Способ получения производных бензофурана или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 973023 (61) Дополнительныи к патенту (22) Заявлено 210379 (21) 2742798/23-04 (23) Приоритет — (32) 22. 03. 78 (31) Р2812664.9 (33) ФРГ

Опубликовано 07.11.82, Бюллетень № 41

Дата опубликования описания 0211.82 (51) М. Кл .

С 07 0 307/86//

А 61 К 31/34

Государственный комитет

СССР но девам изобретений и открытий (53) УДК 547.722. .07(088.8) Иностранц.-

Херфрид Грингль и Габриэле Фойдль (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фармасьютикал Лайсенсиз Компани ЛТД" (Мвейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЦНЫХ БЕНЗОФУРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений

:формулы (I )

3 Н 0083 где R" — карбоксильная группа или

1О группа -СН=СН-СН, R — атом водорода или метил, замещенный оксигруппой, или, .в случае необходимости, аминогруппой, которая замещена одной или двумя низшими алкильными группами или низшей карбоксиалкильной группой, R — метил, только в том случае, когда R — карбоксильная группа в виде t соли с амином или R — диь етиламиноэтильная группа, замещенная фосфатная группа или атом водорода, или их солей.

Эти соединения обладают активными свойствами и могут быть использованы для лечения болезни печени. Известные соединения химически родственны: дилигнолам или лигнолоподобным соединениям, которыми образуются в качест,ве промежуточных продуктов, образую щихся при получении лигнина, и которые получаются при дегидрированин

in vivo или ia vitro n-кумарового кониферильного или синапинового спирта, которые представляют соединения из класса производных стирола f1).

Цель изобретения — новый способ получения новых соединений формулы (I), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что изоэвгенол подвергают окислитель- ной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при О С и выделяют целевой продукт формулы, где R — атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединение формулы (i), где R — метил, действием диметилсульфата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (1), где R — 2-диметиламиноЬ этильная группа, действием N,N-диметил-2-хлорэтиламиногидрохлорнда в среде толуола в присутствии гидроокиси калия при 80 С, или в соединение формулы (1), где R — однозамещенная фосфатная группа, действием хлорокиси фосфора в среде толуола

973023 в присутствии N М-диметиланилина при кипячении или соединение .формулы (!), где R = -СН=СН-СН, перево33 дят в соединение формулы (1), где

R " карбоксильная группа, действием перманганата калия в среде ацетона 5 при 0 С, или соединение формулы (1). где R — атом водорода, переводят

2 в соединение формулы (I), где R — метил, замещенный оксигруппой, оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при 75 С, или переводят его в соединение формулы (I), где R — метил, замещенный аминогруппой, которая замещена одной или двумя низшими алкильными группами или двумя низшими алкильными группами или одной низшей алкильной и одной низшей оксиалхильной или низшей карбоксиалкильной группой, действием соответствующего амина в растворе формалина или параформальдегида в среде этанола при повышенной темпрратуре и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

B качестве солей соединения формулы (1) с кислыми группами могут применяться соли щелочных металлов, в особенности лития, натрия или калия, .или соли щелочноземельных металлов, в особенности кальция или магния, а также соли физиологически переносимых аминов, таких как й-метилглвк- . амин, глюказамин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол,диэтаноламин,эта-; ноламин гидроксиэтилпиперазин,этилендиамин или холин, или с основны- 35 ми аминокислотами, такими как аргинин, орнитин, лизин, карнитин или бетаин. .Соединения с основными группами могут использоваться в виде солей с 40 органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная, или с физиологически переносигьыи органическими кислотами, такими, например, 45 как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, этансульфоновая, гидроксиэтансуяьфоновая, этиленсульфоновая, аскорбиновая, ли поновая, аспарагиновая, 4-кетоглутаровая, глутаминовая, сахарная, глуконовая, слизевая или тиазолидинкарбоновая. (Пенные Фармакологические свойства{дилигнолоподобных соединений фор55 мулы (1), которые используют в качестве активных веществ в терапевтическом лечении болезней печени, могут быть доказаны посредством фармакологических исследований.

Стандартными методами испытаний фармакологического действия при экспериментальном нарушении деятельности печени являются гексабарбитальное 5$

Четыреххлористый углерод без соединения формулы (1)

Контроль (только гексобарбиталь)

Транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран(дегидродиизоэвгенол)

Силимарин

128

97

115

Действие транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана(дегидродииэоэвгенола) является высокодостоверным (р (0,01), действие сравниваемого соединения силимарина статически недостоверно.

