Способ получения производных тиенопиридина

 

Своа Соеетсва

Социалистичесва

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И flATRHIY ц900813 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 100778 (И) 2632645/23-04 (23) Приоритет — (32) 12.07. 77 (31) 7721517 (8З) Франция

Опубликовано 2301.82. Бюллетень lA 3

Дата опубликования описания 2301.82 (51) М. Кл.

С 07 D 513/04//

А б1 K 31/44 фкудэретияяы1 aaeatet

СССР аа ааааи язебратвяа1 я еткрытяа (5о) Д1< 547. 83.. 07 (088. 8) Паркор"

1,Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕ НОПИРИДИНА где R„

Р,1

Изобретение относится к способу получения производных тиенопиридина общей формулы где R — атом водорода, бензил, в известных случаях замещенный в орто-положении атомом галогена;

R — атом водорода, (С, -С )—

-алкил, (С -С 1-алкоксикарбонил, фенил или тиенил, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известен двухстадийный способ получения производных тиенопиридина общей формулы алкил, арил пчи аралкил;

Я и R — атом водорода, низший алкил, гетероцикличесЬ кий радикал, или их солей, заключающийся в том, что на первой стадии проводят взаимодействие производного Р --тиенил-2-этиламина с формальдегидом в водной среде, из полученного промежуточного продукта тщательно удаляют воду, а затем на второй стадии его циклизуют действием хлористого .водорода в безводном апротонном растворителе fi5.

Недостатком известного способа является необходимость про ведения процесса в две стадии.

Цель изобретения — упрощение тех20 нологии процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается способом получения производных ти енопиридина общей формулы j, который

813

3 900 заключается в том, что производное

}3-тиенил-2-этиламина общей формулы с си; -< (и) где R< имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соедине" нием общей формулы х-сн-9 (,Ш

R1 где К имеет указанные значения, x — атом галогена или алкоксигруппа, в соответствующем случае замещенная атомом хлора; у — низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующем случае замещенный втомом хлора, или группа -Р-С-R

0 где к — низший алкил, или х и у образуют с атомом углерода, с которым они связаны, гексагидро-Б-триазин или триоксаиовое кольцо; или остаток уротропина, в инертном органическом растворителе при 0-!50 С, в безводной среде, и целевой продукт выделяют.

При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения наиболее летучего компонента в апротонном полярном растворителе (диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде), бензоле, хлорированном углеводороде или в легком простом эфире.

Кроме того, предпочтительно инертный органический растворитель содержит минеральную илн органическую кислоту типа карбоновой или сульфоновой, например соляную или метансульфокислоту.

При этом предпочтительно органический растворитель выбирают так, что гидробромид соединения общей формулы 1 нерастворим.

Кроме того, соединение общей формулы E берут для реакции в количестве от стехиометрического до 507.-ного молярного избытка по отношению к соединению общей формулы H.

Пример I. Получение хлоргндрата 5-(2-хлорбенэил) -4,5,6,7-тетрагидро- (3,2-с| тиенопиридина.

К раствору 50,8 г (0,2 моль) N-(2-хлорбенэил)-2-тиенил-2-зтиламина

l0 !

Э6

Э5

SO

55 в 70 мл диметилформамида, нагретому е до 60 С, добавляют в течение 7 мин

22, 7 r (О, 24 моль) хлорм етилме тило во— го эфира. Температуру реакционной среды поддерживают на уровне ЬО С в течение всего периода добавления путем охлаждения водой, Через 30 мин после окончания добавления хлорметилметилового эфира реакционную среду охлаждают до 20 С. Выпавший в осадок требуемый продукт реакции фильтруют и промывают дважды 70 см ацетона .

Получают 45, 1. г итог оього соединения, выход 757.

Обработка фильтратов позволяет извлечь еще 9 г итогового соединения (выход 907).Т.пл. 19С С.

Пример 2. Получение хлоргид— рата 5-(2-хлорбензил) -4-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с1тиено— пиридина.

В трехгорлуь колбу емкостью 250 мл вводят раствор 25,! г (0,1 моль)

N-(2-хлорбензил) -2-(2-тиенил) этиламина в 30 мл диметилформамида. 3а тем добавчяют в течение 6 мин 18,3 r (0,11 моль) хлор-2-этокси-2-этилацетата и нагревают в течение 4 ч при

80 С. Требуемый продукт начинает осаждахься. После охлаждения среды продукт фильтруют и трижды кристаллизуют 20 мл ацетона. Получают

20,5 r соединения, выход 55Х.

Обработка фильтратов позволяет получить дополнительно IO r неочищенного продукта с т.пл. 156 С. Из неочищенного продукта получают чистьвг путем перекристаллизации нз смеси этанол-изопропиловый эфир (общий выход 81,8X).

Пример 3. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил) — 4-(2-тиенил} -4, 5, 6„7-тетрагидро-(3, 2-с) тиенопиридина. а) Получение (2-тиенил)хлорметилового эфира.

