Способ получения 1,2,3,5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-2- онов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик Социалистическии

Республик (ii) 880252 (61) Дополнительный к патенту

1 (22) Заявлено 1008.79 (21) 2798503/23-04 (23) Приоритет - (32) 110878 (51)М. Кл з

С 07 0 487/04У

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (») 97832 (33) Япония

Опубликовано 071181Ьюллетень ¹ 41

{53) УДК 547 781 ° .785.07 (088,8) Дата опубликования описания 071181

Иностранцы

Фумиеси Исикава и Синитиро Аснда (Япония ) 1

Иностранная фирма

"Дайити Сейяку Ко, ЛТД" (Япония ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 2, 3, 5-ТЕТРАГHДPОИMИД

АЗОТИЕНОПИРИИИДИН-2-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых 1,2,3,5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-2-онов общей формулы

"„Эха, где один из Z<, Z<, и 2 g — атом. серы, а остальные два из Z„, Z + и Zк

СН;

R q u R g, каждый, означает атом 15. водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, фенильную группу, атом хлора либо и и R2, взятые вместе, представляют собой алкиленовую цепь, содержащую ..тт 3 20 до 5 углеродных атомов, R - атом водорода или алкильная групйа, имеющая от 1 до 5 углеродных атомов, однако, когда 2 означает атом серы, R и R2 не могут 25 быть алкиленовой цепью, или их солей, с активностью против агрегации тромбоцитов крови и может найти применение в качестве противотромботических агентов. 30

Известен способ получения 1,.2,5,Ьтетрагидроимидазо-(2,1-P)-хиназолин-2-онов, заключающийся в том, что

2-хлор-3-этоксикарбонилметил-5,6-диметилхиназолин подвергают взаимодействию с аммиаком в среде, спирта (11.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свой« ствами, позволяющими использовать их в медицине.

Предложен способ получения соединений формулы 1 заключающийся в том, что соединение формулы где Z,. Z е, Z9, R<, R > и R> имеют вышеуказанные значения, Х< — хлор или бром

Rg - низший алкил, подвергают взаимодействию с аммиаком . в запаянном сосуде при 100-150©С, преимущественно при 120-130оС, в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сони.

880252

Фармацевтически допустимые соли присоединены с кислотой соединений формулы Т можно легко получить путем .добавления выбранной нетоксичной кислоты к метанольному раствору соединения T . .Пригодными фармацевтически допустимыми солями присоединения с нетоксичными кислотами являются гидрохлорид, гидробромид, алкил- или арилсульфонат, фосфат, сульфат, йумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат и другие соли нетоксичных кислот, которые обычно используют в данной области.

В приводимых ниже примерах, если не указано иначе, под частями, процентами понимают весовые части и про-i5 центы.

Пример 1. Получение 2-хлор-5,6-диметил-3,4-дигидротиено-(2,3-4)-пиримидина.

К раствору 4,66 r 2,,4-дихлор-5,6- 20

-диметилтено-(2,3-4)-пиримидина в

150 мл смеси этанол-хлороформ (1:1 по объему) медленно добавляют при перемешивании 2,32 г борогидрида натрия. Смеси перемешивают при комнат- 25 ной температуре в течение 6 ч и растворитель отгоняют в вакууме. К твердому остатку добавили 50 мл воды и нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из. бензола, получив 2,05 r 2-хлор-5,5-диметил-3,4 дигидротиено-(2,3-4)-пиримидина, т.пл. 170-172 С.

Найдено,Ъ: С 47,73; H 4,47; и 13,68.

С6Н9C tNgS.

Вычйслено, Ъ: С 47,88; Н 4,52, N 13,96. . Пример 2. Аналогично примеру 1, но используя эквимолярное коли- 40 чество замещенного .2,4-дихлоротиенопиримидина вместо 2,4-дихлоро-5,6диметилтиено-(2,3-d)-пиримидина, применяемого в примере 1, получают следующие замещенные 2-галоидо-3,4- 45 дигйдротиенопиримидиновые соединения (соединения от 2А до 17A) формулы )Н..

В этом примере реакцию ведут при 4050 С для соединений 5А, 7А, 8А, 15А и 17А,.при 50-60 С для соединения

9А, при 40-45 С для соединения 16А и при комнатной температуре для остальных соединений.

Перечень полученных соединений и их температуры плавления приведены в табл.1.

П р и м е ч а н и е 1. Как правило, эти соединения не дают четкой температуры плавления или разложения из-за нестабильности при нагревании, т.е. при нагревании эти соединения постепенно становятся мокрыми, а затем затвердевают при последующем разложении.

2. Цифра в скобках означает тем- . пературу разложения после затвердевания.

Пример 3. Получение 6,7-диметил-1, 2, 3, 5-тетрагидроимидазо- (1, 2 )-.

-тиено-(2,3-0)-пиримидин -2-она.