3 галактозаминовом эксперименте крысы получают перорально по группам из 15 животных в каждой по

100 мг/кг проверяющегося нового соединения N -(5 (транс-2,3;дигидро-7-метокси-3-метил-5- (Е) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси"3-метоксифенилметил)-М-(2-оксиэтил)-й-метиламмонийхлорида и для сравнения силимарином в виде трагантной суспензия и час спустя внутрибрюшинно по 350 мг/кг галактозамингидрохлорид,,а через 24 ч производится отбор пробы крови для определения фермента сыворотки

GOT.и, GPT

G0T GPT

Галактозамингидрохлорид без проверяемого соединеНИЯ

Контроль

М-(3)-транс-2,3-дигидро572 578

113 53 испытание сном, галактозаминовый и (,-аманитиновый тесты.

В гексабарбитальном испытании сном сравнивается действие дилигнолоподобного соединения транс-2,.3-дигидро-, -2-(4-QKcH-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) с подобным известным терапевтическим препараТом для лечения печени исилимарином. Для этой цели группы крыс по 15 животных в каждой получают внутрибрюшинно по

100 мг/кг проверяющегося соединения в карбоксиметилцеллюлозе и через

90 мин через желудочный зонд по

0,3 мл/кг четыреххлористого углерода в оливковом масле. Через 48 ч

1крысы посредством внутрибрюшинного введения 70 мг/кг гексабарбиталя подвергаются наркозу и после этого определяется продолжительность сна,мин:

973023

-7-метокси-3-метил-5-(Е)—

-пропенилбензензофуран-2-ил i 2)—

-окси-3-метоксифенилметил -Я†(2-оксиэтил)—

-N-метиламмонийхлорид 422 185

Силимарин 794 225

Особенно у фермента GPT действие проверяющегося соединения формулы (1) высокодостоверно (р < 0,01) и особенно отчетливо по сравнению с действием силимарина.

В g-аминитиновом тесте мыши в группах по 20 животных получали внутривенно по 50 мг/кг N-(5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси;3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-меток4 сифенилметил)-N-(2-оксиэтил)-N-метилммонийхлорид и для сравнения силн; марин, а часом позже — по 0,7 мг/кг о(:-амантин внутрибрюшинно. Смертность наблюдается через 7 сут.Силимарин не обеспечивает предупреждение случаев смертности по сравнению с контрольной группой, в й-)5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)-4-(2-оксиэтил)-й-метиламмонийхлорида процент смертности в отличие от первого соединения составляет только 20%.

Токсикологические исследования показали хорошую переносимость соединений формулы (1).

Например, смертельная доза LD O у крыс при пероральном введении транс.-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифе- нил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана(дегидродиизоэвгенол) лежит выше 16 г/кг, а этот же показатель для й-(5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)-Й-(2-оксиэтил) -й-метиламмонийхлорида лежит в пределах 4-16 г/кг.

Соединения формулы (I) являются высокоэффективными активными препаратами при лечении болезне (печени.

Фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы (!) в качестве активных веществ, являются высокоэффективными лекарственными препаратами в борьбе против болезней или заболеваний печени и профилактическими средствами для их предупреждения. Дозировка активного вещества зависит от обстоятельств каждого конкретного случая, в особенности от вида заболевания и способа применения, однако суточная доза, как правило, лежит в пределах 10-1000 мг,, 30-500 мг, предпочтительно 25-250 мг активного вещества препарата. Фармацевтические препараты содержат соединения формулы (!) в свободном виде или в виде их солей, особенно в виде терапевтически переносимых солей, как правило в виде смеси с пригодны-. ми для энтерального или парентераЛь5 ного, в особенности орального, ректального.или внутривенного введения с соответствующими фармацевтическими неорганическими или органическими веществами-носителями. В качестве по10 добных веществ могут применяться не реагирующие с активными веществами препаратов вещества, например вода, желатин, лактоза, крахмал, стеариловый спирт, стеарат магния, тальк, f5 растительные масла, бензиловые спирты, камедь, пропиленгликоль, вазелин и другие широко известные веществаносители. Фармацевтические препараты могут быть представлены в виде таблеток, драже, капсул, например желатинизированных, суппозиториев или в жидком виде в виде растворов (напри,мер, эликсиров или сиропов), суспензий или эмульсий. В случае необходимости они могут подвергаться стерилизации и(или) содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие средства, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие вещества, агенты растворения или соли для изЗО менения осмотического давления или буферы. Они могут содержать также другие тераневтически активные вещества. Фармацевтические препараты получаются обычными способамн.

