Способ получения производных прегн-4-ена

 

.Союз Советник

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 260478 (21) 2607603/23-04 (23) Приоритет - (32) 06.05.77

<п>826958 р1)м. к.з

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/57.Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) 7713864 (53) УДК 547. 689. б 07(088 8}

Опубликовано 300481.Бюллетень Йо 16

Дата опубликования описания 300481 (72) Авторы .. иностранцы изобретения Люсьен Неделек, Андре Пьерде н Роже (Франция) Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИРОИЗБОДНЫХ ПРЕРН-4-EHA

У

ЕОСК 0В

p) Изобретение относится к способам получения новых. производных прегн.-4-ена общей формулы

0Н .где Х -группировка

Y - атом фтора, и - атом водорода. или ацетокси4 группа, Х - атом водорода или оксигруппа, R — метил;

2 — оксигруппа,. (низшая) алкилокси- или циклопентилок-. сигруппа,.или ацетилоксигруппа, нли группа аминокарбонилокси OCONHW, где W — феннл или группы ОСН СООСЙ»

ОСН СООН, NHCO2CH3, ЙНСООС Н, КНСОИН

A и 9 каждая — атом водорода, пунктирные линии в ядре A указыва? ют на возможную двойную связь в 1/2 положении, обладающнх ценными фармакологическими свойствами. Использование известной реакции взаимодействия 3-кетогруппы стерои-, ° да с аминогруппой аминосодержащих соединений позволяет получать новые . производные прегн-4-ена формулы (1) обладающие фармакологической активностью (Q, .

Цель изобретения — расширение ассортимента прегнановых стероидов, обладакщнх фармакологическими свойствами.

Поставленная цель цостигается тем, что способ получения производных прегн-4-ена формулы (1) заключается в том, что соединение формулы

?О СОСН,ОВ, Ф2 где Х, Х, Y, R; R<, А н В имеют вьвоеуказайные з начения, подвергают взаимодействию с соединением форму826958 лы H

NHCONH<, или с аддитивной солью соединения формулы (111) для получения соединений формулы которые, в случае необходимости, когда Z — оксигруппа, ацетилируют для получения соединения формулы (1), где Z — ацетоксигруппа, которую затем при желании омыляют или подвергают взаимодействию с соединечием формулы W-МС-О, где W имеет выше- 20 указанное значение, для получения соединения формулы (1), где Z — группировка — OCONHll или соединения формулы (1), гдк R — ацетил, или соединения формулы (1а), где Z — группа 25

ОСН СООСН3, при желании омыпяют для получения соединений формулы (1), где R< — водород или 2 — группа

-ОС Н СОО Н .

Соединения фор лы (1) проявляют 30 противоаплергическую и противовоспалительную активность.

Пример 1. 3-Оксим 21-ацетилокси-11(, 17o. -дигидрокси-9 -фтор-16o(, †ìåò-прегн-4-ен 3 20-,диона

35 (анти-изомер и син-изомер).

Вводят в суспензию 5 г 21-ацетилокси-11В, 17сС-дигидрокси-9Ж-фтор-16®- метил-прегн-4-ен, 3,20-диона и

1 г хлоргидрата гидроксиламина в

50 мл этанола, перемешивают в тече- 40 ние 20 ч при комнатной температуре.

Отгоняют этанол и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (8:2) выделяют 2,6 r продукта (1 =0,З), д из которого получают 2 г анти-изомера, т.пл. 210 С (изопропиловый эфир).

Вьщеляют также 1,9 г продукта (8 =0,15), который после перекристаллизации из изопропилового эфира дает 1,4 г син-изомера, плавящегося пр„2, ОО Г

Пример 2. 3-о-метилоксим

9 -фтор-11Р, 17а(„ 21-тригидрокси-1бх-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

Вводят в суспензию 6,4 г 9ос-фтор-11), 17ос, 21-тригидрокси-16М-метил-прегн-4-ен 3,20-диона и 1,760 r хлоргидрата о-метилгидроксиламина в 510 мл метанола. Полученный после d0

5 мин реакции раствор выдерживают гри персмешивании в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилоэ;эл эфиром ук-усной кислоты, а затсм персгоняют досуха. Сырой остаток 65 (7 2 г) хроматографируют на двчокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты (8:2) выделяют 3,2 г продукта (Ry0,35), который перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 2,13 г целевого продукта (анти-изомер),, т пл 254оГ,1о гр = +164о+ 3 5о(С=

=0,6%, спирт) . Получают также 2,6 г продукта (Rg 0,21), который перекристаллизовывают из водного этанола. Выход 1,875 г целевого продукта (син-изомер), т.пл. 246оС, и =

+214 5o + 3 о (С=0,5%, этанол).

