Изобретение относится к способу получения новых биологических актив- ных производных пнридо (1,2-а) пиримидина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных пирндо (1,2-а) пиримидинов конденсацией производных 2-аминопиридина с производными кетокарбоновых кислот (! ).

Цель изобретения » синтез новых производных пиридо (1,2-a) пиримидина, обладающих обезболивающим действием.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пкрндо (1,2-а) пкркикдинов общей 4ормулы где К вЂ” атом водорода, атои галогена, низший алкильный радикал, нитрогруппа, гкдроксильная группа, карбоксильная группа, метоксикарбоннл, этоксикарбоикл;

К вЂ” атом водорода, атои гало 1 гена илк низйии Ялкильттый р адик атт 1

К вЂ” алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;

1Е К3 вЂ” алкильный радикал, содернтащий 1-12 атомов углерода, арилалкильный осгаток с 7-9 атомами углерода, в котором фенильная группа может быть замещена в кол: це атомов галоть гека, клк циклоалкильный остаток, содержащий 6-8 атомов углерода, Я - свободная пара электронов, атои водорода илк алкяльный радикал с 1-2 атоиаии углерода; зв пунктирные линии обозначают име ющиеся в некоторых случаях двойные связи, при условии, если К1 н Кз обозначают метнловую группу, то К, R и Й4 одновременно не могут обоз»

И начать водород, или если один из sa906378 местителей и и Rg обозначают водород, а другой обозначает 7- или 9-метильную группу, à R обозначает водород, то R и R> одновременно не могут обозначать метильную группу, или если R> обозначает метильную группу, R > вЂ” этильную группу, R - водород, а один из заместителей R и R„ обозначает водород, то другой из заместителей В и К1 не может обозначать атом брома, или если Й, R„, R и R, обозначают водо" род, то R не может обозначать этильную группу, или если R и R обозначают 6- или 8-метильную группу, R не может обозначать зтильную группу, или их солей, производное

2-аминопиридина формуль.: или его аддитивную соль с кислотой (R и Я,1 имеют указанные для этих символов значения) вводят во взаимодействие при 20-200 С, при кипении реакционной массы с соединением фор" мулы где R> и К принимают указанные для этих символов значения, К вЂ” низший апкильный радикал, при условии, что, в случае получе" ния 2,3-диметил-; 2-метил-3"этил-,"

2,3,7-триметил- 2-метил-3-этил-7-бром- и 2 6,8-триметил-3-этил-4-оксо-чН-пиридо(1,2-a)пиримидина, взаимодействие осуществляют в смеси хлорокиси фосфора и полифосфорной кислоты и, в желаемом случае, полученное соединение формулы где R, К,1, R и R принимают указанные для этих символов значения, "поцвергают восстановлению. Целевые продукты выделяют в свободном состоянии или в виде солей.

Предпочтительно используют 0 5i 5 моля соединения формулы III на моль соединения формулы II.

Взаимодействие между с:уединениями, отвечающими формулам II и 1И осуществляют в присутствии кислого конденсирующего средства.

В качестве кислого конденсирующего средства используют смесь полифосфорной кислоты и хлорокиси фосфора.

Предпочтительно используют 2-5 моля хлорокиси фосфора и 1-150 г полифосфорной кислоты на 1 моль соединения формулы И, о

Процесс осуществляют при 80-160 С

Реакционную смесь разлагают низшим спиртом, водой или щелочью.

В качествс кислого конденсирующе -о агента предпочтительно .также использовать полифосфорную кислоту.

Полифосфорную кислоту используют в количестве 200-2000Х в расчете на

1 моль соединения формулы 11 и процесс о осуществляют при 60-180 С.

Реакцию проводят также с использованием в качестве кислого конденсирующего средства соляной кислоты, уксусной кислоты, или пропионовой кислоты.

Восстановление соединений формулы IV осуществляют предпочтительно путем каталитического гидрирования, с использованием в качестве катализатора никеля Ренея, палладия, родня, платины или окиси платины, или восстановлением комплексным гидридом металла.

В качестве комплексного г pt< a металла используют боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или натрий-бис-(этоксиметокси)-алюминийгидрида.

Время проведения реакции зависит от температуры и реакционных компонентов. В большинстве случаев вре;мя проведения реакции 0,5-10 ч. Обработку реакционной смеси осущест1зляют известными способами. Обработка может быть произведена таким образом, что реакционную смесь разбавляют водой, производят нейтрализацию щелочью и соединение формулы

1Ч выделяют в форме свободного основания. В качестве растворителя, преимущественным образом, применяют галогенированные углеводороды (например, хлороформ, хлорбензол).

ВО6З ц

Если в качестве кислого кондея" сирующего средства применяют галогенводороды, то сначала могут быть получены гидрогалогениды (соединения. формулы И ), которые затем вводят во взаимодействие с соединением фор" мулы ill в присутствии ароматического третичного соединения азота, применяемого в качестве растворителя.

Полученные указанным способом соединения формулы- lV могут быть подвергнуты восстановлению. Прн каталитическом гидрировании соедине,ний формулы IV в присутствии никеля Ренея, палладия или родия образуется производное тетрагидропиридо (1,2-а) пиримидина, отвечающее фор" муле Я В где R R К и R принимают указанл 2. 3 ные для этих символов значения.

Если в качестве катализатора при" меняют платину или окись платины, то получают производное октагидропиридо (1,2-а) пиримидина, отвечающее формуле !

R R К и R принимают указанные для этих символов значения.

Производные тетрагидропиридо (1,2-а) пиримидина, соответствующие формуле V, в результате каталитического гидрирования в присутствии платины или окиси платины могут быть переведены в производные октагидропиридо (1,2-a) пиримидина, отвечающие формуле Vl. Гидрирование может быть осуществлено при атмосферном или повышенном давлении. В качестве растворителя могут быть применены вода, спирты (например, метиловый, этиловый спирты и т.д.), органические кислоты (например уксусная кислота), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), сложные эфиры (например, эти" ловый эфир уксусной кислоты) или смеси указанных веществ.

Соединения формулы I могут быть переведены в соли, полученные при применении приемлемых с фармацевтической точки зрения органических или неорганических кислот (например, в гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфать:, нитраты, фосфаты, ацетаты, формиаты, малеаты, цитраты, лактаты и т,д.). Получение

>0 солей осуществляют известньаал способами, например, посредством взаимодействия соединения формулы 1 с соответствующей кислотой (взятой приблизительно в эквимолярном количе-. !

5 стве) в среде органического растворителя.

Соединения формулы I в результате взаимодействия с кватернизирующими средствами могут быть превращены

20 в четвертичные соли. Для этой цели могут быть применены все обычные кватернизирующие средства, например алкилгалогениды (бромистый метил, бромисгый этил, иодистый этил), ди25 алкилсульфаты (диметилсульфат, дивЂ” этилсульфат), сульфонаты (бензолсульфокислоты, паратолуолсульфокислота), триалкилфосфаты, оксоний фторбораты и т.д. В качестве реакци30 онной среды могут быть применены растворители, обычно применяемые при осуществлении реакций такого типа, например ароматические углеводороды (бензол, толуол), галогенированные углеводороды (хлороформ, хлорбензол), кетоны (ацетон), алкнп-. нитрилы (ацетонитрил), нитроалканы (например, нитрометан), формамиды (диметилформамид), диметилсульфоксщ, гексаметилтриамид фосфорной кислоты и т.д. или смеси указанных растворителей.

