Способ получения 9 @ ,11 @ -оксидо-17 @ ,21-диокси-1,4- прегнадиендиона-3,20

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ г

rn>937460

Союз Советскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ay— (22) Заявлено 24.05.79(21) 2770407/23-04 М) М. Кп.

С 07 J 5/00//

A 61 К 31/57 с присоединением заявки ¹

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) Опубликовано 2306.82.;Бюллетень HP 23

Дата опубликования описания 23.06.82

° ° ,1:;

Н.H. Гирева, Л.Г. Гаценко, В.Г. Воронин, A.À. Чихалова, В.В. Куковеров и Л.М. Анисимова г. г : (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 11)-ОКСИДО17о(., 21-ДИОКСИ 1,4-ПРЕГНАДИЕНДИОНА-3,20

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9, llpоксидо-17сс,21-диокси-l,4-прегнадиен-. диона-3,20, который является промежуточным продуктом в синтезе триамцинолона.

Известен способ получения 9,11$оксидо-17о(,21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3,20, заключающийся в том, что

2l-ацетат-1% 21-диокси-1,4,9(11)прегнатриендиона-3,20 подвергают взаимодействию с N-бромацетамидом в муравьиной кислоте, содержащей формиат натрия с последующей обработкой образовавшегося. 11р-формиата И;бром11,17ot,21-триокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 в метаноле водным раствором едкого натра при комнатной температуре в .течение 16 ч (1).

Недостатками этого способа является относительно низкий. выход целевого

° продукта (83,3Ъ) и значительная продолжительность процесса.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 9 p,lip-ок- . сидо-17А,21-диокси-l,4-прегнадиендиона-3,20,заключающийся в том,что 21ацетат-17,21-диокси-1,4.,9(11)-прегнатриендиона-3,20 подвергают оксибромированию дибромантином в диоксане, тетрагидрофуране или третичном спирте в присутствии разбавленной хлорной кислоты при 5-40 С в течение 30 мин с последующим дегидробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра при рН соответствующем потенциалу стеклянного, электрода 350тът. Выход целевого продукта 87% (2).

Недостатками этого способа является необходимость хроматографической очистки целевого продукта, а также жесткий контроль величины рН реакционной смеси, требующей использова15 ния электродов, что осложняет аппа:ратурное офореапение процесса.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается спо20 собом получения 9(i,lip-оксидо-l7cL, 21-диокси-l,4-прегнадиендиона-3,20, заключающимся в том, что 21-ацетат17о(,21-диокси-1,4,9(11)-прегнатриендиона-3,20 подвергают оксибромирова25 нию дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в водном ацетоне при 0-30 С с последующим дегидробромированием и гидролиэом в смеси метанол-ацетон-вода едким нат- .

30 ром, взятым в количестве 3,2-3,5 моль

937460

-4 на 1 моль исходного вещества)при 030 С. Выход целевого продукта 923.

Преимуществом способа является повыаение выхода целевого продукта на ,«5Ъ, а также использование на стации оксибромирования более дешевого и безопасного растворителя — водного ацетона, что упрощает процесс. Отсутствие стадии хроматографической очистки, а также проведение процесса без постоянного контроля рН также уп-10 рощает процесс.

Пример 1. 9Р 11) -оксидо-17М, 21-диокси-1,4-прегнадиендион-,.3,20.

К,170 мл ацетона, охлажденного дО о

+10 С, прибавляют при перемешиваиии 5

17 r (О, 0434 моль) 21-ацетата-17,21диокси-1,4,9 (11) -прегнатриендиона3,20,34 мл роды и 9,82 г(0,0299 моль)

97Ъ-ного дибромантина. Суспензию пе-, ремешивают при 10-15 С в течение 20

30 мин, прибавляют 3,11 мп 31,5% хлорной кислоты в 15,3 мл воды и выдерживают при указанной температуре и перемешивании еще 20 мин. Прибавляют 10%-ный раствор сернистокислого .25 натрия до отсутствия синего пятна на йодкрахмальной бумаге. К реакционной массе приливают 198 мл ме. танола, охлаждают в токе азота до

О+2 С и прибавляют в течение 1520 мин раствор 5,6 r (0,137 моль)

98% едкого натра и 68 мл воды. Перемешивают 40 мин в токе азота при о

p+2 С, прибавляют уксусную: кислоту до-рН 6-6,5. Прекращают пропускание азота, суспензию упаривают в вакууме до остаточного объема 125 мл. Остаток охлаждают до 20 С, прибавляют