Пример 3. 3--о-метилоксим

9g,-Ôòîð-16е,-метил-11, 17o(., 21-тригидрокси-прегн-1,4-диен 3,20 диона (анти-изомер и син-изомер).

5 г 9 -фтор-16o|.-метил-11р, 17a,, 21-тригидрокси-прегн-",4-диен

3,20-диона растворяют в 300 мл метанола, прибавляют 1,640 r хлоргидрата о-метилгидроксиламина и выдерживают полученную суспензию.при 22-23 С в течение 6 ч, прибавляют 15,3 мл 1 н. раствора едкого натра и концентрируют до объема 100 мл в вакууме при

400С. Прибавляют постепенно 800 мл дистиллированной воды, отделяют осадок. После сушки в вакууме получают

5,083 г оксима, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, употребляя в качестве элюента смесь бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:31, вьщеляют 2,487 г анти-изомера, т.пл. 1960С (диметоксипропан) .

P k) =+109, 5 (C=O, 58%, этанол) .

Выделяют также 1,802 г син-изомера, который очищают перекристаллизацией в диметоксипропане, т.пл. 1980С, pNJ =+135e (C=0,54%, спирт).

Пример 4. 3-о-метилоксим

9oL-фтор-11р, 21-дигидрокси-16o, †метил-грегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).

12 г 9о1.-фтор 11(5, 21-дигидрокси-16 -метил-прегн-4-ен 3,20 диона и

3,7 r хлоргидрата о-метилгидроксиламина растворяют в 600 мл метанола.

Перемешивают полученный раствор в течение 2 ч при комнатной температуре, выделяют осадок, промывают и сушат его, получают 5,35 .г продукта, который перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 3,09 r целевого продукта (Ry=0 41, анти-»3oMep), плавящегося при 262 С.

fo4) д, =+201 + Зo (C=O 1%, хлороформ).

Фильтрат концентрируют до объема 100 мп и выливают его в 100 мл лецяной воды. Полученный осадок отсасывают, промывают и сушат. Затем хроматографируют его на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (98-2), получают 3 г анти-изомера (R =0,41) и 3,14 r пролукта (R O,ЗО) который подвергают перекристалли826958

55 зации из изопропанола. Выход синизомера 1,536 r, т.пл. 212 С.

М 2о +252 5î1 4î (C=.0,7% хло роформ).

П- р и м е р 5. 3-о-этилоксим

9aL-фтор-11Р, 17ф, 21-тригндрокси-160 â метилпрегн -4-ен 3,20 диона. (анти-изомер и син-иэомер).

Вводят в суспензию 12 r 9g,-фтор

11(, 17ф,, 21-тригидрокси-160L-метилпрегн-4-ен 3 20-диона и 3 54 г хлорI 1

10 гидрата 0-этилгидроксиламина в 960 млметанола. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при 20 С, выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают и сушат, получают

12,8 r продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), получают б г производного (Rg=O,42), который подвергают перекристаллизации из изопропанола и полу-20 чают 2,72 т анти-изомера, плавящегося при 200 С. о о =+171 - +3,5î (C=0,57%, этанол), Получают также 5 г продукта (й =

=O,27), который подвергают перекристаллизации из диметоксипропана, выход син-изомера 1,5 г, плавящегося при

192 С. ос =-+228 + 4,5 (C=O,5%, спирт) .

Пример 6. 3-о-ацетилоксим

21-ацетилокси-9îL-фтор 11р, 17ос-дигидрокси-16аС-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).

8,2 г 21-ацетилокси-9К-фтор 11Р, 170L-дигидрокси-1б .-метил-прегн-4-ен, 3,20-диона и 1,7 r хлоргидрата гидроксиламина вводят в 80 мл этанола, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Отгоняют этанол и остаток экстрагируют изопропиловым 40 эфиром. Полученные кристаллы отфиль тровывают и сушат, получают 10,3 г продукта, который растворяют в 40 мл пиридина и 20 мл уксусного ангидрида, нагревают при 60 С в течение 45

1 ч, выливают в смесь воды и льда.

Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, получают 9,7 г продукта, который подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50 хлороформ-ацетон (9:1), выделяют

4,2 r продукта (Rg=0,5), который подвергают перекристаллизации из ацетона, получают 3,4 г, анти-изомера, плавящегося при 260 С.

Выделяют также 4.,5 г продукта (R =0,3), который подвергают перекрйсталлизацин из ацетона, получают

3,3 r син-изомера, плавящегося при, 140 С.

Пример 7. 3-о-метилоксим 69

21-ацетилокси-9й-фтор 11 -гидрокси-16aL-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).

14,35 г 21-ацетилокси-9o . — ôòîð

11 -гидрокси-16и;метил-прегн-4-ен

3,20-диона растворяют в 1150 мл метанола, при 45оС прибавляют 4,01 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина.

Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 25 мин, концентрируют ее до 150 мл и выливают в ледяную воду. Осадок отделяют, промйвают и сушат, получают 14,84 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (95:5).

Выделяют также 6,6 г продукта (R =0,31), который подвергают перекристаллизации из изопропанола, получают 5,8 г антиизомера, плавящегося при 252 С. о » =+205 3 (С=0,7%,,этанол), Вйделяют также 3,9 r продукта (й =0,15), который подвергают перекристаллизации из изопропанола, получают 3,26 г син-изомера ж zo +258 о 4 о (C=O 5%, спирт), Пример 8, Иетиловый эфир

2-).(9сС--фтор 11, 17 ., 21-тригидрокси-1бк-метил-20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден ) амино) уксусной кислоты (анти-изомер и син-изомер) .

5 г 9g-фтор 11Р, 17<,, 21-тригидрокси-160L-метил-прегн-4-ен 3,20-диона и 1,66 г полухлоргидрата аминооксиуксусной кислоты вводят в 200 мл метанола, перемешивают при 22-23 С в о течение 19 ч, концентрируют досуха и остаток эхстрагируют. 200 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Осадок отсасывают, йромывают, сушат и выделяют б r продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (5:5).

Выделяют также 2 r продукта (Rg=

=0,23), который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана, получают антиизомер, плавящийся при

173 С. ос 2 =+39О+ 2,5 (С=1%, спирт) .

Вйделяют также 1„875 г продукта (Ry=0,19), который очищают хроматографически, и перекристаллизацией из диметоксипропана и иэопропанола получают син-иэомер, плавящийся при

208 С. (с ) о =+212 + 4 (C=O 4%, спирт) .

Пример 9. 2- p(9g,-фтор 11р, 17К, 21-тригидрокси-16ас-метил 20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден)аминоокси) уксусная кислота (син-изомер).

3,78 r полученного в предыдущей стадии процукта в 38 мл этанола смешивают с 11,7 мл 1 н. раствора едкого натра, перемешивают 10 мин при

22 С, охлаждают полученный раствор на ледяной бане, прибавляют 400 мл дистиллированной воды и 11,7 мл 1 н. раствора соляной кислоты, промывают и сушат полученные кристаллы, выделяют ?,911 r продукта, который растворяют в 100 мл диоксана, отфильтровы826958 вают, упаривают досуха. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из 10 мп этилового эфира уксусной кислоты с последующим добавлением по каплям 3 мл иэопрспилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают и промывают ледяным этилацетатом, à затем изопропиловым эфиром, после сушки в вакууме получают

2,124 г син-изомера, плавящегося при 236ОС.

М г +2070 g 4 о (С 0,5, спирт) .

Пример 10. 2"1(9(К-фтор-116

17®, 21-тригидрокси-16®-метил-20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден)аминоок- . си)уксусная кислота (анти-нзомер).

4,65 r полученного в примере 8 продукта (анти-изомера) в 47 мл эта-. нола смешивают с 14,5 мл 1 н. раствора едкого натра, перемешивают 10 мин при 20 С и разбавляют полученный раствор ледяной водой. Затем прибавляют 14,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой и сушат, получают

3,477 r продукта, который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметокснпропана получают 1,976 г целевого продукта (анти-изомер), плавящегося при 2110С.

=+151 + 3О (C=O 47%, спирт).

Пример 11. 3-о-метилоксим

21-ацетилокси-11р, 17Х-дигидрокси-16Ю-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер и анти-иэомер).