Четвертичные соли могут быть подвергнуты восстановлению. Это взаимодействие осуществляют известныюв способами. Может быть применено каталитическое гидрирование или могут быть использованы комплексные гидриды металлов, например боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, бис-(этоксиметокси)-натрий-алюминийгидрид.

Реакцию осуществляют так, что восстановление проводят с помощью комплексного гидрида металла в растворителе, зависящем от восстановителя, например в воде, алифатическом спирте, ароматическом углеводороде и т.д.

Указанные новые соединения формулы i

906378 или их соли или их четвертичные соли обладают обезболивающим действием на крысах и собаках и значительно превосходят такое же действие пробона. Кроме того, не наблюдается симптомов и расстройств центральной нервной системы, которые появляются у крыс при больших дозах пробона и у собак при низких дозах пробона. Ток факт, что соединения форму- 10 лы 2„ в особеш-ости 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидин, его соли, а также четвертичные соли сильно тормозят действие прабона на центральную нервную сис- 1 тему, т.е. имеют сродство к рецепторам, на которые пробои оказывает свое действие, нс сам не обладает специфической активностью, поддерживает гипотезу о наличии в централь- 20 ной нервной системе рецепторов, селективно чувствительных к пиридо (1,2-а) пиримидинам. Другим доказательством этой. связи является полная нетоксичность новых соединений 25 формулы Х для Beagle" собак. Даже в дозах 1 r/êã соединение 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин пе вызывает токсических изменений и нежелательных эффектов. З0

Однако это вещество уже в,цозах менее 50 мг/кг тормозит действие двукратной смертельной дозы (600 мг/кг) пробоин. Обработанные указанным образом собаки показывают полную безболезненность без обнаружения малейших признаков атаксии и нарушений координации. Животные не погибают.

Все это означает, что спектр дейст" вия новых соединений формулы l зна- 0 чительно отличается от спектра действия пробона. 0 терапевтической точки зрения эти соединения более предпочтительны, чем пробои. Они представляют собой намного более ак- щ тивное обезболивающее средство, не оказывающее влияния на центральную нервную систему. Препараты могут содержать обычные носители (например, тальк, стеарат магния, воду, полиэтиленгликоль и т.д.) . Прела" раты также могут содержать обычные добавки и вспомогательные вещества (например, эмульгаторы, разрушающие вещества, буферные вещества н т.д.) .

Получают препараты известными способа ми, обычно применяемыми в Фармацевтической промышленности.

Предложенные фармацевтические препараты, кроме соединений формулы могут содержать в качестве биологиФ чески активных веществ другие соединения, обладающие фармацевтической активностью, Для этой цели могут быть применены, например, другие обезболивающие средства (например, морфий) производные бензоморфана (например, феназоцин, пентазоцин), производные фенилпиперидина (например, петидин, нисентил).

Суточная доза биологически активного вещества может колебаться в широких границах, причем доза во всех случаях зависит от имеющихся условий и потребностей и предписаний врача.

При оральном введении суточная доза биологически активного вещества при !. близительно 1-300 мг. Вводимая парентерально суточная доза приблизительно 0,1-1QO мг. Однако:применяемые дозы могут находиться как выше, так и ниже указаньых границ.

Соединения формулы Х обладают ценными обезболивающими и усиливающим действием морфия свойствами и могут находить применение в качестве обезболивающих средств, действующих по механизму нового типа. В табл. I показано усиливающее активность морфия действие соединений формулы 1, 1

В табл. 2 показаны ярко выраженные свойства гидрохлорида 2,6-диметил-3-зтил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение А) в сравнении с имеющим близкое химическое строение гидрохлоридом 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение

В) и гидрохлоридом 2,6.8-триметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение

С) . Опыты осуществляют в соответствии с тестом с горячей пластиной и альголитическим тестом. Полученные в тестах результаты представле" ны в табл. 2.

В табл. 3 приведены другие сравнительные опыты между соединениями

А, В иС, Приведенные числовые данные отчетливо показывают свойства соединения

А, Это производное значительно превосходит соединения, имеющие близкую химическую структуру, а также активно в альголитическом тесте.

9 906378

Сравнительные данные боле утоляющих свойств соединений формулы I и известного пробона приведены в табл, 4.

Примененные исходные вещества, ".оответствующие формулам II и lll, являются известными соединениями.

1! р и м е р I. 10,8 г 2-амино-6-метилпиридина и 14,4 r этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты вводят Во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 г хлорокиси фосфора и 7,0 r полифосфорной кислоты, при 100 С 3 ч, Ин0 тенсивное сначала выделение хлористого водорода постепенно ослаблевает и затем прекращается. Реакционную смесь разлагают 100 мл этилового спирта при температуре, лежащей в интервале 70-80 С, и затем выдерживают в течение ночи в холодильнике, с целью проведения кристал" лизации. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат.

В результате. получают 20,2 г (90 ») гидрохлорида 2,3,6-триметил-.4-оксо-4Н вЂ” пиридо (1,2-а) пиримидин . После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира получают продукт с т.пл. 215-220 С.

Рассчитано, : С 58,81, Н 5,83, и 12,47; Cl 15,78.

С,„Н„Я,О НСI

Найдено, %: С 58,41, Н 5,83;

N 12,28; Cl 15,62.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-Н-пропилацетоуксусной кислоты, то получают гндрохлорид

2,6-диметил-З-Н-пропил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримиднна, который имеет т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 6! 78, Н 6,78, И 11,08, CI 14,03.

Г,Н, и 0 . HC l

Найдено, : С 61,52, Н 6,98, N 1l,03, С! 13,95.

Если вместо этилового эфяра 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-Й-бутилацетоуксусной кислоты, то получают гндрохлорнд

2,6-диметил-З-М-бутил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пнрнмиднна, с т.пп»

216-217 С.

1О

Рассчитано, : С 63,03, Н 7,17, и 10,50, Сl 13,28, С Н 1 0. HC I

Найдено, : С 62,65; Н 6,96;

3 и 1068, Cl 1346

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-М-децилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид

2,6-диметил"3-й-децил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, т.пл. !85- <

187 С °

Рассчитано, Х: С 68,45; Н 8,90 !

5 и 7,98 Сl 10.10.

С,У,P Î.НС!

Найдено, l: С 68,35; Н 8,72; и 7„92, CI 10,15.

Если вместо этилового эфира 220 -метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2"бензилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохпорид

2,6-диметил-3-бензил-4-оксо-4Н"пи25 ридо (1,2-а) пиримидина, т.пл. 186191 С.

Рассчитано, /: С 68,89, Н 5,70, и 9,31, С1 11,79.

1т!4йЯ "С!

Найдено, Х: С 68,25, Н 6,13, и 9,48, Сl 11,06.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют

3S этиловый эфир 2-изобутилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохло- . рид 2,6"диметил-3-изобутил-4-оксо-4Н-ниридо (1,2-а) пиримидина, т.пл.

