Способ получения 8-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2- пиперазинопиридо [2,3- @ ] пиримидин-6-карбоновой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

AATEH73r

„„982543

Союз Советскми

Соцмапмстмческмк

Республик (61). Дополнительный к патенту/ (22) Заявлено 260680 (24) 2939458/23-04 (5l) М. Кл.

С 07 Ь 471/04 (23) Приоритет — (32) 27. 06. 79

Государственный комитет

СССР но делам изобретениЮ н открытнЮ (3I ) P 1532/79 (ЗЗ) СФРЮ

Опубликовано 151282. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 1512.82 (53) УДК547. 821.

2 07(08& 8) Иностранцы

Любо,Антончич и Милка Урбанц (СФРЮ) (72) Авторы изобретения т

1" - ».»»»»»»»» »»,». », »-»» ов &ИЛЛО;:»";,: Ю

Иностранное предприятие (7 ) Заяви . лек, товаРна фаРмацевтских ин кемичных изде

Н.Сол.О., (СФРЮ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-3THII-5- ОКСО-5,8-ДИГИДРО2-ПИПЕРЛЗИНОПИРИДО(2,3-4)ПИРИМИДИН-6 КАРБОНОВОН КИСЛОТН

С00К ж

6, х м- г " ънС,Н

Изобретение относится к способу получения 8-этил-5-оксо-5,8-дигидро2-пиперазинопиридо(2,3-4) пиримидин-"6-карбоновой кислоты, которая обладает антибактериальными свойствами и используется в качестве одного из активных компонентов уроантисентиков..

Известен способ получения 8-этил5-оксо-5 8-дигидро-2-пиперазинопириI

30 до(2, 3-41пирииидин-6-карбоновой кис-. лоты взаимодействием 8-этил-5-оксо5,8-дигидро-2-тлетилтиопиридо(2,3-4) пиримидин-6-карбоновой кислоты с пиперазикогл. Выход целевого продукта

78,3Ъ (1) .

Известен способ получения исход- ной &-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2-метилтиопиридо (2, 3-4 )пиримидин-6карбоновой кислоты взаимодействием

2-метилтио-4-аминопиридина с произ- водным метиленмалоновой кислоты с последуюцей циклизацией, этилирова.: нием и гидролизом. Суимарный выход

&-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2-пипера- з» зинопиридо)2,3-dg пиримидин-6-карбоновой кислоты из 2-метилтио-4-аминопиридина составляет 17,65% $ 2).

Целью изобретения является увели- . чение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается согласно способу получения 8-этил-5- оксо-5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо

f:. 2, З-d) пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы заключа адемуся в том, что 2-метилтио-4-аминопиримидин окисляют перекисью водорода в уксусном ангидриде до 2- метилсульфинил-4-аминопиримидина, который конденсируют с пиперази-. ном в среде органического раствори теля при температуре 140оС до 2-пиперазино-4-аминопиримидинау последнее соединение этилируют до 2-.пипера- зино-4-(N-этиламинопиримидина) формулы

982543 который конденсируют с этилэтоксиметиленцианоацетатом формулы

Ск

eP5()- а =С г

СООС К5 до этил-N-(2-пиперазино-4-пиримидинил)-N-этиламинометиленцианоацетата,t формулы 10

Это соединение циклизуют в присутствии или отсутствии растворителя, преимущественно с этилполифосфатогл, и одновременно гидролизуют в щелочной среде.

Выход целев ого продукта 26 Ъ .

Реакция обмена 2-метилсульфинил4-аминопиридина проходит легко и с хорошими выходами, Реакцию обмена осуществляют в органическом растворителе с высокой температурой кипения, таком как диглетилсульфоксид или диглетилфоргламид, преимуществен- но диметилсульфоксид, при температурах 100-150 С, предпочтительно при 140 С.

Этилирование проводят, например, диэтилсульфатогл или предпочтительно этилйодидом в присутствии указанного растворителя, при температуре 80- . 35

120 С, преимущественно 110-115 С.

Хонденсацию с этилэтоксиметиленцианоацетатом проводят в среде растворителя, такого как диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, при тем- 40 пературе 100-140"С, преимущественно

120 С.

При использовании в качестве конденсирующего средства этилэтоксиметиленцианоацетата получаются более 45 высокие выходы, чем при известной конденсации с производным метиленмалоновой кислоты.

Термическую циклизацию проводят при отсутствии или наличии растворителя, такого как этилполифосфат, полифосфорная кислота, дифениловый эфир, при температуре 80-180 С, преимущественно при 160 С.

Гидролиз осуществляют в щелочной среде, например с помощью гидрата окиси щелочного металла, гидрата окиси щелочноземельного металла, сульфата щелочноземельного металла, при температуре от комнатной до 100 С.

Отдельные промежуточные соедине- 60 ния могут быть изолированы или использованы последовательно друг за другом в реакционной смеси.

Пример. а). 2-Метилсульфинил4-аминопиридин. 65

2,82 г (О,02 моль) 2-метилтио-4аминопиримидина в 26,3 мл уксусной кислоты обрабатываются 13,9 г. ангидрида уксусной кислоты и при интенсивногл перемешивании при комнатной температуре добавляется смесь из 6,7 г (0,06 моль) 30Ъ-ной перекиси водорода и 9,07 r уксусного ангидрида. Реакционная смесь подвергается перемешиванию 2 ч, выпаривается до получения сухого остатка и остаток нейтрализуется 21Ъ-ным раствором аммиака.

