Способ получения производных @ -(3,3-дифенилпропил)- пропилендиамина или их солей

 

Способ получения производных N-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 1914707/23-04 (22) 24.04.73 (31) Cl-1228 (32) 24.04.72 (33) ВНР (46) 23.04.83. Бюл. N 15 (72) Деже Карбонитш, Кальман Харьшаньи, Дьердь Лесковски и Эржебет Мол- нар„(ВНР) (71) Хиноин Дьедьсео Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1, Машковский M.Ä. Лекарственные средства. M., "Медицина, 1972, ч. I, с. 357.

2. Патент фРГ N 882092, кл. 12 q,5, 1953. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ.

М-(3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛ)ПРОПИЛЕНДИАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных (3,3 дифенилпропил)пропилендиамина общей формулы

„„SU„„1014468 A « «1 С 07 С 97/18//A 61 К 31/13 где A и  — атом водорода, низшая алкильная или ацильная группа;

R u R - низшая алкильная, арильная, арил (низшая) алкильная или вместе низшая циклоалкильная группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что диамины общей формулы <ãj3

A В где A и В имеют указанные значения;

Х вЂ” атом водорода или 3,3-дифенилпропильная группа;

Р

У - атом водорода или группа ,r R сн

« где R и К имеют указанные значения, С подвергают восстановительной конденсации в присутствии органического растворителя с карбонильным соединением общей формулы еХ-» g O. .Ч » «Р

«! « 0aaeL где одновременно Х = R, У = К, если .

Х-3, 3-дифенилпропил, если У- СН t i

Ф / то Х Н, У -3,3-дифенилпропил, с последующим выделением целевого Ж продукта в свободном виде или в виде соли. Q0

1014468

Изобретение отнссится к способу получения новых производных И-(3,3-дифенилпропил)пропилендиамина общей формулы где А и В - атом водорода, низшая алкильная или ацильная группы; !

R u R - низшая алкильная, арильная, арил (низшая) алкильная или вместе низшая циклоалкильная группа, или их солей.

Соединения вышеуказанной общей формулы (I) обладают коронарорасширяющей и антиаритмической ак:тивносгью, кроме того,они оказывают местноанестези,рующее и антиадреналиновое действие.

Известно, что некоторые производные 3,3"дифенилпропиламина, например

N-(З фенилпропил)-2 -(3,3-дифенилпропил)амина лактат(дифрил), оказывает коронарорасширяющее и гипотензивное действие (1).

Известна реакция восстановительного алкилирования первичных или вторичных аминов альдегидами или кетонами с последующим:.восстановлением промежуточных продуктов с помощью водорода в присутствии катализатора или боргидрида натрия 1„2).

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, Указанная цель достигается тем., что согласно способу получения новых производных N-(3,3-дифенилпропил) пропилендиамина вышеуказанной общей формулы (L) или их солей.„ основанному на известной реакции восстановительного алкилирования и заключающемуся в том, что диамины общей формулы где А и В имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” атом водорода или 3,3-дифенилпропильная группа;

У - атом водорода или группа

-- R

CH 1 где R u R имеют вышеуказанные знаI чения, подвергают восстановительной конденсации в присутствии органического растворителя с карбонильным соединением общей формулы !

1!3 C=Q где одновременно Х = R, У = R

l ( если Х-3,3-дифенилпропил, если

У-СН, !, то X = Н, У =- 3,3-дифенил1, ) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Как правило, в качестве восстанавливающих агентов в предлагаемом способе используют водород в присутствии палладия на угле или боргидрид натрия, а в качестве растворителя - сначала бензол для азеотропной отгонки образующейся воды, а затем при гидрировании низший спирт (при необходимости с добавлением воды).

Пример 1. а) 80,5 г N-(3,3-дифенилпропил)-пропилен-1,3-диамина и 40,2 г фенилацетона растворяют в

500 мл бензола и нагревают до температуры кипения с насадкой для отделения воды. После отгонки бензола остаток растворяют в 500 мл этанола и гидрируют в присутствии 10 г Si-ного палладия на угле при 70 С и при давО лении 10 ати (продолжительность около 5 ч). После фильтрования и подкисления солянокислым этанолом реакционную смесь охлаждают, фильтруют и после сушки осадка получают 113 г

И-(3,3-дифенилпропил)-N-(1-фенилпропил-2)-пропилен-1,3-диамина дигидро" ! О хлорида, Т.пл. 236-237 С. в) 53 г нитрила 3-(3,3-дифенилпропиламино)-пропионовой кислоты гидрируют в 500 мл содержащего аммиак (0,08 г аммиака/мл) этанола в присутствии 20 г никеля Ренея при темпераso туре 70 С и при давлении 10 ати (продолжительность реакции около 4 ч) °

После охлаждения и упаривания реак" ционной смеси в вакууме получают 53 г

N-(3,3-дифени.ппропил)-пропилен-1,3-диамина. После растворения в эфире и добавления солянокислого этанола при о

20 С получают почти с теоретическим выходом дигидрохлорид. T.пл. 247248 С, 3 1014468 с) к 211,3 г 3,3-дифенилпропил-. амина добавляют при перемешивании и охлаждении в течение 30 мин 53,1 r акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнат- 5 ной температуре и выдерживают в течение 5 ч на водяной бане, затем перегоняют в вакууме. Получают 243 г нитрила 3-(3,3-дифенилпропиламино)пропионовой кислоты. Температура ки- .1@ пения при 1 мм рт.ст. 195-197 С.