178"185 С.

Рассчитано, Х: С 63,03, Н 7,!7, и 10,50; Cl 13,28. РО, НС1

Найдено, l: С 62,65" Н 6,80, М 10,68; С1 13,46.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-метил-3-оксовалериановой кислоты, то получают гидрохлорнд 3,6-диметнл-2-этнл-4-оксо-4Н-пнрндо (1,2-а) пнримиднна, т.пл. !

96-202 С.

Рассчитано, Ж: С 60,38; Н 6,33, и 11,73, Cl 14,85, Р44й,а НС!

Найдено, Х: С 60, l l; Н 6, 70; . и 11,68; Cl 14,56.

906378

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения - этиловый эфир 2-этилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, с т.пл. 185-190 С.

Рассчитано, %: С 58,81; Н 5,83;

N 12,47," Сl 15,78.

С4Н Н20"НСl

Найдено, %: ". 58,41, Н 5,83, N l2,62, Сl 15,65.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир

2-И- пропилацетоуксусной . кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3вЂ” Н-пропил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, с т.пл. 2!0-215 С.

Рассчитано, %: С 60,38 Н 6,33, N 11,73; С1 14,85, С 2НММ20 Нсl

Найдено, %: С 60,45", Н 6,20, N 11,32; CE 14,80.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир Z-Н-бутилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-З-Н-бутил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина, т.пл. 220-222 С, Рассчитано, %: С 61 78, Н 6,78, N 11,08; Сl 14,08.

ЛЭ 1

Йайдено, %: С 61,89, H 6,80

N l l 00, Cl 13,95, Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир

2-Н-децилацетоуксусной кислоты, то получают .идрохлорид 2-метил-3-И-децил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина, т.пл. 200-202 С.

Рассчитано, %: С 67,74; Н 8,68,"

N 8,31, Cl 10,52, L„:,H,|N0, НС!

Найдено, %: С 67,81, Н 8,75,"

N 8, 19; С! 10,40.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир

2-беязйлацетоуксусйой,кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3-бензил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидинам, т.пл. 180"190 С.

Рассчитано,, %: С 67,02, Н 5,27, и 9,77; С1 12)36.

,Н„,Ч,О НС1

45!

Найдено, %: С 67,14, H 5,32;

И 9,90; Сl !1,98, Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в ка-. честве оксосоединения вЂ” этиловый эфир 2-(4-хлорфенил(-метил)-ацетоуксусной кислоты, та получают гидрохлорид 2-метил-3- (4-хлорфенил (-метил) -4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина, т.пл. 175-180 С.

Рассчитано, %: С 67,?5; Н 4,949

М 9,80; Сl 22,08, С. Н ьй ОС1 НС1

Найдено, %: С 67,01; Н 5,03

N 9,86," СE 22,25.

lI р и м е р 2. 10,8 г 2-амино-6-метилпиридина и 15,8 г этилового эфира2-этилацетатоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 r хлорокиси фосфора и 7 г полифосфорной кислоты, причем взаимодействие осуществляют 3 ч при 120-130 С, Быо деление хлористого водорода, которое сначала было интенсивным, постепенно,замедляется и затем прекращается, Реакционную смесь при 70-80 С разо лагают посредством прибавления 100 мл этилового спирта и выдерживают в течение ночи в холодильнике (с целью проведения кристаллизации). Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат, Б результате получают 22 г (92%) гидрохлорида

2,б-диметнл-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримицина. После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 233 С.

Рассчитано, %: С 60,38; Н 6,83, N 11,74; С1 14,85.

С„Р ;1,0 НС!

Найдено, %: С 60,44; Н 6,40;

N 11,90; Сl 14,61.

Пример 3. 12 8 r 2-амино-5-хлорпиридина и 15,8 г этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 г хлорокиси фосфора и 7 r полифосфорной кислоты, .причем взаимодействие осуществляют 3 ч при 120-130 С. Выделение хлористого водорода, которое сначала было интенсивным, постепенно замедляется и затем прекращается.

Реакционную смесь разлагают при

70"80 С посредством прибавления

906378

100 мл воды и после охлазщения производят нейтрализацию углекислым натрием. Водную реакционную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом, используя каждый раз по 100 мл последнего. Объединенные хлороформные растворы сушат над сернокислым натрием и затем упаривают. От остатка отгоняют этиловый э жр уксусной кислоты. В результате получают 16 20, 2 г (9)X) 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4Н"пиридо (1,2-а) пиримиднна, который после перекристаллизации из смеси этилового спирта и дизтиловогого эфира имеет т.пл. t5

ll4-11б С.

Рассчитано, : С 59,33, Н 4,98

Й )2,58; C) 15,92.

С„„Н+,0С)

Найдено, X: С 59,20, Н 5,02 N и 12,39; С) 16.07.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-амино-3-метилпиридин то получают 2,9-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, 25 о который имеет т.пл. 90-92 С.

Рассчитано, 7.: С 71,26, Н 6,98, и 13,85.

С„Н„!) 0

Найдено, /: С 71,20, Н 6,97, N )3,70.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир

2-(циклогексилметил)-ацетоуксусной 35 кислоты, то получают 2-метил- 3-(циклогексилметил)-4-оксо-4Н-пиридо (1 2-а) пиримидин, который имеет

1 о т.пл. 112-114 С.

Рассчитано, X: С 74,97; Н 7,86;

N 10,93;

Сц)Ц),0

Найдено, Ж: С 75, 10; Н 7 86;

М 10,95.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-амино-б-метилпиридии, а в качестве оксосоединения вЂ” этиловый эфир 2-(циклогексиметил)-ацетоуксусной кислоты, то получают 2,6-диметил-3-(циклогексилметил)-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидии, т.пл. 124-126 С.

Рассчитано, X: С 75,52; Н 8,20;

И 10,36, САНА0

Найдено, Х; С 75,40; Н 8,22; и 10,29.

H p и и е р 4, 4,77 г гидрохлорида 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4H-пирндо (1,2-a) пиримидина растворяют в 50 мл воды и рН полученного раствора доводят до значения

7 посредством прибавления !О -ноге раствора углекислого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом, используя кам= дый раз по 25 мл последнего. Объединенные и высушенные над сернокислым натрием хлороформные экстракты упаривают. От остатка отгоняют этиловый эфир уксусной кислоты. В результате получают 4,0 г (99X)

2,6-диметил-3-этил-4-, оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидина. После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 12?-)28 0.

Рассчитано, X: С 71,26; Н 6,98, И 13,85.

Щ 0

))айдено, Ж: С 71,09; Н 6,98;

N !3,67.

Если в качестве исходного материала применяют гидрохлорид 2-метил-3-H-децил-4-оксо-4Н-пиридо (),2-а) пиримидина, то получают

2-метил-3-н-децил-4-оксо-4Н-пнридо (I 2-а) пиримидин, который имеет т.пл. 66-67,5 С.

Рассчитано, : С 75,96; Н 9,39; и 9,32. ч9 42

Найдено, : С 76, l I Н 9,40, М 9,34.