10,2 r 21-ацетилокси-11(1, 17K-дигидрокси-16Ж-метилпрегн-4-ен 3,20-диона и 2,2 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина в 800 мл метанола перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь воды и льда, отфильтровывают, осадок промывают водой и сушат, получают 8,6 r продукта. Маточные растворы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органический слой упаривают в вакууме до 40 С, получают 2 r продук-., та. Соединяют обе фракции получен- ных продуктов и хроматографируют их на двуокиси кремния (элюент бензол этиловый эфир уксусйой кислоты. - 7:3) выделяют фракции 1 =0,70, и получают

4,6 r анти-изомера, плавящегося при

185ОС.

Выделяют также фракцию (Ry 0,40)3,2 г, т.пл. 182 С (син-изомер).

II p и м е р 12. 3-о-метилоксим

11), 17, 21-тригидрокси-1баС-метилпрегн-4-ен 3,20 -диона (анти-изомер).

4,2 r полученного в примере 1 ан тн-изомера растворяют в 4 мл 1 н. метанольного раствора едкого кали, перемешивают в течение 30 мин при

20-25 С. Реакционную смесь выливают в воду., фильтруют, промывают и сушат полученные кристаллы, получают 3 продукта, который очищают перекристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты, получают 2,9 r целевого продукта, плавящегося при

220 222оС.

p J > =+168 2 3,5 (С=1%, хлороформ) .

П р и и е р 13. 3-о-метилоксим

11, 17ф, 21-тригидрокси 16Ж«метил-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер).

2,9 г полученного в примере 1 син-изомера растворяют в 45 мл метанола и 3 мл 1 н, метанольного раствора едкого кали. Полученный раствор . оставляют в течение.30 мин при 20-:, 25ОC. Реакционную смесь вйливают в смесь воды и льда, получают раствор, который экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Упаривают до15 суха в вакууме при 40оС, остаток растворяют в.изопропиловом эфире, фильтруют и сушат, получают 2,1 г продукта, который очищают перекристаллизацией из изопропилового.эфира, полурц чают 1,9 г целевого продукта, плавящегося при 167оС. О =+228о i 4о (С=0,8%, СНС19).

II р и м е р 14. 3-о-метилоксим

21-ацетилокси-9g-фтор-11р, 17К-дигидроокиси-16 -метил-прегй-4"ен 3,20 диона (син-изомер и анти-изомер).

Растворяют 15 г 21-ацетилокси-94-фтор-11Р, 17ес-дигидрокси-164—

-метил-прегн-4-ен 3,20 диона и 4,04 г» хлоргидрата о-метил гидроксиламнна в 1200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при

20 С. Затем концентрируют реакционную смесь до 300 мя, выливают в ледяную воду, перемешивают в течение получаса, отсасывают и промывают полученные кристаллы при помощи водного раствора бикарбоната натрия, а затем водой. Кристаллы сушат в вакууме в присутствии фосфорного ангидрида, по40 лучают 15,2 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ — ацетон - 9:1), выделяют 6,05 г продукта (R =0,34), который перекристаллизовывают Н3 изо»

4 пропанола и диметоксипропана, полу.чают 3,73 г анти-изомера, плавящегося при 198ОС. с +172о . Зо (C=0,6%, спир

Вйделяют также 4,2 r продукта (Rg=0,17), который перекристаллизовывают из изопропанола, получают

3,76 г син-изомера, плавящегося при

218 С, cQ О =+219о + 4 (С=0,5%, спирт), Пример 15. 3-о-метилоксим

21-ацетилокси-9(g, — фтор-11, 17сС дигидрокси-16а -метил-прегн-1,4-.диен

3,20-диона (син-изомер и анти-изомер), Растворяют 15 r 21-ацетилокси-9оС«фтор-11р, 17ос-дигидрокси-16 -метил69 -прегна-1,4-диен 3,20-диона и 4,433 r хлоргидрата о-метилгидроксиламина в

900 MJ1 метанола, перемешивают в течение 5 ч при 22 С. Прибавляют 41 мл

1 н. раствора едкого натра и концену трируют до 100 мл при 40 С. К концен

826958

10 трату прибавляют 1 л дистиллированной воды, отсасывают, промывают водой и сушат полученные кристаллы, получают 16,53 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ— ацетон (9:1), выделяют 6,1 r продукта (Ry =0,35), плавящегося при 262 С, который очищают перекристаллизацией из изопропанола, а затем перекристаллизацией из метилэтилкетона, IIQлучают антиизомер, плавящийся при

264 С.

К =+117о + Зо (C=0,54%, пиридин).

