Способ получения производных имидазола

 

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

П,1 ф 5

СН вЂ” С вЂ” |-=H г I

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2959548/3289249/23-04 (22) 28.05.81 (23) 06.08.80 (31) 064575 (32) 07.08.79 (33) США (46) 23.04.83. Бюл. (/2) Арто Иоханнес Карьялаинен (Финляндия) (71) фармос-Ихтюмя Ой (Финляндия) (53) 547 ° 781.07(088.8) (56) 1, Патент Великобритании

М 1469617, кл. С О/ 0 233/58, опубли к . 19 77 .

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P. Эльдерфильда, Т.5. И., 1961, с. 170-171. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА общей формулы

„„SU„„1014472 А эы> С 07 0 233/58; С 07 0 233/64

// А 61 К 31/41

Ю где R, К, R — одинаковые или различ з ные и означают атом водорода или хлора, или метил, при условии, что К,,К,,К> не могут быть одновремен. но атомом водорода, отличающийся тем, что со,единение общей формулы где R„,К,R> имеют одинаковые указанные значения;

Одна пара ради калов R< и К или радикалов К и К вместе образует кетогруппу,а другая - атом водорода, или же как радикалы К „и К, так и радикалы К и R вместе образуют кетогруппу, подвергают взаимодействию с формамидом.

10144 2

Изобретение относится к спосоЬу получения новых химических соединений, конкретно с способу получения производных имидаэола формулы где К К К вЂ” одинаковые или различ ° 2 У ные и означают атом во. дорода или хлора, или метил, при условии. что К R и К не могут быть одновременно атомом водорода, Соединения формулы t,I) оЬладают антигипертоническими, диуретическими, седативными, анальгезирующими, противовоспалительными и транквилиэирующими свойствами.

Известен способ получения соединений формулы

gi )

К;сн X

I () где К вЂ” атом галогена, галогеналкил, алкил, алкокси-, нитро-. бензил- или цианогруппа;

R>- алкил или арил;

Х - атом кислорода или серы, п=0,1-4, который заключается в том, что галогенометан формулы где КЕ,R,Х, и имеют указанные значенин;

Hal - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с имидазолом в присутствии акцептора кислоты 11) .

Соединения формулы (A) обладают фармакологической активностью.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается согласно спосоЬу, основанному на известной реакции образования имидазольного цикла, взаимодействием кетонов с формамидом при нагревании 2) получением соединений формулы (1), который заключается в том, что соединение формулы

1 где R, R и R имеют указанные значения, оДна паРа Радикалов R4 и Кь или радикалов К и К„ вместе образует кето5 группу, а другая — атом водорода

20 или же как радикалы К4 и R<, так и радикалы R и К вместе оЬразуют кетогруппу „ подвергают взаимодействию с формамидом.

В примерах, где приведены Н-ЯМРМ спектральные химические сдвиги, спект. ры ЯМР определяют с помощью установки "Перкин-Элмер-24", используя внешний тетраметилсилановый стандарт, полученные на фоне которого химические сдвиги () ) сведены в таблицы, где s, d, t u m обозначают соответственно синглет, будлет, триплет или мультиплет. В этой же самой связи устанавливают также

35 число водородных атомов. Соединения, которые указаны как основания, подвергают испытаниям в дейтериевом метаноле, дейтериевом ацетоне или

40 де йтерие вом хлороформе, тогда ка к значения для соединений, котоРые указаны как гидрохлориды, определяют в дейтериевой окиси.

МаСс-спектрограмму получают с nog5 мощью установки "Перкин-Элмер КМИ с использованием системы прямого входа. Эксперименты проводят при минимальной температуре, необходимой для выпаривания соединения в форме осно>0 вания ° В этих примерах сильнейшие и наиЬолее существенные со структурной точки зрения фрагмент-ионы даны как значения m/å. В скобках приведены значения интенсивности фрагментации в сравнении с ocHQBHblM ииком, Пример l. а) 2,6-Дихлорбенз ил г пиоксал ь диэтилацеталь.