Пример 5. 4 45 г 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4-пиридо(1, 2-а) пйримидина растворяют при нагревании

40 в этиловом спирте. К приготовленному раствору прибавляют 25 мл этаноль" ного раствора хлористого водорода с концентрацией 28 вес.7. После охлак4$ дения выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этиловым спиртом. В результате получают 5,01 г (97X) гидрохлорида 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина„

Ю который -имеет т.пл. 176-180 С. о

Рассчитано, Ж: С 50,98; Н 4,57„

)4 10 8); С) 13,68, C„,))„К 0С) НС)

Найдейо, 7: С 50,82; Н 4,74, Н 10,92; C) 13,44.

Hp и м е р 6. 4,04 г 2,6-диметил- 3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) 15

906378 пиримидина растворяют в 50 мл этилового спирта и в присутствии 2 r никеля Ренея, промытого этиловым спиртом до полного удаления воды, осуществляют гидрирование при атмосферном давлении. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода (приблизительно 7 ч) потребление водорода прекращается.

Катализатор отделяют от реакционной . смеси фильтров;чием и полученный этанольный раствор,упаривают. В результате получают 4,10 г (99,5%)

2,6-диметил-3-этил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина. Процукт представляет собой окрашенное в бледно-желтый цвет не кристаллизующееся маслообразное вещество, которое может быть перегнано при 190 С в вакууме 25 мм рт.ст.

Рассчитано % С 69 87; Н 8 р 80 у

N 13,58.

С Н р 1 0

Найдено, %: С 69,82, Н 8,96;

И 13,62, Если реакцию осуществляют предлагаемым способом, однако вместо никеля Ренея применяют в качестве катализатора 10%-ный палладий на активированном угле, то поглощение тео- З!! ретически рассчитанного количества водорода происходит в течение 10 ч.

В результате получают 2,6-диметил-З-этил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин в виде не кристаллизующегося маслообразного вещества.

Пример 7 ° 10,8 r 2-амино-6-метилпиридина и 15,8 r этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты нагревают при перемешивании в 100 r полифосфорной кислоты 90 мин при

100 С. Затем реакционную смесь разбавляют 75-100 мл воды, после чего рН смеси доводят до значения 7 посредством прибавления 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок кристаллический продукт от.фильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 17,2 r (85%) 2,6-диметил-3-этил-4-оксо"4Н-пиридо (1,2-a) пиримидина, После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 127-128 С и не дает депрессии температуры плавле,ния при смешении с продуктом, полученным по примеру 6.

Пример 8. 0 02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7.

В результате с выходом 73% получают

2-метил-3-этил-9-окси-2-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который после перекристаллизации из !

О 70%-ного этилового спирта имеет т.пл, 128 С.

Рассчитано, %: С 64,6; Н 5,92, слH и 02

Найдено, %: С 64,90; Н 6, 15.

15 Пример 9. 0,02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 1. В реут! зультате с выходом 59% получают гидрохлорид 2-метил-3-этил-9-окси-4-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтило25 вого эфира имеет т.пл. 175-178 С.

Рассчитано, %: С 55,12; Н 5,47;

С1 14,79.

CHN0HC1

Йайдено, %: С 55,22; Н 5,51;

С1 14,67.

Пример 10. 0,02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-бензилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7 °

В результате с выходом 70% получают

2-метил-3-бензил-9-окси-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который после перекристаллизации из этилоО

Bord спирта имеет т.гш. 124-125 С.

Рассчитано, %: С 72,16; Н 5 30.

С„Н„,И,0

Найдено, %: С 71,97; Н 5,41.

Пример 11. 0,02 моля 2-амино-5-нитропиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7. В результате с выходом 38% получают 2-метил-3-этил-7-нитро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин. Продукт слегка загрязнен 2-амино-5-нитропиридином, что легко устраняют посредством перекристаллизации из этилового спирта..После двухкратной перекристаллизации из этилового спирта получают соединение с т.пл. 163-!64 С.

906378 18 (1,2-a) пиримидин кристаллизуют из нормального гексана. При смешении с

Найдено, Х: С 56,50; Н 4,60.

М+ $3 основанием, выделенным в свободном

Пример 12. р,02 моля 2-ами-. состоянии из гидрохлорида, соответно-5-нитропиридина и 0 02 моля этило- % ствуннйего пРимерУ 1, продукт не дает депрессии температуры плавления. лоты вводят во взаимодействие друг читано Х: С 71 26 Н 6 98. с другом согласно примеру 3. В реэуль- Щ4

СИ„Н0 тате с выходом 51Х получают 2"метил- Х P 71 32 Н 6 86.

-3-этил-7-нитро-4-оксо-4Н-пиридо >0 Пример 15. 0,02 моля гидро(1 2-а) пиримидин который после двух- иодида 2-аминопиридина и 0,03 моля

Э Ф кратнои перекристаллиза и аллизации из этило- этилового эфира 2-H-пропилацетоуксусвого спирта имеет т.пл. 164-165 С ной кислоты вводят во взаимодейсти не дает депрессии температуры плав- вие друг с другом согласно примеру ления при смешении с прод ении с продуктом по- 1З 13. В результате с выходом 53/ полученным по примеру 11. лучают гидроиодил 2-метил-3-Н-проПример 13. 0,02 моля гидро- пил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пирнмихлорида хл рида 2-амино-4-метилпиридина, 50 мл дина, который после перекристаллипиридина и, мол

О 03 я этилового эфира зации из этилового спирта имеет э О- 0С

2- ацетоуксусной кислоты нагре- 20 т,пл. 200-210 С.

-этил

4 58. вают 16 ч при температуре кипения Рассчитано, .: С 43,66; Н реакционной смеси с обратным холо- С,1 2

СHNP дильником„ Затем отгоняют от реакцион- айдено, Х: : С 43 41 Н 4 67.

Ф t 1 ной смеси при пониженном д иженном давлении Основание, выделенное известным растворитель и не вступивш пивший во вэа- 25 способом в свободном состоянии нз

О имодействие кетоэйир. Полученный ос- гидробромида, имеет т.пл. 58-59 С таток перекристаллизовыв а изовывают из сме-, и не давало депрессии температуры плавления с продуктом,-соответствуси этилового спирта и диэти.""."эго эфира. В результате с выходом 39Х юцим примеру

П м е р 16. 0,02 моля 2-амиполучают гидрохлорид 2,6-диметил-3- 30 Р

-этил-4-оксо- -пиридо (-4Й- (1 2-а)пири- ноникотиновой кислоты и 0,02 моля

192-198 С. этилового эфира 2-этилацетоуксусной мидина, который имеет т.пл.

После перекристаллизации из этилово- кислоты перемешивают 1 ч н 20 мл о го спирта т.пл. продукта повь а повышается полифосфорной кислоты при 145 С. ,о, у Затея Реакционную смесь разбавляют до 195-199 С.