35 Способ иллюстрируется следующими примерами.

:I р и м е р 1. 80 r фосфорксихлорида, 14,5 г N,N -диметиланилина и

30 r транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3 Щ -метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) выдерживают в 400 мл абсолютного толуола. в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем в те45 чение 3 ч при 70 С, после охлаждения отделяют выпавший гидрохлорид N,N-

-диметиланилина и тщательно удаляют все летучие фазы под вакуумом при

6(PC. Оставшееся вязкое масло обраба5О тывается 400 мл дистиллированной воды и при постоянном побалтывании по порциям добавляют в твердом виде карбонат натрия до тех пор, пока не прекратится образование двуокиси уг55 лерода. Охлаждают до комнатной температуры и .посредством добавления 2N раствора едкого натрия доводят рН раствора до 8,5. После этого обрабатывают при энергичном перемешивании

2 л 96%-ного спирта, причем снова образуется белый хлопьевидный осадок, который сразу же отделяется от маточного раствора и высушивается под вакуумом над Р, О . При повторении этого переосаждения йолучают 33 r динатрийЮ -4-(транс-2,3-дигидро-7-метоксн-3973023

-метил-5(Е) пропенилбензофуран-2-ил ))

-2-метоксифенилфосфата в виде мел-, ких гигроскопичных кристаллов, т.пл. 185-1.87ОC (разрушение).

Найдено,Ъ: С 52,91, Н 4,92, Р 6,43, Ма 10,02.

С Нд О Рйа (450, 16) .

Рассчитано,Ъ:< С 53,34, Н 4,70, Р 6,87, Na 10,21.

Получение исходного материала °

К раствору 100 г (Е)-изоэвгенола в 1,3 л 75Ъ-ного этанола добавляют

150 r хлорида (III) железа в 400 мл воды. и оставляют в течение 24 ч стоять при 0 С. Образовавшийся осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из этанола, причем получаются 53 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-.

-метил-5-(E)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) в виде бесцветных кристаллов,.т.пл. 132-133 С.

:I p и м е р 2. 5 r транс-2,3-дигидро-2-(4-QKcB-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбен золфурана(дегидродиизоэвгенола) и 1,36 г N-метилглицина выдерживают в 50 мл этанола после обработки с

1,22 мл 35Ъ-ного раствора формалина в течение 16 ч с обратным оттоком, причем после 12 ч добавляется еще раз. такое же количество М-метилглицина и раствора формалина. После охлаждения отделяют образовавшийся осадок и после кристаллизации из метанола/ воды получают 4,1 г М-) 5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси--3-метил-5p(E)—

-пропенилбензофуран-2-ил)-2-.(окси-3.-.

-метоксифенилметил)-й-метилглицина, мелкие белые кристаллы с т.пл. 140,5141,5 С (разрушение).

Найдено,Ъ: С 67,13, H 6,73, М 3,21.

С Н 06М.

Рассчитано,Ъ: С 67,40, Н 6,86, М 3,28.

Пример. 3. 5 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбен,золфурана (дегидродиизоэвгенола)

0,9 г параформальдегида и 2,3 г метиламиноэтанола выдерживают в 60 мл абсолйтного этанола в,течение 48 ч, при 65 С, после этого удаляется раст. воритель под вакуумом и после перекристаллизации из смеси метиленхлорида)/петролейного эфира (т.кип. 6080оф .получаются 4 г й-(5-(транс-,З-дигидро-7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)И-оксиэтил-М-метиламина в виде тонких бесцветных кристаллов, т.пл. 101-103 С.

Найдено,Ъ: С 69,59; Н 7,51; и 3,17.

С,, О, М.

Рассчитано,Ъ: С 69,63„ H 7,58, М 3 ° 3.9 °

Н 7,19, рячей воды Выдерживают в течение

2 ч при 70 С и затем удаляют растворитель посредством испарителя ротавейпор. После высушивания под ва-, куумам получается слабо коричневый аморфный осадок-й-(5-(транс-2,3-диЗ гидро-7-этокси-3-метил-5-(Е) -пропе- . нилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)-й-(2-оксиэтил)-М-метиламмонийаспартата.

