Способ получения 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1- метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или его кислотно- аддитивной соли

 

()682132

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕно 17.04.78 (21) 2422953/2602551/23-04 (23) Приоритет 25.11.76 (32)26.11.75 (31) 15301/75 (33) Швейцария

Опубликовано 25.08.79 Бюллетень № 31

Дата опубликования описания 25.08.79

2 (51) М. Кл.

С 07 0 405/04

С 07 0 307/34

С 07 0 211/68//

// А 61 К 31/44

Государстеенный комитет

СССР но делая изобретений н открытий

{53) УДК

547.821.07 (088.8) Иностранцы

Карл Шенкер и Раймонд Бернасконн (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Инострання фирма

"Циба- Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (7-БРОМ-5-МЕТОКСИ-2-БЕНЗОЮУРАНИЛ)-1- МЕТИЛ- 1,2,3,6- ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНОАПДИТИВНОЙ СОЛИ

ВГ

ПТ5

О) Вг

Предлагается способ получения нового произ- . водного тетрагидропириднна в частности 4-(7- бром-5- метокси-2-бензофуранил) -1- метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или его соли, который может найти применение в качестве физиологически активного вещества.

Известна реакция гидрирования четвертичных солей пиридиния (1).

Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, которое обладает ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения 4-(7-бром-5-меток си-2-бензофуранил) -1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы или его кислотно-аддитивной соли заключается в том, что соединение обшей формулы где 2 — одновалентный анион галоидводородной кислоты, подвергают восстановлению боргидридом натрия или калия, предпочтительно в водно-органическом растворителе, например в низшем алканоле.

Температура реа ции 5 — 60 С, предпочтительно от комнатной до 35 С.

Исходные вещества синтезируют из 4- (7-бром-5- метокси-2- бензофуранил) пи риднна, последние получают взаимодействием 3-бром-5-метоксисалнцилальдегида с 4- (галоген метил) пи ридино м, в частности с 4- (хлорметил)-или 4- (бромметил) пиридином в присутствии связывакнцего галоидводородную кислоту средства при нагревании в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид.

4- (7-Бром-5-метокси-2-бензофуранил) пиридин известным способом переводят в четвертичное

68213

1S аНзо сн>о

+= +3

35 56 ель М

И.Аст

3 соединение общей формулы () в органическом растворителе при 25 — 100 C обработкой слож-: ным эфиром галоидводородных кислот.

Целевой продукт формулы 1 может быть выделен в виде основания или при необходимости в виде соли.

Для солеобразования с соединением формулы 1 применяют кислоты: хлористоводородную, бромистоводородную.

Пример. В растворе 31,2 г (0,07 моль)

4- (7- бром-5- меток си- 2- бенэофу ранил) -1- метилпиридиниййодида в 200 мл метанола с разме-. шиванием и внешним охлаждением по каплям добавляют раствор 10,7 r натрийборгидрида в 60 мл воды так, чтобы температура реакции не поднималась выше 35 С. Затем раствор

20 ч размешивают при комнатной температуре.

После этого метанол упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу дважды экстрагируют хлороформом по 500 мл, хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпа ривают. Остаток кристаллизуют из метанола воды, получая 4-(7-бром-5-метокси-2-бенэофуранил) -1-метил-1,2,3,6-тетрагидроциридин, т.пл.73—

77 С. Гидрохлорид, полученный иэ этого соединения с применением раствора хлористого водорода в эфире тетрагидрофуране, плавится по о перекристаллизации из этанола при 247 — 250 С.

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

А. 75,5 г (0,327 моль) 3-бром-5-метоксисалицилальдегида, 53,6 г (0,327 моль) 4- (хлорметил)пиридин-гидрохлорида, 194 г карбоната калия и 15 г йодистого калия 20 ч нагревают с раэмешиванием до 150 С в 320 мл диметилформамида в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 50 С, после чего при этой температуре отфильтровывают на путч-фильтре. Остаток на фильтре нагревают до 100 С вместе с диметилформамидом, затем отфильтровывают на нутч-фильтре, новый остаток на фильтре домывают диметилформамидом.

Собранные фильтраты выпаривают в вакууме, иэ остатка затем удаляют летучие путем нагрева в вакууме до 80 С в течение 2 ч. Остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена, затем хроматографируют на 800 г окиси алюминия (активность Н, нейтральная).

Первая фракция, элюированная с применением I

2 л хлороформа, йредставляет собой 4-(7-бромСоставит

Редакто О, Кузнецова Техред

-5- метокси-2-бензофуранил) ниридин, который по перекристаллиэации иэ этилацетата плавится при 149 — 152 С.

Б. 23,4 г (0,767 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) пиридина растворяют в 470 мл этилметилкетона, затем перемешивают с 11,5 мл йодистого метила в течение 15 ч примерно при 50 С. Затем раствор охлаждают до-6 С, выделившуюся соль отфильтровывают на нутчфильтре. Остаток на фильтре домывают: простым эфиром/петролейным эфиром. Полученный таким образом 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1-метил пиридиййодид плавится при

260-265 С и может быть непосредственно использован дальше, Формула изобретения

1. Способ получения 4-(7-бром-5 ° ìåòîêñè-2- бензофуранил) -1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы или его кислотно-аддитнвной соли, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей фор36 где Z — одновалентный аннан галоидводородной кислоты, подвергают восстановлению боргидридом натрия или калия с последующим выделением целевого продукта в виде основания нли перев пят в кислотно-адднтивную соль известным способом.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, восстановление ведут в водноорганическом растворителе.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения. Под. ред.

Р. Зльдерфильда. Т. 1, М., М.:ИЛ, 1959, с.490, . Меркулова

Корректор Ю. Макаренко

Заказ 4990/55

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R — 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4