/: С 60 38 Н 6 33 " 10 мл воды и при охлаждении проиэво.вЂ”

Гассчитано, э э 1 1

Cl 14,85. дят нейтрализацию посредством приСНЧОНС1 бавления 10Х-ного раствора гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок

Cl 14,67. що маслообразный продукт три раза экстрагируют хлороформом, используя казкП Р и м е Р 14. 0,02 молЯ гиДРо-. дый раз по 25 мл последнего. Объебромида 2-аминопиридина и 0,03 моля диненные экстракты сушат и упариэтилового эфиРа 2-Н-пропилацетоУксУс вант. В результате с выходом 42 покой кислоты вводят во взаимодейст45 лучают 2-метил-3-этил-9-карбоксилвие друг с другом согласно примеру -4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримиди13. В результате с выходом 49 дона, который после перекристаллиэации лучают гидробромид 2-мет"л-3-Н-про из этилового спирта имеет т.пл. пил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пирими" 177 179оС дина, которыи посл ле перекристалли- Рассчитано, : С 62,02; Н 5,21. зации из этилового спирта сублиииро- С,Дг М 3 о

Найдено, /: С 62,10; Н 5,13. вался при 210 С.

Рассчитано, Х: С 50,90, Н 5,34. Пример 17. Иэ 0,02 моля

2-амино-4-этоксикарбонилпиридина"и

0 02 моля этилового эфира 2-этилацеОснование, полученное в св в свобод- тоуксусной, ",кислоты согласно применом виде из гидро ромида б мида известным ру 7 получают с выходом 64 2-метил57-58 С 2-, -З-этил-3-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-, способом, имеет т.пл. - °

-метил-3-н-пропил- -оксо- -пир

-4- 4Н-пиридо -пиридо (1,2-а) пиримидин, который

90637 после перекристаллизации из зтиловогс спирта имеет т.пл. 94-96 С.

Рассчитано, %: С 64,60; Н 6,20.

"4414 "2 3

Найдено, %: С 64,44, Н 6,24.

Пример 18. Смесь„содержащую 0,02 моля 2-амино-4-этоксикарбонилпиридина, 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты, I0 мл хлорокиси фосфора и 2 г полифосфорной кислоты, перемешивают 2 ч о при 120 С. Затем реакционную смесь при 70-80 С разлагают 20 мл этилового спирта и раствор при охлаждении льдом нейтрализуют посредствам прибавления

10%"ного раствора гидроокиси натрия.

Непосредственно после этого произ- водят отгонку растворителя, полученный остаток четыре раза экстрагируют хлороформом, используя каждый раз 2о по 25 мл последнего. Объединенные экстракты сушат и упаривают, Полученный после упаривания остаток кристаллизуется при растирании с диэтиловым эфиром. В результате с выходом 42% 25 получают 2-метил-3-этил-8-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который носле церекристаллизации из этилового. спирта имеет т,пл. 95-96 С, Полученный продукт не зо дает депрессии температуры плавления с продуктом, соответствующим примеру 17.

Пример 19. 0 01 моля 2,6-диметил-3-этил-4"оксо-4Н-пиридо

35 (1,2-а) пиримидина растворяют в ?О мл ацетона. Приготовленный раствор смешивают с 0,03 моля иодистого метила и реакционную смесь выдерживают 24 ч о 40 в тугоплавкой ампуле. при 150 С. Затем раствор упаривают до объема 10 мл и выдерживают. Я4 ч. Б результате с

/ выходом 86% получают.l 2,6- pv ermx"3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пи45 римидиний иодид. Окрашенный в желтый цвет кристаллический продукт, полученный после перекристаллизации из этилового спирта, имеет т.пл.

203-206 С.

Рассчитано, %: С 45,37 Н 4,98.

C„Н„,И„0

Найдено, %: С 45,16; Н 4,81.

Пример 20. 0.,02 моля 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н"пиридо (1,2-а) пиримидина согласно примеру 6, подвергают восстановлению в присутствии никеля Ренея илн палладия на ак гивированном угле. Б случае примене20 ния никеля Ренея с выходом 96% (а в случае применения палладия на активированном угле с выходом 97%) получают 2-метил-3-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримндин в форме бесцветного вязкого маслообразного вещества, которое может быть перегнано при 146-148 С. о (6 мм рт.ст.) . После выдержки в течение короткого промежутка времени продукт закристаллизовывался.

Рассчитано, %: С 68,72," Н 8,39.

С+,Н,.,14, 0

Найдено, %: С 68,67," Н 8,40.

Пример 21.. 0,01 моля 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) иримидина растворяют в

20 мл ацетона. Приготовленный раствор смешивают с 0,03 моля иодистого метила и реакционную смесь выдерживают в тугоплавкой ампуле 24 ч при

150 С. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 15 мл метилового спирта и полученный раствор смешивают с раствором содержащим

0,05 моля тетрагидробората (III) натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь выдерживают 4 ч, после чего производят отгонку метиловаго спирта и водную фракцию три раза экстрагируют хлороформом„ используя каждый раз по 20 мл последнего. Экстракт сушат и упаривают. К полученному маслообразному продукту прибавляют 10 мл насыщенного хлористым водородом этилового спирта. Продукт кристаллизуют при растирАнии с диэтиловым эфиром, После перекристаллизации из смеси ацетона и диэтилового эфира с выховЂ” дом 41% получают гидрохлорид 1,2,6-триметил-3-этил-l,2,3,6,7,8,9,9а-октагидро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина в форме белого кристаллического вещество, которое начинает о сублимироваться при 206 С, Рассчитано, %: С 60,81, Н 8,24, Cl 13,81.

С й,У,0" НС1

Йайдено, %: 0 60,64, Н 8,.12;

C l 13,96.

Пример 22. 10 г З-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина растворяют в 100 мл этилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют раствор 12 г фумаровой кислоты в 100 мл этилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения,и затем посредство

906378 охлаждения кристаллизуют продукт.

Кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилового спирта и затем сушат. В результате получают 12.5 г

{78,5%) ди-(3-этил-2,6-диметил-4"

-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин)-фумарата, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 185-186 С. 10

Рассчитано, %: С 64,60; Н 6,20;

N 10,76.

Ы Р4%

Найдено, Х: С 64,35 Н 6,24, N 10,40. )5

1I р и м е р 23, 10 г 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл зтилметилкетона. К приготовленному раствору прибавляют 20 раствор 12 r малеиновой кислоты в

100 мл этилметилкетона. Смесь нагревают цо температуры кипения и затем посредством охлаждения кристаллизуют продукт. Кристаллическое вещество 25 отфильтровывают, промывают небольшим количеством метилэтилкетона и затем сушат. В результате получаю= .4,0 r (87,9%) гидромалеината З-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримпдина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 137-138 С.

Рассчитано, %: С 60,36; Н 5,70,"

И 8,80. 55

4g " 8112 Ъ

Найдено, %: С 60,35, Н 5,72, N 8,65.

ЭО

Н р и м е р 24. 10 r 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) .пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл ацетона. К приготовленному раствору прибавляют раствор 7 г

45 салициловой кислоты в 100 мл ацетона. Смесь нагревают до температуры кипения и затем посредством охлаждения производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают, 50 промывают ацетоном и затем сушат. В результате получают 11,5 г (67,6%) салицилата З-этил-2,б-диметил-4-оксо-4Н-пиридо(.1,2-а) пиримидияа, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. l26-128 С

Рассчитано, %: С 67,04, Н 5,92,"

И 8,22.