Также выделяют 5,6 г продукта (R1=O.,2), который очищают перекрис- 15 таллизацией из 2,2-диметоксипропана, получают син-изомер, плавящийся при

193 С. (о )2 =143 и 2,5о (С=1%, спирт).

Пример 16. 3-о-(циклопен- 20 тил/оксим 9оС-фтор-16о -метил 11Р, 17, °

21-тригидроксипрегн-4-ен, 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

Растворяют 10 г 9а-фтор-16

600 мл метанола. Полученный раствор выдерживают в течение 15 ч при перемешивании и прибавляют 27,8 мл 1 н. раствора едкого натра, концентрируют до 100 мл, разбавляют водой, промывают, отсасывают и сушат полученный продукт, получают 11,9 г продукта, который хромато.-рафируют на двуокиси кремния (элюент бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3), выделяют 5,8 г продукта (К =0,33), который очищают перекристаллизацией из метилэтилкетона, а затем из этилового эфира уксусной кислоты, получают 40 анти-изомер, плавящийся при 228 С. (о ) =+159©С+ 3,5 (C=0,6%, спирт).

Выделяют также 4,6 r продукта (Rg=O,17), который очищают перекристаллизацией из диметоксипропана, 45 а затем из смеси изопропилового эфира и хлористого метилена, получают син-изомер, плавящийся при 212 С. о ос)2 =+228 С + 3,5 (C=0,5%,спирт) .

Пример 17. 3-(2-этокси- 50 карбонилгидразон) 9ф-фтор-16Ф-метил-11Р, 17<, 21-тригидроксипрегна-1,4-диен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

При перемешивании в токе азота растворяют 15,9 r ýòèëîâîãî эфира гидразинкарбоновой кислоты в 1050 мл этанола. Затем к полученному раство- . ру прибавляют 76 мп 2 н. раствора соляной кислоты и 15 r 9g-фтор-16М-метил-11, 17о, 21-тригидроксипрег- 60 на-1,4-диен 3,20-диона. Полученный раствор выдерживают при перемешивании в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 152 мп

1 н. раствора едкого натра. Отгоня- 65 ют этанол и прибавляют 1 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают и сушат, получают 18,6 r IIpoдукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 2i5); выделяют 5,21 г продукта (В =О,З), который перекристаллизовывают из диметоксипропана, получают антиизомер, плавящийся при 190 С.

2о +94 5о+ 2 î (C=0 9%, спирт), Выделяют также 5,63 r продукта (Rg=0,25), который очищают перекристаллиэацией из изопропанола, а .затем из метилэтилкетона, получают син-изомер, плавящийся при 300оС. а ос)zo =148,5о +3,5o (С=0,5%,спирт) °

Пример 18. Семикарбазон

9о -фтор-1М-метил-11Р, 17ос 21-тригидроксипрегна-1,4-диен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

Растворяют 10 г 9оС-фтор-166. †Måòèë-11, 17С, 21-тригидроксипрегна-i,4-диен 3,20-диона и 3,412 г хлоргидрата семикарбазида в 600 мл метанола. Выдерживают при перемешивании в токе азота в течение 16 ч при 2022оC. Затем прибавляют 30,6 мл 1 н. раствора едкого натра, упаривают досу- ха в вакууме при 40 С. Остаток обрабатывают водой, отсасывают осадок, промывают и .сушат, получают

10,6 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ — метанол 9:1), выделяют

5,3 г продукта (R =0,18), который перекристаллизовывают из диметоксипропана, получают син-изомер, плавящийся при 300 С.

Pg) D -+206O 1 4 (С=О, 5%, спирт), Выделяют также 3,8 г продукта (Ry=0,12), который очищают пере-. кристаллизацией из изопропанола, а затем из метилэтилкетона, получают анти-изомер.

I0I.$ о +78 5 + +2,5 (С=0,6%,cïèÐ2 ).

Пример 1Э. 3-о-(фениламинокарбонил/оксим 21-ацетилокси-11р, 17 -дигидрокси-9С-фтор-16о -метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).

23,2 г полученного в примере 1 продукта (смесь анти- и син-изомера) растворяют в 370 мл эфира. Затем прибавляют при 20 С 6,14 мл Фенилизоцианата. Образовавшийся осадок экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха, получают 29 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), выделяют 7,4 г продукта (R -0,17), который очищают хроматографически на двуокиси кремния и кипячением в изопропиловом эфире с обратным холодильником, получают: 5,21 г анти-изомера, плавящегося при 142 С-166 С.