Нейтрализат экстрагируется хлороформом, растворитель выпаривается и остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 2,7 r (85Ъ) 2-метилсульфинил-4-аминопиримидина с т.пл. 188-194 С.

Спектр ПМР (DMSO - д /ТИС):

2,62 м.д. (с,CH ), Найдено, Ъ: С 37,2; Н 3,98.

Вычислено, Ъ: С 38,2; Н 4,45. б) 2-Пиперазино-4-аминопиримидин.

Смесь 3,14 г 2-метилсульфинил-4аминопиримидина, 6,88 r пиперазина и 12,5 мл дииетилсульфоксида нагревается в течение 3 ч при перемешивании при 140 С. Реакционная смесь вы-. паривается до сухого остатка,.остаток перекристаллизовывается из этанола. Голучают 3,79 r (78Ъ) 2-пиперазино-4-амино-пиримидина с т.пл.

202-210 С. в),2-Пиперазино-4-(N-этиламинопиримидин), L,79 г 2-пиперазино-4-аминопиримидина растворяются в смеси из

3,65 мл 20Ъ-ного водного. раствора карбоната калия и 20 мл диметилформамида и при постоянном перемешивании обрабатываются при комнатной температуре 0,54 r этилйодида.

Затем реакционная смесь 2 ч нагревается при 100-115 С. По окончании нагревания растворитель выпаривается, остаток обрабатывается водой и экстрагируется хлороформом. Органическая фаза выпаривается до сухого остатка, остаток перекристаллизовывается из изопропанола. Получают 1,8 r (87Ъ) 2-пиперазино-4-(Nэтиламинопиримидина) с т.пл. 151155 С.

r) Этил-N-(2-пиперазино-4-пиримидинил)-N-этиламинометиленцианоацетат.

2,07 r 2-пиперазино-4--(й-,этиламинопиримидина) и 1,6 г этилэтоксиметиленцианоацетата растворяются в

8,5 мл диметилсульфоксида. Реакционная смесь в течение 4 ч нагревается при перемешивании при 120 С. После охлаждения реакционной смеси через сутки выпадает светло-желтый осадок, который перекристаллизовывается из изопропанола. Получают 2,52 г (76Ъ) этил-N-(2-пиперазино-4-пиримидинил)—. 982543

Формула изобретения

СООТГ.И

М ) сн,g 1т зн

Составитель В. Теренин

Редактор М. Петрова Техред К.Мыцьо Корректор В. Бутяга

Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИГИ Государственного комитета СССР

ro делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 й-этиламинометиленцианоацетата с т.пл. 130-134 С. д) 8-Этил-5-оксо-5,8-дигидро-2пиперазинопиридо(2,3-d j-пиримидин-6карбоновая кислота.

3,5 г этил-й-(2-пиперазино-4- 5 пиримидинил)-N-этиламинометиленаминоцианоацетата и 15 r зтилполифосфата в течение 2,5 ч при помешивании нагреваются до 150-16ФС, После окончания нагревания реакционная смесь охлаждается и выливается на 40 r льда, нейтрализуется гидрокарбонатом натрия и экстрагируется. хлороформом.

Органический слой выпаривается до сухого остатка и последний обрабаты- tS вается 20 мл 15%-ного раствора едкого натра. Реакционная смесь в течение 1 ч нагревается при 100 C и после охлаждения нейтрализуется уксусной кислотой. Осадок отделяется 20 фильтрованием и перекристаллизовывается из. смеси диметилформамида и этанола 1:1. Получают 1,8 г (60%)

8-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо(2,3-d)пиримидин-б-карбо- 25 новой кислоты с т.пл. 253-258 С.

Общий выход 26%.

Способ получения 8-этил-5-оксо5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо12,3-d)пиримидин-6-карбоновой кислоты формчлы

35 отличающийся тем, что, с целью повьыения выхода целевого продукта, 2-метилтио-4-аминопиримидин формулы окисляют перекисью водорода в уксус ном ангидриде до 2-метилсульфинил-4аминопиримидина формулы

D . который конденсируэт с пиперазином в среде органического растворителя при температуре 140 С до 2-пнперазино-4-аминопиримидина фор улы жХ „3. полученное соединение й-этилируют этилйодидом в среде органического растворителя при температуре 100115о С, на полученный 2-пиперазино4- (й-этиламинопиримидин) формулы

МФ Н 1Е5 действуют этилэтоксиметиленциаиоацетатом формулы

CN

C H Π— СИ=С

СООС1Н5 в среде органического растворителя при температуре 120 С, образующийся этил-й-(2-пиперазино-4-пиримидинил7й-этиламинометиленцианоацетат формулы циклизуют этилполифосфатом при температуре 150-160 С и гидролизуют в щелочной среде при 100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Неакцептованная заявка ФРГ

9 2341146, кл. 12Р, 10/10, 1974 (rtpoтотип).

2. Патент Великобритании

9 112938, кл. С 2 С, 1968.