49НЫ 2 т)айдено, %: С 67,50; H 5994

И 8,25.

Пример 25. )О r З-этил-2,6днметил-4-оксо-4Н-пиридо (l 2-a) пиримидина растворяют при нагревании в 30 мл этилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют 19,2 r лимонной кислоты, растворенные в

100 мл этилового спирта. Смесь нагре-. вают до температуры кипения и затем посредством охлаждения производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этнловым спиртом и затем сушат. В результате получают 18 Z r(92,4X) гндроцитрата 3"этил-2,б-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который после перекристаллнзации из этилового спирта имеет т.пл.

136-137 С.

Рассчитано, %: С 54,82; Н 5,62;

Й 7,10.

С„ ) ) 0 В

Найдено, %: С 55,08, ll 5,70;

И 7,0).

Пример 26. 10 г З-этил-2,6-диметил-4оксо-4H-пиридо (1,2-а) пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл ацетона. К приготовленному раствору прибавляют раствор

13,4 г яблочной кислоты в 100 мл ацетона. Смесь нагревают до температуры кипения и затеи посредством охлаждения производят кристаллизацию продукта. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и затем сушат. В результате получают

ll,5 r {68,4%) гидро-2-оксисукцината

3-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спир" о та имеет т.пл. 141-142 С.

Рассчитано, %: С 62,44; Н 6,36;

И 10,40.

С Ь4И407

Найдено, %.: С 62,47 Н 6,76;

И 10 43.

Пример 27. 100г Зэтил2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2"à) пиримндина растворяют при нагревании в 50 мл этилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют, 2,8 мл серной кислоты с концентрацией 96-97 вес.X. Смесь нагревают до температуры кипения и затем посредством охлаждения производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают зтиловым

23 90 спиртом и затем сушат. Б результате получают 5 г (33 ), гидросульфата

З-этил-2,6-диметил-4-,оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 199-200 С.

Рассчитано, .: С 47,99, Н 5,40, N 9,33.

С42НЖЯ20

11айдена, .: С 48,31; Н 5,51; и 9,55.

11 р и м е р 28. Реакцию осуществляют согласно примеру 2, однако в качестве аминокомпонента применяют 2-амина-4-метилпиридин. В результате с выходом 64 . получают гидрохларид З-этил-2,8-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 195200 С.

Рассчитано, ь. С 60,38," Н 6,33, N 11,74; Сl 14,85

СНNОНС1

Наидена, : С 60,42, П 6,38, N 11„82, Сl 14,67.

П р и и е р 29. Реакцию осуществляют согласно примеру 2, однако в качестве амннакомпанента применяют "-амина-4,6-диметилпиридин. В результате с выходом 71% получают гидрахларид З-этил-2,6,8-триметил"

-4--акса-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации нз этилового спирта имеет т,пл, 198-205 С.

Рассчитано, : С 61,78; Н 6178, N 11,08, Cl 14,03.

C„,1-,N,0 НС1

Йайдено, %: С 62,08 ; Н 6,81 ;

Й 11,17, Cl 13 82.

Пример 30. Р" àêöèþ осуществляют способам, .предложенным в примере 2, однако, с тем отличием, что в качестве оксосоединения применяют этиловый эфир 2-этил-3-оксокапроновой кислоты. В результате с выходом

75 получают гидрохлорид 3-этил-6-метил-2-И-пропил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пирнмидина, который после перекристаллпзации из этилового спир" .О та имеет т.пл. 160-165 С.

Расс нтано, : С 63,03 Н 7,18,"

Й.10,50 Cl 13,29.

cf4%9Nzo"ЦС1

Найдено, Х: С 63,28, Н 7,32

И 10,58; С l 13315.

6378 24

Пример 31. Смесь, состоящУ» из 2,16 r 2-амина-5-метилпиридина, 3, 16 .г этилового эфира 2-э гилацетоуксу ной кислоты, 4,6 мл хлорокиси фосфора и 1,4 г полифосфорной кислоты, перемешивают 45 мин при

120-130 С. Выделение газа, которое сначала было интенсивным, ослабевает и совершенно затем прекращается °

Реакционную смесь разлагают 20 мл этилового спирта и при охлаждении и царапании стенок сосуда палочкой производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают.

Полученные 4,6 г гидрохлорида раст- воряют в 20 мл воды. рН раствора доводят до 7 посредствам прибавления

20 -ного раствора углекислого натрия. Выделившийся в осадок крис- таллический продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 2 г (49 ) З-этил-2,7-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекрик сталлизации из метилового спирта о имеет т.пл. 154-156 С.

Рассчитано, : С 71,26; Н 6,98, И 13,85.

C„ZH44N20

Найдено, %: С 71 42, Н 7,08;, N 13,9 1 .

Пример 32. Работают по предложенной в примере 7 методике, но в качестве исходного вещества вместо

2-амина-6-метилпиридина используют

2-амина-5-бромпиридин и получают

7-бром-3-этил-2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин с выходом

69/, продукт плавится после перекристаллизации из этанола при

139-140 С, Рассчитано, : С 49,46, Н 4,15, N l0,48; .Br 29 91.

Ъний208Г

Йайдено, %з С 49,62; Н 4,20, N 10,62 Br 29,67.

Пример 33. Работают но предложенной в примере 7 методике, од" нако вместо 2-амина-6-метилпиридина используют 2-амина-5-йодпиридин и получают 3"этил-7"йод-2-метил-4-оксо-пиридо (1,2-а) пиримидин с выходом 57Х продукт плавится после перекристаллизации из диметилформами- да прн-150-152 С.

Рассчитано, o a С 42,06 Н 3,06," и 9,9; J 40,38. („, „Н,мй 1

906378

Пример 38. Работают по приведенной в примере 37 методике, одна . ко используют 15 мл 15Х вес./об.

10 метанольного раствора метаноламина и получают 3"этил-2-метил-7-(И-метиламинокарбонил, -4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин, который после перекристаллизации иэ этаиола плавнт15 ся при 182-184 С. В.ход 87Х.

Рассчитано, Xi С 63,40, Н 6,14, и 17,06.

С Н„М,О, Найдено, %: С 63, 33; Н 6, 20

Пример 39. Работают по изложенной в примере 37 методике, но. используют 15 мл 15Х вес./об. метанольного раствора диметиламина

2S и получают 3-этил-7- (N,N-днметиламинокарбонил -,2-метил-4 -оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин с выходом 81Х, который по изложенной в примере 5 методике переводят в хлоргидрат.

Хлоргидрат после перекристаллизации из смеси этанол-ди тиловый эфир плавится при 183-185 0.

Рассчитано, Х: С 64,90, Н 6,20, N 10,76.

С4.Н 6Й О найдено, %: С 64,76; Н 6,31;

N 10,88.

Пример 36. Работают по предложенной в примере 7 методике, но вместо 2-амино-б-метилпиридина используют 2-аминопиридин-3-карбоновую ки- 35 слоту и получают 3-этил-3-карбокси-2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин с выходом 51Х, который после перекристаллизации из диметилформамида плавится при 176-178 С.