Для получения соли липоновой кис40 лоты к раствору 1 г N-(5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)-й-(2-оксиэтил)-М-метиламина в 50 мл этанопа добавляфф ют 0,5 г липоновой кислоты, перемешивают в течение 2 ч для обеспечения полной -гомогенизации и после выпаривания метанола и высушивания под вакуумом получают светло-коричневый аморфный остаток.

Пример 5 ° Растворяют 3,9 r орнитина в 200 мл воды и обрабатывают раствором 10 r транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты в 2 мл этанола. Вывший вначале прозрачным раствор примерно через

ЗО мин начинает мутнеть и выпадает объемистый осадок, который через 2 ч отсасывается, промывается 95Ъ-ным .спиртом и подвергается высушиванию..

После перекристаллизации из смеси воды и ацетона получаются 10 г бесцветных кристаллов L-орнитин-транс-2„3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)6$ -7-метокси-3-метилбензофуран-5-кар5

1 "5

25 I р и м е р 4. Для получения гидрохлорида полученного в примере 3 соединения пО каплям к раствору вли-вают 5 г М-)5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-5-(E)-поопенилбензофуран-2-ил-(2-окси-3 -метоксифенилметил)-й-(2-оксиэтил)-М-метиламина в

60 мл абсолютного эфира эквимолярное количество эфирной соляной кислоты.

Выпадаюший осадок отсасывается и промывается абсолютным эфиром. Получаются 8,8 r N-(5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил)-М-(2-оксиэтил)-й-метиламмонийхлорида в виде. мелких слабо-желтых гигроскопических кристаллов, т.пл. 74 С (разрушение).

Найдено, Ъ: С 63,79; Н, 7,13, CR. 7,77; М 3,02.

Czg Нэ С ENON .,449,77) .

Рассчитано,Ъ: С 64,03, С1 7,88, М 3,11.

Для получения аспартата к раствору 1 r й-(.5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(E)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил1-М-(2-оксиэтил) -й -метиламина в 25 мл этанола добавляют 0,32 r

g-аспарагиновой кислоты в 15 мл го-

973023 боксилата с т.пл. 192-193 С (разрушение) .

Найдено,%: С 60,19, Н 6,66, М 5,79.

СУ4 Н 2М408 (476, 32) .

Рассчитано,%: С 60,46, Н 6,79, 5

N 5,88.

Получение исходного материала.

Обрабатывают 40 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(E)-пропенилбензо- 1О фурана в 800 мл 96%-ного этанола.

30 мл диметилсульфата, а затем по порциям обрабатывают при встряхивании 48 мл 30%-ного раствора едкого калия, причем температура не .должна f5 .превышать 40 С. После этого перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разбавляют полученное до 1 л водой. Образо.вавшийся осадок отсасывается и про- 2О мывается водой. После перекристаллизации из этанола получают 34,8 r ! транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3- метил-5- Е)-пропенилбензофурана, т.пл. 124 С, К 15 г этого метилированного .продукта в 300 мл абсолютного ацетона при йеремешивании добавляют при охлаждении льдом в течение 16 ч по маленьким. порциям всего 21 г перманганата калия, выпаривают ацетон под вакуумом на испарителе ротавейпор, суспендиру3от остаток в 600 мл воды и пропускают двуокись серы до пожел- тения раствора, причем пиролюзит переходит в раствор и выпадает новый хлопьеобразный осадок. Этот осадок отделяют, промывают водой, выдел пот .посредством 600 мл 10%-ного раствора едкого натрия, отделяют на центрифуге от нерастворимых фракций, и осадок 40 выделяется несколько раз порциями воды по 200 мл. Объединенные водноспиртовые фазы подкисляют разбавленной соляной кислотой и после перекристаллизации вначале из смеси ук- 4$ .сусного эфира и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), затем из ледяной уксусной кислоты получают 6,4 r транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметил-оксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран- р

-5 карбоновой кислоты с т.пл. 135360 С

Для выделения L-op z zve подают соответствующий гидрохлорид на обменную колонку с амберлитом 120 в -виде

МН +, затем промывают 5%-ным раствором аммиака и удаляют выпариванием все летучие фракции.