Т. пл 54 С.

Пример 2. 8,0 г М-(3,3-дифенилпропил)-пропилен-1,3-диамина и

4,0 г фенилацетона растворяют в 50 мл бензола в течение 4 ч с насадкой для водоотделения до температуры кипения ° После отгонки бензола остаток растворяют при перемешивании при 2535 С в 1 мл воды и 30 мл метанола и обрабатывают 1,5 г боргидрида натрия в течение 40 мин. Затем выдерживают смесь при температуре 35 С в течение

4 ч. Метанол отгоняют и остаток растворяют в водном растворе соляной кис- лоты. После экстракции эфиром водную фазу подщелачивают, экстрагируют бензолом и после сушки раствора бензол отгоняют. Получают 6,9 г N (3,3-дифенилпропил)-ц †(1-фенилпропил-2)- ЗО

-пропилен-1,3-диамина. Из 3,86 г основания при помощи 2,32 г малеиновой кислоты образуется дималеат.

Т. пл. 21 С. ф

Пример 3. 13,4 г N-(3,3-ди- 35 фенилпропил)-пропилен-1,3-диамина и

6,0 г ацетофенона растворяют в 80 мл бензола и раствор нагревают в течение

4. ч до кипения. После отгонки бензола остаток растворяют в 200 мл этанола и гидрируют в присутствии 30 r 8l-ного палладия на угле при 80 С и давлении 15 ати (продолжительность реакции около 24 ч). После фильтрования, упаривания раствора и добавления к ос-4> татку солянокислого этанола получают

19,5 г М-(3,3-дифенилпропил)-М вЂ”

-(l-фенилэтил)-пропилен-1,3-диамина дигидрохлорида, Т.пл. 223-225 С.

Пример 4. 13 4 r N-(3,3-дифенилпропил)-пропилен-1,3-диамина и 4,9 г циклогесанона растворяют в

80 мл бензола и раствор нагревают в течение 4 ч до кипения. После отгонки бензола остаток растворяют в 200 мл этанола и гидрируют в присутствии 5 г

8ь-ного палладия на угле при 80 С и давлении 10 ати. После фильтрования и упаривания реакционной смеси получают из остатка 16 r N-(3,3-дифенилпропил)-N-циклогексилпропилен-1,3о

-диамина дигидрохлорида. Т.пл. 260 С.

Пример 5. 31 г N-(3,3-дифенилпропил)-N-ацетилпропилен- 1, "3диамина и 13,4 г фенилацетона нагревают с 80 мл бензола в течение 4 ч с насадкой для отделения воды. Бензол отгоняют и остаток гидрируют в растворе из 50 мл метанола и 1 мл воды с помощью 4 г боргидрида натрия при 25-35 С при перемешивании 4 ч.

Метанол отгоняют и после добавления

50 мл воды получают 40 г й-(3,3-дифенилпропил)-Й-ацетил-N --(1-фенил" пропил-2)-пропилен-l,3-диамина в виде масла. Остаток нагревают с 104-ной соляной кислотой до кипения в течение

15 ч. После отгонки соляной кислоты и перекристаллизации из этанола получают N-(3,3-дифенилпропил)-N -(l-фенилпропил-2)-пропилен-1,3-диамина дигидрохлорид с т.пл. 235-236 С.

Пример 6. 10 5 г 3,3-дифенилпропионового альдегида и 9,6 г N-(1-фенилпропил-2)- 1,3-пропилендиамина растворяют в 100 мл этанола, нагревают 30 мин до температуры кипения и после этого гидрируют при давлении

10 ати в присутствии палладия на угле. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют, раствор упаривают, остаток растворяют в эфире и обрабатывают этанолом, насыщенным хлористым водородом. Полученную соль перекристаллизовывают из этано1 ла. Получают N(3,3-дифенилпропил)-N-(l-фенилпропил-2)-пропилен-1,3-диамина дигидрохлорид. Т.пл. 235-236 С., П р и и е р 7. 21 г 3,3-дифенилпропионового альдегида и 23,4 г N-(1-фенилпропил-2)-N-ацетилпропилен-l,3-диамина растворяют в 180 мл этанола и нагревают 40 мин до кипения.

После добавления 2 мл воды реакционную смесь гидрируют при перемешивании в течение 4 ч при 30-35 С с помощью

4 r боргидрида натрия. Спирт отгоняют и остающийся N-(3,3-дифенилпропил)-N †(1-фенилпропил-2)-N -ацетил-! пропилен-1,3-диамин нагревают до температуры кипения с 200 мл 104-ной соляной кислоты в течение 16 ч. Соляную кислоту отгоняют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают N-(3,3-дифенилпропил)-!4 †(1-фе14468

Составитель Л. Иоффе

Редактор Г. Волкова Техред К.Мыцьо Корректор 6. Макаренко

Заказ 3044/68

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 В

10 нилпролил-2)"пропилеи-1,3-диамина дигидрохлорид с т,пл. 234-235 С.

Предлагаемые соединения могут использоваться для лечения заболеваний сердца в качестве препарата, ускоряющего коронарное кровообращение, и как противоаритмическое средство. Их оообенно ценным свойством является легкая растворимость солей этих соединений и хорошая всасываемость. Предлагаемые соединения в отношении силы действия и продолжительности действия, значительно превосходят известные препараты аналогичного действия, такие как папаверин и при этом обладают низкой токсичностью. Эффективные дозы у мышей составляют ЕД р

48(32,2-70,6) мг/кг при подкожном в введении.