Рассчитано, Х: С 62,06, Н 5,21, Й 12,06. Д,1,0, Найдено, %: С 62,24 Н 5,27, И 12,24.

Найдена, %: С 42,28, Н,3,41,"

N 8,72, J 40,44.

Пример 34. Работают по предложенной в примере 7 методике, однако вместо 2-амина-6-метилпиридина используют 2-амина-3,5-дихлорпири" дин и получают 3-этил-2-метил-7,9-дихлор-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин с выходом 66%, который плавится после перекристаллизации из о этанола при 179-180 С.

Рассчитано, %: С 51,34; Н 3 92;

N 10 89; Сl 27,58.

С„„,Й,ОС1, Найдено, %: С 51,42; Н 3,86, N 10 54 Сl 27,42.

Пример 35. Работают по предложенной в примере 7 методике, однако вместо 2-амино-6-метилпиридина используют 2-амико-5-этоксикарбонилпиридин и получают 3-этил-7-этоксикарбонил-2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин с выходом 73%, который после перекристаллизации из о этанола плавится при 94-96 С.

Пример 37. моль 3-этнл-7-этоксикарбонил-2-метил-4-оксо- 4И-пиридо (1,2-a) пиримидииа в 15 мл

15% вес./об. метанольного раствора аммиака оставляют стоять 3 дня прн комнатной температуре.

Полученные кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из диметил" формамида. Получают 7-аминакарбанил-3-этил-2-метил-4-оксо-4Н-пнрнда (1,2-а) пиримидин с выходам 88Х, который плавится при 289"292 С.

Рассчитано, Х: С 62,32; Н 5,67," и 16,34.

Н„,1, О аидено, Х : С 6 2, 1 5, H 5, 5 5 ;

И 1 6, 7 8 .

Рассчитано, Х: С 56,85; Н 6,13; и 14,20; Cl 11,99.

Найдено, Х: С 56,74, Н 6,06;

Й 14,43; Cl 11,98.

Пример 40. 10 моль 3-метил-7-аминокарбонил-2-метил-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина кипятят с 15 мп хлорокиси фосфора 1 ч.

Раствор концентрируют и нейтрализуют 20Х вес./об. раствором карбоната натрия. Продукт встряхивают

3 раза по 20 мл хлороформа. Хлорофармный раствор после сушки с безводным сульфатом натрия концентри- руют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3-этил-7-циано-2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (l,2-а)пиримидина с выходом 70Х который плавится при 214-216 С.

Рассчитано, Х: С 67,59> Н 5,20;

И 19,7!.

C Н„н,о

Найдена, Х: С 67,31; Н 5,38;

М 19 ° 66.

906378

Пример 41. 10 моль ?-ами нопиридина и 13 ммоль этилового эфира 2-этилацетоуксусной .кислоты кипятят 3 ч в 10 мл уксусной кислоты и реакционную смесь концентрируют.

Остаток при нагревании растворяют в 2 мл этанола и к раствору добавлчют 1 мл 30% вес./o6. раствора хлоргидрат-этанол. После охлаждения выпадавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Получают хлоргидрат 3-этил-2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а).пиримидина с выходом 22%, который после перекристаллизации из этанола плавится с разложением при 246-247 С.

Рассчитано, %.: С 58,80, Н 5,83," и 12,47 С1. 15,78.

C,„H„Ð,0Ñ1

Найдено, %: С 58,63; Н 5,91; и 12,50,, С1 15,80.

Пример 42. 10 моль 2-амиHOIIHpHpHHR H I5 MMOJIb 2- этилацетоуксусной кислоты этилового эфира кипятят 3 ч в 10 мл пропионовой кислоты и реакционнун смесь концентрирунт. Остаток растворяют в 2 мл этанола при нагревании и к полученному раствору добавляют 1 мл 30% вес./об. раствора этанол вЂ” хлористый водород.,Выпадаюц ие кристаллы после охлаждения, промывают этанолом и сушат. Получают хлоргидрат 3-этил-2- Ý5

-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина с выходом 35%, который после перекристаллизации из этанола плавится при 246 С с разложением. Полученный продукт не имеет различия в температуре плавления с продуктом, полученным по примеру 41.

II p и м е р 43. 10 . моль 2-аминопиридино и 15 моль 2-этилацетоуксусной кислоты этилового эфира в 4s

15 мл капроновой кислоты нагревают

3 ч при 200 С и реакционную смесь о концентрируют. Остаток при нагревании растворяют в 2 мл этанола и к полученному раствору добавляют 1 мл 50

30% вес./об. раствора хлористый водород вЂ” этанол. Выпаданп1ие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.

Получают хпоргидрат 3-этил-2-метил- у

-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидина с выходом 46%. После перекристаллизации из этанола продукт плавится . о, при 246-247 С и не имеет различия в температуре плавления с продуктом, полученным по примеру 41 или 42.

Пример 44. Изготовление

75 г таблеток.

375 r хлоргидрата 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими.дина, 525 г кристаллической целлюлозы и 70 r амилопектина гемогенизируют. 11осле гранулнрования с 75 г лакового раствора (Eudragit) сушки о при 40 С и измельчения смесь гомогенизируют с 10 г порошкообразного талька и 10 г стеарата магния и таблетируют в таблетки по 200 мг.

Пример 45. Изготовление драже пролонгированного действия массой 150 мг.

750 мг 2,6-диметил"3-этил-4-оксо-4Н- иридо(1,2-а)пиримидина хлоргидрата, 750 г кристаллической целлюлозы и порошкообразного поливинилпирролидона смешивают в.гомогенизаторе. Смесь гранулируют с раствором

22,5 r Eudragit в 175 см пропанола. о

Гранулят сушат при 50 С, измельчают, гомогенизируют с 32,5 г талька и

22,5 г порошкообразного стеарата магния и таблетируют в выпуклые с двух сторон таблетки массой 345 мг.

Изготовленные таким образом таблетки (ядра драже) предусмотрены известным образом с пленочным или сахарным.покрытием.

Пример 46. Изготовление капсул массой 50 мг.

Порошкообразную смесь 250 мг

2,6-диметил-З-этил-4-оксо-4Н"пиридо (1 2-а)пиримидина хлоргидрата и

115 г картофельного крахмала смачивают раствором 5 г желатина, 30 r дистиллированной водой,. 5 г 2н. раствора соляной кислоты и 90% вес./об ° этанола в пригодном смесителе, гранулируют через сито с размером отверо стия в свету 0,3 мм и сушат при 40 С.

Полученный гранулят измельчают на сите с размером отверстия в свету

О, l5 мм и смешивают с порошкообразной смесью 85 г картофельного крахмала, 25 г талька и 5 г стеарина. Расфасовывают на пригодном расфасовочном аппарате в твердые желатиновые капсулы по 0,115 ã. Капсулы упаковывают обычным образом, 906378

0,066

0,780

0,021

0,796

0,012

1,070

0,0019

0,120

0 0105

0,502

11р обои ица 2

420

330 Не мокет быть достигнута

580 То же

Гидрохлорид 2, З,б-триметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидина

Гидрохлорид 2,6-диметил-3-этил-4-оксо"4Н-пиридо(1,2-а}пиримидина

1 идрохлорид 2-метил-3-этил-4-оксо»4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина

Гидрохлорид 3,6-диметил-2-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина

Гидрохлорид 2-метил-3-Н-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина

Гидрохлорид 2,6-диметил-3-H-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина

0,316

0,607 аблица 1

0,0025

0,069

520 690

74 68

l9 s.c °

25 р.с.