Смесь 6,0 г 2-хлор-5,6-диметил-3,4-дигидротиено-.(2,3-j) -пиримидина, 5,52 r этилбромацетата и 12,5 r порошкового карбоната калия в 300 мл метилэтилкетона нагревают с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения нерастворимую неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенное масло-2-хлор-3-этоксикар" бонилметил-5, 6-диметил-3,4-дигидротиено-(2.,3-4)-пиримидин. Из-за нестабильности полученного соединения неочищенное масло используют в последующей реакции.

Смесь полученного выше неочищенного масла в 50 мл 10%-ного аммиачноэтанольного раствора нагревают в за- ., о паянной пробирке при 120-130 С на масляной бане в течение 5 ч. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получив 3,0 г 6,7-диметил1,2,3,5-тетрагидроимидазо-(1,2-а)тиено-(2,3-d)-пиримидин-2-она. Хлористоводородную соль полученного соединения получают реакцией свободного соединения с соляной кислотой в метаноле, проводимой обычным об— разом. Продукт имеет т.пл. 249-255 С (c разл.).

Найдено,Ъг С 46,66; H,4,61

М 16,29.

С40НФ2 С Уйьо

Вычислено,Ъ: С 46,60; H 4,69;

N 16,30.

Аналогично примеру 3, но используя эквимолярное количество замещенного

2-галоид-3,4-дигидротиенопиримидина, который получен в примере 2, вместо

2-хлор- 5,6-диметил-3,4-дигидротиено(2,3-d)-пиримидина (1A), применяемого в гримере 3, получают соединения

2-17 формулы Е, приведенные в табл.2.

Температура плавления, С

Номер соедннення л

6-Н

2А, 6 СНЗ

5-СН3

5-С В

Cf

ct

C E.

6-Н

СН СН S

СН .СН S

СН СН 5

5А

6-СН

6-С Ф

5«Ф. Нз

6А

CE

Ct .С.(Cf . С.Й

СС 3 (СН )4 (СН )

:5-C6 Н<

6-.Н

6-Н

7-Н

СН

6- СН

СН

СН C E.

СН CE

5 С

5 CR

S CE

13А

5- Н

7-Н

СН . S

СН 5

5-СН

5-С Н

Б-СН

5 -СН З

14А

6-Сэ Н

6-СЪН7

6-С6 Нлл

Неясно

То же

24 Z 29 Х

СН СН S С f 5-Н

СН СН S С1 5-Н

7А СН СН 5

8А СН СН. 5

9А СН СН

i0A СН СН

11А 5 СН

12A S СН

15A . СН СН

16А СН СН

17А СН СН

Таблица 1

146-148 (разл.)

130-140 (.195200 (разл.))

153-159 (раэл.)

172-174 (разл.)

140-160 (227280 (разл.))

151-153 (раэл.)

140-142 (разл.)

143-145 (разл.)

147-148 (разл.)

138-140 (раэл.)

120-125 (,158166 (разл.)1

151-153 (раэл.)

168- 171

880252

СЧ !!!

1d I ь| !

Х !

I ° ж

}C} ° оо

N M с

СО CO т! т!

° Ф тФ

3 С»3 с с

t г т-! т}

33Ъ О

N M с с

СО СО т-т т-I

M СЧ т! O M «3} A N СО тй

O O N f» LO M O M N с с с с с с с с с с

У Г У ГГЪС} ГАМ!1 ! т < 3 т-3 Ч

N т-! тГ IA с с

Р1 Р l г т-! т3 LA с

Г} М

1» тФ LO }} } ОЪ Ф С} СЧ СЧ т.}

W ОЪС}«О}ОMW }3Ъ с с

СЧ т-!

CO ОЪ

О } Ul о х

3 Э ч ! }}5

1Х

1 !

I

t U1 т-! Р } с тГ т3 тг Ф

М СО ОЪ О

w t o

° с с с с

Ch иЪ тГ РЪ с с :3 т3 т3 тГ

СЧ Р }

«Д CO с т-! т» тг Ф

CO т3 \О \О

Г Ъ LO т-! CO с с

t Г-ОЪM

РЪ Г Ъ М РЪ

«3} СО

«С} 3 с с

СЧ СЧ тй тг

Ю M

r cO с т-1 т-! ту тГ т-! СО t» ОЪ тт Оъ сО Г с с с с

ОЪ СО О О тГ т3 IA lA

O M

СЧ ф с с

Р3 т< т4 т3

О }ГЪ с-! Р Ъ с т3 т3 т3 Ф

1 comM тоОСО 3 с с с с и сч о о

U1 lA LA 3}Ъ

О\ GO Г 1 чГ

С Ъ N ct СЧ с с с с

РЪ РЪ ОЪ СЧ

LA lA }}Ъ IA

3 3 т-!

