

Заказ 4 14/77

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19

Найдено, Ф: С 53,23; Н 4,84;

N 10,65 ° И Rl 3, Вычислено, 3: С 53,64; Н 4,88;

N 10,43.

Пример 25 4-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота гидрохлорид (1 г1 добавляют к дистиллированной воде (900 мл) и рН доводят до

5 соляной. кисло-,ой. Добавляют хлорид натрия (18 г ) и обьем раствора доводят до 5 л. Конечный раствор стерилизуют фильтрацией через бактерицидный фильтр при асептических условиях и расфасовывают в 10 мл стеклянные пузырьки в соответствии с испытанием на стерильность.

Способ получения производных N-бензилимидазола общей формулы I

40 где R означает водород,(С1-С, ) алкил, 1 (С 1-C )алкоксигруппа или галоген, у означает (СН п, где п .является целым числом от 1 до 4 или группу

5 формулы

z означает C0gR, CONHR, CQN(R )g

Э

CN или тетразолил

R означает водород или (С 1 алкил;

R означает водород (С„-С 1алкил или 1С -С 1алканоил.

Rg означает (С -С, алкил, или их солей, отличающийся тем, что фенол общей формулы П где R имеет значения указанные вы1 ше, подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем вводят в реакцию с галогенидом формулы -де у и z имеют значения, определенные выше и Hal означает хлор, бром или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон А. Органические синтезы. И., "Мир", 1973, ч. 2, с. 289.