620 > 1000 100 180 300

280

2,75 1ч

I8 s.c °

40 iv

98 р.с.

120 580 210 s.c.

100 i v

290 р. с.

Та блица 4

Иасле

690 190

68 вЂ” 74

520

l GOO 280

620 300 100 180

820 580 49 120

1200

310

500 75 150

900 175

87.

120 320 1500 49

2, 6-Диме тил- 3-этил-4-оксо-4Н-пиридо{1,2-а)пиримидин, гидрохлорид

2-ИЕтил-3-этил-4-оксо"4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, гидрохлорид

2,6,8"Триметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин, гидрохлорид, 1500 120

2, 6-Диметил-3-Н-пропил-4-оксо-4 H-пиридо (1, 2-а) пирииидин, гидрохлорид 1000

2,9-Дииетил-3-этил-4-ок" со-4Й- пиридо(1,2-а)пиримидия, гидрохлорид

2, 7"Димеюйл- 3-этил" 4-ок" со"4Н"пиридо(1,2-а)пиримидии, гидрохлорид

2 Метил вЂ,3-этил-7-хлор-4-оксо-4Н-пирро (1,.2-а) пиримидин, гидрохлорид 1 100

2,3,6-Триметил-4-оксо-4Н"пиридо(1,2-а)пиримидин, гидр охлорид активно само по себе

98 s.c.

420 р.с, 8,6 s.c.

52 р.с.

906378

Продолжение табл. 4

P ° C«! «Ч» S.С р»С I «Ч» S««C

««»««» «Ю

251

1100

2,6-Диметил-3- -бутнл-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин, гидрохлорид 1100

220 50

1600 220

Формула изобретения

1. Способ получения грои "". дных пиридо(1,2-а)пиримидина формулы

ЗО 1

В где К вЂ” атом водорода, атом галогена, низший алкнльный радикал, нитрогруппа; гидроксильная группа, карбоксильная группа, метоксикарбонил, этоксикарбонил,"

К„ вЂ” атом водорода, атом галогена илй низший алкильный радикал;

Rg вЂ” алкильный радикал, содержацнй 1-4 атома углерода, К вЂ” алкильный радикал, содержаЪ щий 1-!2 атомов углерода, арилалкиль.ный остаток с 7-9 атомами углерода, в котором фенильная группа может быть замецена в кольце атомом галогена, или циклоалкильный остаток, содержаций 6-8 атомов углерода, Rq вЂ” свободная пара электронов, Ю атом водорода или алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, пунктирные линии обозначают имеющиеся в некоторых случаях двойные связи;

©»H

Исследуемле соединение

2- 11етил-3+-бутил-4-ок- i со-4Н-пиридо(l 2-а)пиримицин, гидрохлорид

Иетосульфат 1,6-диметил-3-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-Ь,7,8,9-тетрагидропиридо(1,2-а)пиримидиния(пробои) 1 Тест с горячей пластиной, Е0, мг/кг (на крысах) прн условии, если К и R 1, обозначают метиловую группу, то К, R< и К . одновременно не могут обозначать водород, или если один иэ заместителей К и К„обозначают водород, а другой обозначает 7-нли 9-метнльную группу, а К обозначает водород, то

К и К одновременно не могут обозна2 3 чать метильн ую группу, или если К обозначает метильную группу, КЗвЂ” этильную rpywy, К4 водород, а один из заместителей R и R обозна- чает водород, то другой из заместителей Й и К не может обозначать

4 атом брома, или если R, К, К и К, обозначают водород, то R не может обозначать этильную группу, или если К и К обозначают 6-или 8-ме"

1 тильную группу, R обозначает метильную группу и R@ обозначает водород, то R> не может обозначать этильную группу, отличающийся тем, что производное 2-аминопиридина, формулы или его аддитивную соль с кислотой (R и Rg имеют укаэанные для этих символов значения), вводят во взаимодействие прн 20-200 С при кипении

Зб

1Î

Составитель В.Низина

Редактор В,Бобков Техред А, Бабинец

Корректор О.Билак

Заказ 415 78 Тираж 447 .Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал IIIlII "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

35 90637 реакционной смеси с соединением формулы, 6002 g где R и R3 принимают указанные для этих символов значения; и вЂ” низший алкильный радикал, при условии, что, в случае получения 2,3-диметил-, 2-метил-3-этил-, 2,3,7-триметил- 2-метил-3-этил-7-бром- и 2,6,8-триметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиридина, взаимодействие осуцествлявт в смеси хлорокиси фосфора и полифосфорной кислоты, и, в желаемом случае, полученное соединение формулы

Irpe 8, К, К и Rз принимают указан ные для этих символов значения, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде солей.

2. Способ по п. 1, о т л и ч авЂ” в шийся тем, что используют

0 5-1 5 моля соединения формулы lll

Э Э

35 в расчете на моль соединения формулы I I °

3. Способ по пп. 1-2, о т л ивЂ” ч а ю ц и и с я тем, что взаимодействие между соединениями, отвечаюцими формулам П и lll осуществляют в присутствии кислого конденсирующего средства.

4. Способ по п. 3, о т л ивЂ” ч а в ц и и с я тем, что в качестве

45 кислого конденсирующего средства . используют смесь полифосфорной кислоты и хлорокиси фосфора.

5. Способ по пп. !-4, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что на 1 моль соединения формулы Н используют

2-5 моля хлорокиси фосфора и 1"150 г полифосфорной кислоты, 6. Способ по пп. 1-5, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что взаимодействие соединений,,отвечающих формулам II и III, осуществляют при 80-160 С.

7. Способ по пн. 1-6, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что реакционнув смесь, образовавшуюся в присутствии хлорокиси фосфора и полифосфориой кислоты, разлагают низшим спиртом, водой или щелочью.

8. Способ по пп. 1-9, о т л и ч а н ц и и с я тем, что в качестве кислого конденсирующего средства используют полифосфорную кислоту.

9. Способ по и. 8, о т л ивЂ” ч а н ц и и с я тем, что полифосфорнув кислоту используют в количестве 200-2000% в расчете на 1 моль соединения формулы II и реакцию осуо ществляют при 60-180 С.

10. Способ по п, 9, о т л и ч авЂ” н ц и и с я тем, что в качестве кислого конденсирунщего средства используют соляную кислоту, уксусную кислоту или пропионовую кислоту.

11. Способ о п. 1, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что соединение формулы 1Ч подвергают каталитическому гидрированию, и в качестве катализатора используют никель Ренея, палладий, радий, платину или смесь платины, или соединение формулы IV восстанавливают комплексным гидридом металла.

12. Способ по п. ll,р т л ивЂ” ч а ю шийся тем,, что используют боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или натрий-бис-(этоксиметокси)-алнминийгидрид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. .Патент СНА Ф 3929787, кл. 260-251, опублик. 1975,