ОЪ CO с

Г 1

N }3Ъ

С} с4 х

СЧ ии и

Ю уо т

«4 СЧ

О О о О. х х

О Ос

О О

Ю

03 х

1

1

1

1

I

1

1

-!,3. т итЮ

}С\

ЛС о х

Ю я т\

Щ

О

СО и

Ю ттт

Съ4

О} о

Хт

О

О} о т}Ъ л

О ,C}

Х

О и и о Ю ттЪ . С}Ъ

Съю Сс}

О О) х . х г

От От

Ю

Г}Ъ

2С

Съз

ОЭ Ф г и

Ю

ГС} л

СЧ г т

О} и о тт} т

О

0I} х

CO и о

}тЪ

0w

ОЭ

C}

О

О}

С) ттъ т

Ф4

О! х

О}

0«} и и ю о

}тъ }т} т

3 } ть

О О

«3} т»

z z тт} 04

От ut и л

Ю Ю т3Ъ II}

z z

С}с}

Я сй те т и

Ю ттт м

О ! тх т °

3»

С}}

Id

О}

}}5 сг} а IA

СЧ

o t»

}}} lA

N N о

GO

СЧ л

СЪ

0}

Id а !

СЧ! и

I IdО аI !

33 х ае ! }33 Ц ! И 30

g ld

Q Ц

Е» 3» !

С0 О}

}33 Id а а т1 тт

СЧ СЧ! I тГ ОЪ о

N СЧ

Ц Ц

}}3 }}3 а а

Ю тГ

СЧ

1 I

}О, О о

СЧ Р3

Г } }}3

° 4 а

1 о тГ СЧ (»3 Р4

LA

Р }

СЧ

I м

Рl

ГЧ

СО тГ

РЪ М тЧ СЧ

I 1

СЧ РЪ

Рl Г Ъ т-! СЧ

U1 (Ч

СЧ

Ю

СЧ

СЧ

С} о

СЧ

СЧ и х х и х тг

30 СЧ

v x и г г г х х } It}

v u

1 г с

}тъ ф с4 N х х

o v

I3}

СЧ х х и г

СЧ х и тт} х

v x

I 3 г0 3 и ! !

» х

I х

1 х х

I 1

}а х

03 и и

«С}

I3}

СтЪ сч х.

u u

I 1

}т. 3Р3 Р3 х х

v u тг ! х и — г

СЧ и х и

О х

1 стъ х и

1 1 тО }С} х и

1 х

1 х

1 и

I х

I х и х и х и

И И U} Л и и. и и и и и и х и х и х х х

v o u х х

u u х х

u v х х

u v х и х х

u u х и х х

u u х х

u u х и х

u u х х

u u х и х х

u u х и х и

N LO Г СО

I

I!!!

I! }33 о ! 3т з (-} а о,о

I IO 33

Оъ гt MОъмNwt coм m сч г осчw

Mсчг LoтОLoR3сО0ъОъcoРъAог «oРъ !Гч с с с с с с с с с с с с с с с с с с с с

t г ч>Lo тLAN}лоъ з тг мmсог-I» т"! тЧ т-! тЧ т1 т"! т-I с.1 т-! т-т тт-! т т-! т3 т-! ч-! т-! т-I т-! т-I

СО тФ CO CO t» тЧ t» \О LO ОЪ РЪ Г» }СЪ СЧ СЧ }С} СО -! \О т3

О A ОЪ M тГ Ul т3 СЧ СО т3 Ch ОЪ M tt СЧ ОЪ тГ N тУ т! тГ тГ Р1 т3} РЪ С } Г l Г Ъ Г } 3 тУ т3 N N т3 M M Рl тй тГ х х х х х х х х х х!

1

I

1 !

I

1

1

I

1

I

1

I !

I х х

333

О

ld х

}33

2 х

6 ! и х

О

03

2, х

Id

С! х

}}3

}о о

Х и

СС}

880252

Формула изобретения

В г

4Ф К °

R s з Х

Составитель Г.Жукова

Редактор З.Бородкина Техред М.Рейвес Корректор С.Иекмар

Заказ 9759/33 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,. Москва, Ж--35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4

1. Способ получения 1,2,3,5-тетрагндроимидазотиенопиримидин-2-онов общей формулы

К 10 где один из радикалов Z, Z и является атомом серы, а другие два из радикалов Z<, Z g u Z > представляют собой группу СНр

R< и R <, каждый, является ато- д мом водорода, алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода, фенильной группой, атомом хлора или взятые вместе R и R< представляют собой алкиленовую цепь с 3-5 атомами уг- О лерода, Яу - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, однако, когда Z означает атом серы, Я, и R< не могут быть алкиленовой цепью, или их солей, qT л и ча ю щи и с я тем, что соединение общей формулы где Z,Zg,Zy,Я4, R и R3 имеют вы-. шеуказанные значения, Х4 означает хлор или бром, R4 представляет собой низшую алкильную группу, подвергают взаимодействию с аммиаком в запаянном сосуде при 100-150 С, преимущественно при 120-130 С, в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США В 3932407, кл. 260-256,4, опублик .1976.