730 мл воды, перемешивают в течение, 1 ч при 25-30ьC и в течение 2 ч при

0+2 С. Осадок отфильтровывают, промы-40 вают водой и сушат при 50-60 C до постоянного веса. Получают 14,61 г (92,2%)9,11}Ъ-оксидо-17о(-,21-диокси1,4-прегнадиендиона-3,20 с т.пл. 225226, С; (с(-)и +58 (С 0,5, хлороформ)

435 {Л щу250 нм, метанол), Перекристаллизацией из смеси хлороформ-метанол 1:1 (по объему) получен аналитический образец с т.пл. 228+0

229 С, (А) > +62,6 (С 0,5, хлороформ) у

Е, Д 441 (Л ока 250 нм, метанол) °

П ример 2. К 50 мл ацетона прибавляют при пермешивании 5 r (0,013 моль) 21-ацетата-17а.,21-диок- си-1,4,9 (11) -прегнатриендиона-3,20, 10 мл воды, охлаждают до 0+2 С и загружают 2,59 r (0,0088 моль) 97%-yoro, дибромантина. Суспензию перемешивают 40 при указанной температуре в течение

30 мин, прибавляют к нер 1,03 мл

28,5%-ной хлорной кислоты и 4,5 мл воды и выдерживают при О+2 С и перемешивании еще 20 мин, прибавляют 65

10%-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йод; крахмальной бумаге. Температуру реакционной массы поднимают до 2042"С приливают 58,3 мл метанола, дают ток азота и прибавляют в течение 1520 мин раствор 1,85 r (0,0455 моль)

98%-ного едкого натра в 20 мн воды,, перемешивают 40 .мин в токе азота при

20+2 C, прибавляют уксусную кислоту до рН 6-6,5. Далее реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1.

Получают 3,95 г (84,95%) 9, llp-. оксидо-17а(,21-диокcи-1,4-прегнадиендиона-3,20 с т.пц. 222-223 С;(А) +

+54 (С 0,5, хлороформ) > Е ;„ . 430 (g yx250 нм, метанол) .

Пример 3. K 50 мл ацетона прибавляют при перемешивании 5 г (0,013 моль) 21-ацетата-libL,21-диокси1,4,9(11)-нрегиатриендиона-3,20,10 мл: воды и 2, 59 г (О, 0088 моль } 97 %-ного, дибромантина. Суспензию иагревают до

30 2 С, перемешивают в течение 30 мин, прибавляют 1,03 мл 28,5%-ной хлорной кислоты в 4,5 мл воды и перемешиваютпри укаэанной температуре еще 20 мин, прибавляют 10%-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йодкрахмальной бумаге. K реакционной массе приливают 58,3 мп метанола, дают,ток азота и прибавляют при 30 2"С в течение 15-20 мин раствор 1,85 r (0,0455 моль) 983-но-:. го едкого натра в 20 мя воды. Перемешивают 40 мин в токе азота при указанной температуре, прибавляют уксус-. ную кислоту до рН 6-6,5. Далее реакционную массу обрабатывают аналогич- но примеру 1, Получают 3,32 (72,0%) 9pg1ЦЗ-оксидо-17(.,21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 с т.пл. 218-219 С;(с()Я +

+54 (С 0,5, хлороформ); 5+ 42/ (+ x 250 нм, метанол) .

Формула изобретения

Способ получения. 9 3,11/Ь-оксидо17d,21-диокси-1,4-прегйадиендиона3>20 оксибромированием 21-ацетата17(;21-диокси-1,4,9(11)-прегнатриендиона-3,20 дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в растворителе.и последующим дегидробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра,отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, оксибррмирование проводят в водном ацетоне при 0-30 С, а дегидробромирбвание и гидролиз — в смеси метанол-ацетон-вода при, 0-30 С с исР пользованием едкого натра в количест937460

Составитель Т. Левашова

Техред Т. Иатсчка Корректор М. Демчик

Редактор Н. Рогулич

Заказ 4372/32 Тираа 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Уигород, ул. Проектная, 4 ве 3,2-3,5 моль в расчете на 1 моль исходного вещества.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 2989524, кл. 260-239.55, 1962.

2. Патент ПЙР У 52126,кл.12025/02, 1964 (прототип) .