В колбу при перемешивании загружают 112 г (1 моль)(2-тиенил)карбоксальдегида, 50 г (1,55 моль) метанола, 125 мл метиленхлорида и 150 r сульфата натрия. Реакционную среду о охлаждают до -35 С и пропускают до насыщения ток газообразного сухого хлористого водорода, не допуская о повышения температуры выше -20 С.

После прекращения выделения и узырь— ков хлористого водорода реакционную среду оставляют при перемешивании

900813

Формула изобретения

Пример ы 10-12. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбеиэил) -4, 5, 6, 7— те тра гидро- (3, 2-с) тиенопиридииа .

По методике примера 9 путем замены S-гексагидротриазина о-хлорбензиламина S-гексагидротриаэином н-бутиламина (выход около 90%), уротропином (выход 60X) и параформальдегидом (выход 83X) получают итоговое соединение. !9

Пример 13. Получение хлоргидрата 4, 5, 6, 7-тетрагидро- (3,2-с) тиенопиридина.

В 73 мл диметилформамнда, подогре- 1 того до 45 С, растворяют 0,45 моль газообразного хлористого водорода и к раствору добавляют в течение

25 мин смесь 17 r (0,2 моль) S-гексагидротриазина н-бутиламина и

26 г 2-(2-тиенил)этиламнна. Во время добавления температуру реакционной среды сохраняют равной 45ОС при помощи холодной водяной бани. По окончании добавления итоговое соеди- g5 нение выпадает в осадок, его фильтруют. Выход 22,16 г (65X).

Пример 14. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензнл)-4,5,6,7- Зв

-тетрагидро- (3, 2-с) тненопиридина.

К суспензии 2,25 г (0,075 моль) параформальдегида B 20 мл диметилформамида добавляют 9,61 r (0,1 моль) g метансульфокислоты. При температуре реакционной среды 72 С добавляют в течение 2 мин 13 г (0,05 моль) г1-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина, растворенного в 5 мл,циметилформ-., щ амида. Температура реакционной среды достигает 90 С, Среду охлаждают до

20 С и выливают в 50 мл 4 н.раствора соды, экстрагнруют 30 мл,а затем

20 мл метиленхлорида. Органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Получают масло, которое растворяют в 30 мл этанола, содержаще го в растворе О, 15 моль газообразного хлористого водорода. После частичной отгонки этанола итоговое соединение выпадает в осадок. Его фильтруют, промывают ацетоном и высушивают.

Выход 11,35 г (75,6X).

Изобретение позволяет в одну стадию получать тиенопиридины, замещенные в четвертом положении кольца.! . Способ получения производных

iиенопиридина общей формулы l г де К вЂ” атом водорода, бенэила, в известных случаях эамещенных в орто — положении атомом галогена;

R — атом водорода, {С<-С )-алкил, (С -С ) -алкоксикарбонил,. фенил или тиенил, из производного Р --тиенил-2-этиламина, о тличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и расширения ассортимента, в качестве производного ф -тиенил-2-этиламина целевых продуктов используют соединение общей формулы 1I

f с >-си -ин-а„ где R имеет указанные значения, которйе подвергают взаимодействию с соединением формулы П1

Х-CHI

Р» где Р» имеет указанные значения;

x — атом галогена или алкоксигруппа, в соответствующем случае замещенная атомом хлора;

) — низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующем случае замещенные атомом хлора или группа формулы

-0-С-R где R — низкий алкил, 11

О или X и t образуют с атомом . углерода, с которым они связаны, гексагидро-S-триаэин или триоксановое кольцо; или остаток уротропина, в инертном органическом растворите ле при 0-150 С в безводной среде и целевой продукт выделяют.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы.

3. Способ по п.l, отличаюшийся тем, что в качестве инерт-. ного органического растворителя используют апротонный полярный растворитель (диметилформамид, дикетил9008l3 l0 логенид соединения общей формулы 1 нерастворим.

7. Способ по п.l о т л и ч а ю ,шийся тем. что соединение общей формулы Ш берут для реакции в количестве от стехиометрического до

502-ного молярного избытка по отнааению к соединению общей формулы 11.

Составитель Ж.Сергеева

Техред Л.Пекарь -Корректор М.Пожо

Редактор Г. Кацалап

Заказ 12219/77 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

l l3035, Москва, )К вЂ” 35, Раушская ыаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

9 сульфоксид, гексаметилфосфоротриамид), бензол, хлорированный углеводород или легкий простой эфир.

4. Способ по п.3, о т л и ч а юшийся тем, что инертный органический растворитель содержит минеральную или органическую кислоту типа карбоновой или сульфоновой.

5. Способ по п.4, о т л и ч а ю— шийся тем., что используют соляную или метансульфокислоту.

6. Способ по п.3, о т л и ч а ю шийся тем, что органический растворнтель выбирают так, что гидрогаl0 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Патент Франции 9 23l9642, кл. С 07 D 495/02, опублик. 04.77 (прототип).