Для получеиия соли L-аргинина об рабатывают 5,1 r L-аргинина -в 200 мл воды 10 граммами транс-2,3-дигидро.° -2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты в 500 мл 95%-ного этанола. Подогревают в течение 2 ч при 60ОС и затем удаляют растворитель под вакуумом, 6З причем получается слабо-желтый кристаллический осадок L-аргинин-транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрат с т. пл. 130135о C

-Найдено,%: С 55,56, Н 6,82.

С 5Н9. 440 g (536,40),.

Рассчитано,%: С 55,93, Н 6,78.

Для получения соли холина обраба тывают 4,1 г холинхлорида в 150 мл абсолютного этанола при перемешивании 1,6 г КОН в б мЛ воды, через

2 ч отфильтровывают от выпавшего

KCE и промывают последний абсолютным этанолом. К этому раствору добавляют по каплям 10 г транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран-5 каРбоновой кислоты в 500 мл абсолютного этанола и после этрго выдерживают в течение

1 ч при 65 С. После этого прризводится выпаривание под вакуумом и путем добавления диэтилэфира получают 13 г холинтранс-2,3-дигидро-2-<3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрата,с т.пл. 163-165 С.

Найдено,%; С 61,84, Н 7,48.

С Р Н 8М05Н 0 (465, 38) .

Рассчитано,%: С 61,89, Н 7,59.

Пример 6. В атмосфере азота . растворяют 10 r транс-2;3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е )-пропенилбензофурана в 400 мл 2 М едкого калия и обрабатывают 37 мл 35%-ного раствора формалина. После этого в течение 24 ч выдерживают при 75 С и еще раз в течение этого времени обрабатывают равными (теми же) количествами формали-. на. После охлаждения посредством разбавленной соляной кислоты подкисляют до рН4, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой и высушивают над сульфатом натрия. Получающееся после удаления эфира масло кристаллизуется из смеси метиленхлорида и петролейного эфира (т.кип. 60-80 C), после чего получают 7 r 5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксибензилового спирта с т.пл. 117119 С.

Найдено,%: С 70,92, Н 6,67.

С H240 g- (356,24) .

Рассчитано,%: С 70,74, Н 6,80.

Пример 7. При 80 С растворяют 15 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) .в 150 мл абсолютного толуола и добавляют 9,3 r М,М-диметил-2-хлорэтиламингидрохлорид и

15,5 r КОН в твердой форме. После выдерживания в течение б ч при 80 С раствор охлаждают, декантируют с

9730?3

500 остатка твердой КОН, промывают раствор толуола водой до полного удаления раствора и после высушивания над сульфатом натрия удаляют растворитель под вакуумом. После кристаллизации остатка под вакуумом оставшая- 5 ся часть не выделившихся в виде кристаллов веществ переводится посредством бензина в раствор. Получаются 11,2 r N (2-(4-транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(E)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-(2-метоксифенокси)—

-этил)-N,N-диметиламина, мелкие слабо-желтые кристаллики с т.пл. 5860

Пример 8. Для получения гид- 15 рохлорида полученного по поимеру 7 соединения к раствору 10 г N>(2-(4-транс-2,3-дигидро-7- летокси-3-метил-5-(4Е)-пропенилбензофуран-2-ил-(2-метоксифенокси)-этил) -М N-диметилЭ

20 амина 200 мл абсолютного эфира по каплям добавляют эквимолярное количество эфирной соляной кислоты. Появляющийся при этом частично не в кристаллической форме осадок кристаллизуется в течение 24 ч полностью, отсасывается и промывается абсолютным эфиром. Получаются 10,0 r N-(2†(4-транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-илвЂ(2-метоксифенокси)-этил|-N,N-диметиламмонийхлорида в виде мелких сла;бо-желтых гигроскопических кристал,лов с т.пл. 135,5-137,0 С.

Найдено, Ъ: С 66,20, Н 7,36, И 3,20, СК 88,31.. 35

С24 Н С й04 (433 78) .