826958

"з (п) т в (14 т сосн ов в

ВНИИПИ Заказ 2581/85

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул.Проектная,4

Выделяют также 5,6 г продукта (Rg--0,11), который очищают перекристаллизацией из этанола, а затем из изопропанола, получают 4,15 г син-изомера, плавящегося при 212оС.

Пример 20. 3-о-(фениламинокарбонил)оксим 9 Х.-фтор-1бй-метил-11, 17ф, 21-тригидроксипрегн-4-ен 3,20 диона (син-изомер), При 00С к суспензии 2,4 г 3-овЂ(фениламинокарбонил)оксима 21-ацетилокси 11Р, 17®-дигидрокси-9К-фтор-160L-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер), полученного в примере 9, в 212 мл этанола прибавляют

5 мл 1 н. раствора едкого натра. Полученный раствор выдерживают при перемешивании в течение 10 мин при

0 С и выливают в 1 л ледяной воды, о осторожно концентрируют в вакууме до начала осаждения, охлаждают, отсасывают, промывают водой и сушат сырой продукт„ который затем хроматографически очищают из двуокиси кремния, элюируя бензолом, получают

1,52 г продукта (В =0,18), который очищают перекристаллизацией из метанола, получают целевой продукт, пла.— вящийся при 254 С.

-о +227о (C=0,1В, слирт).

Пример 21. 3-о-(фениламинокарбонил)оксим 9g-фтор-16О:-метил-

-11), 17 „ 21-тригидроксипрегн-.4-.

-ен 3,20-диона (анти-изомер).

2,35 r 3-о-(фениламинокарбонил) оксим 21-ацетилокси-11Р, 17оС-дигид рокси-9ф-фтор-1бс(-метил-прегн-4-ен

3,20-диона (син-изомер), полученного в примере 9, растворяют в 18,8 мп этанола. Затем прибавляют при ОоC

6,1 мл 1 н. раствора едкого натра, перемешивают в течение 10 мин-при

0 С, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, выделяют 2,02 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ — ацетон 9:1) выделяют 1,83 г целевого продукта (Ry=0,23), который обрабатывают изопропиловым эфиром, отсасывают, промы вают изопропиловым эфиром и сушат.

Получают целевой .продукт, плавящийся при 165 С.

EoL3 и =+135 (С=0,1%, спирт).

Формула изобретения:

Способ получения производных лрегн-4-ена общей формулы где X> — группировка - атом фторар Я

R< — атом водорода или ацетоксигруппа;

Х вЂ” атом водорода или оксигруп.5, па;

R — - метил;

2 — оксигруппа ), (низшая) алкилокси или циклопентилоксигруппа, или ацетилоксигруппа, или

)О группа амииокарбонилокси

ОСОИНЧ, где W — Фенил или группа OCH CG CH, OCH COOH, NHCOgCH NHCOGC H илй

ИНСОЙН 2

A и В каждая — атом водорода,пунктирные линии в ядре A указывают на возможную двойную связь в 1/2 положении, отличающийся тем, что соединение формулы

СОЕК, OR, 2 5 А

0 где Х„,. X<, Y, R, R<, A и В имеют вышеуказанные значения. подвергают взаимодействию с соединением формулы Н И2 (111), 30 где Z - оксигруйпа, (низшая) алкилокси или циклопентилоксигруппа, .. группа ОСН СО СН, OCH COOH, NHCO CH

ЙНСООС Н или ИНСОЙН., или с аддитив ной солью соединения Формулы (11))

35 для получения соединения, формулы сося,ов.„

-х

ХК

А которые в случае необходимос ., когда Z — оксигруппа, ацетилируют для получения соединения формулы (1), 5. где Z — ацетоксигруппа, которую затем при желании омыляют или подвергают взаимодействию с соединением фоРмулы W-И *С=О, где W имеет вышеуказанное значение, для получения сое5 динения формулы (1), где Z — группировка — О ИНЧ или соединения формуо лы (1), где R - ацетил, или соединения формулы ()а), где 2 — группа .55 -ОСН СООСН3, при NeHaHHH омыляю для получения соедчнений формулы (1), где Rq — водород или 2 — группа

-ОСН СООН.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

40 1. Патент США Р 3780073,,кл. 260-3975, опублик. 1973.

Тираж 397 Подписное