Рассчитано,Ъ:- С 66,39, H 7,45, N 3,23; Cl 8,17. .Пример 9. Приготовление ,10000; таблеток с содержанием в каж- 40 дой по 50 мг активного вещества, компонентов, r:

Транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил).— 4ф

-7-метокси-3-метил-5-(Е)-проненилбензофуран

Молочный сахар 1700 .кукурузный крахмал 90

Полиэтиленгликоль 90 альк в порошке 90 теарат магния 90

Способ. Порошкообразные компоненты просеиваются через сито с размером частиц О,б мм. Затем активное вещество перемешивается в приемлемом для данного случая смесителе с 60 молочным сахаром, тальком, стеаратом магнезии и половиной крахмала. Другая половина крахмала суспендируется в 50 мл воды, эта суспензия добавляется к нагретому до 80 С раствору - фЯ до 10000 мл

Способ. После растворения компонентов производится фильтрация через стеклянный нутчфильтр с размерами отверстий или пропусканий способностью

Я 3, а затем производится расфасовка в ампулы в атмосфере азота для последующего внутривенного впрыскивания массой по 2 мл. При применении при влиянии производится расфасовка в ампулы объемом

5 мл. полиэтиленгликоля в 190 мл воды. По- лученная подобньм образом паста перемешивается с порошкообразными компонентами, затем производится грануляция в случае необходимости при добавлении некоторого количества воды.

Гранулят.подвергается высушиванию в течение 12 ч при 30 С, пропускается через сито с отверстиями размером

1,2 мм и прессуется в таблетки диаметром 7 мм.

Приготовление 10 000 капсул с содержанием в каждой 100 мг активного вещества, следующих компонентов,г:

N-(5-(транс-2,3-дигидро)-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил-2-окси-3-метоксифенилме гил j -й— †(2-оксиэтил)—

-N-метиламин 1000

Моло ныи сахар 2700

Тальк в порошке 200

Способ. Порошкообразные компоненты просеиваются через сито с отверстиями размером 0,6 мм. Затем активное вещество гомогенизируется с тальком, а затем и с молочным сахаром в пригодном для этой цели смесителе.

Путем использования расфасовочной машины получаются желатиновые капсулы соответствуюцих размеров с массой капсулы 400 мг смеси.

Приготовление 10 000 порций инъекционных растворов для расфасовки в ампулы. Содержание компонентов, r: й-(5- транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(E )-пропенилбензофуран-2-ил)-2-ок и-3-метоксифенилметил)-М- 2-оксиэтил -N -метиламмонийхлорид 600

Хлорид натрия 10

Вода для инъекции

13

973023

Формула изобретения

Составитель И.Дьяченко

Редактор Л.Фролова ТехредМ.Гергель Корректор С.Шекмар

Заказ 8551/51 Тираж 445 Подписное

BHHHrIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, "1осква, XX-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППЧ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензофурана общей формулы (I)

3 (H 01,H3

Оп

2 с(н,, где R — карбоксильная группа или группа — СН = СН-СН, R < — атом во-, дорода или метил, замещенный оксигруппой или, в случае необходимости, аминогруппой, которая замещена од- ной или двумя низшими алкильными группами или низшей карбоксиалкильной группой, R — метил, только в том случае, кЬгда R карбоксильная группа в виде соли с амином, или

R — диметиламиноэтильная группа, замещенная фосфатйая группа или атом . . водорода, или их солей, о т л и ч а ю щ и й.— с я тем, что изоэвгенол подвергают окислительной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при ООС и выделяют целевой продукт формулы (I), где R> — атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединеНие формулы 1, где RB — метил, дейст- 30 вием диметилсуль|ата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (1), где R —

2-диметиламиноэтильная группа, действием N, 1-диметил-2-хлорэтиламиногид- 35 рохлорида в среде толуола в присутствии гидроокиси калия при 80 С, или в соединение формулы (1), где R однозамещенная, фосфатная группа,действием хлорокиси фосфора в среде толуола в присутствии М N-диметиланилина при кипячении или соединение формулы (t), где R"- -CH=CH-CHg, переводят в соединение формулы (1), где В 1 — карбоксильная группа, действием перманганата калия в среде ацетона при 0 С, или соединение формулы (1), где R — атом водорода, переводят в соединение формулы (I), где

R — :метил, замещенный оксигруппой, оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при 75 С, или переводят его в соедио нение формулы. (I ), где:R< - метил, замещенный аминогруппой, которая замещена одной или двумя. низшими алкильными группами или одной низшей алкильной и одной низшей оксиалкильной или. низшей карбоксиалкильной группой,.действием соответствующего амина в растворе формалина или параформальдегида в среде этанола при повышенной температуре и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Freudenberg К. Neuere Beitrage

zur Bi (dung und Konstitution des

Lignins "Brennstoff Chemic", 1963

М, s . .328.