55

3 101

2,4 магниевой токарной стружки заливают 100 мл сухого диэтилового эфира. Затем в эту смесь добавляют по каплям раствор 24 г 2,6-дихлорЬензилЬромида в 90 мл сухого диэти)1ового эфира с такой скоростью, чтобы оЬеспечить равномерность протекания реакции. После завершения операции доЬавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Далее эту реакционную смесь по каплям, в течение 2-часового периода времени добавляют в охлажденный (до

0- С) раствор 21,9 г пиперидиниламида диэтоксиуксусной кислоты в

100 мл диэтилового эфира. После завершения операции добавления реакционную смесь перемешивают в тече,.О ние 1 ч при 9 C. Затем смесь выливают в холодную разбавленную серную кислоту (400 мл воды, содержащей 30 мл концентрированной серной кислоты). Эфирный слой отделяют и вы. паривают досуха. Остаток, который содержит сырой 2,6-дихлорЬензилглиоксальдиэтилацеталь,дистиллируют при( пониженном давлении (130о

140 С/1 мм рт.ст.) и используют для проведения процессов примеров

16 и 2а. в) 1,1-Диэтокси-2-окси-3- (2,6-дихлорфенил)- пропан, ?9,1 г 2,6-дихлорбенэилглиоксальдиэтилацеталя растворяют в 200 мл этанола, после чего в этот. раствор в виде небольших порций при комнатной температуре добавляют 1,9 г боргидрида натрия. После завершения операции добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Далее в смесь добавляют 200 мл воды и раствор подвергают экстракционной оЬработке этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и выпаривают досуха. Остаток, который содержит сырой 1,1-диэтокси-2-окси-3-(2,6-дихлорфенил) — пропан, используют при осуществлении последующих стадий (с и е) . с) 1-(2,6-Дихлорфенил)-3-окси-2-пропанон.

10 г 1,1-диэтокси-2-бкси-3-(2,6дихлорфенил) †пропа растворяют в

40 мл этанола, после чего в раствор добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, 44/2 4 а затем выпаривают досуха. Далее доЬавляют толуол и раствор вновь выпаривают досуха с целью удалить из него воду. Остаток, сырой 1 †(2,6-дихлорфенил}- 3-окси-2-пропан, используют для следующего проведения эксперимента (пример 4}. После перекристаллиэации из диизопропилового эфира продукт плавится при 111-114 С.

4) 4-(2,6-Дихлорбензил)-имидазол.

9,0 г I-i2,6-дихлорфенил)-3-окси-2-пропанола смешивают с 20 мл формамида, Затем смесь выдерживают при

180 С в течение 4 ч, после чего ее

О охлаждают и разбавляют 90 мл воды.

Величину рН доЬавлением соляной кислоты доводят до 3-4 и реакционную смесь трижды промывают 50-миллилитровыми порциями хлороформа. Затем водный слой подщелачивают добавлением гидрата окиси натрия, доведя величину рН до 8-9, после чего смесь подвергают трехкратной экстракционной обраЬотке 90-миллилитровыми порциями хлороформа.ОЬъединенные хлороформовые экстракты промывают водой и выпаривают досуха.Остаток, который состоит из сырого продукта,в смеси этилацетата с изопропанолом превращают в гидрохлорид.Этот гидрохлорид плавится при 244248 С. Основание, которое выделяют в воде из гидрохлорида с помощью гидрата окиси натрия, плавится при

142-145 С.

ЯИР-спектрограмма (гидрохлорид);

4,19 (S, 2Н); 4,69 (S, 2Н}; 7,0 (S, lн); 7,2 (m, 3Н}; 8,55 (S, Iн) .

Mace-спектрограмма: 228 (104);

226 (16 ); 19 3 (30 4); 192 (134);

191, 100 . ); 166 (12:(,); 164 (37ь)

156 (19) }; 81 (15",) . е} 4-,$,,6-Дихлорбензил)- имидазол.

90 г l, l -диэтокси-2-окси-3- (2,6дихлорфенил)- пропана и 19 мл формамида смешивают между собой и смесь выдерживают с перемешиванием при 180 С в течение 4 ч. ИзЬыток формамида удаляют отгонкой и реакционную смесь раэЬавляют водой. Величину рН доЬавлением соляной кислоты доводят до 3-4, Последующая обработка аналогична примеру ld . Гидрохлорид плавится при 244-248 С.

II р и м е р 2 . 4- (2-ХлорЬенэил}-имидазол.

Аналогично примеру 1 е, но вместо 1,1-диэтокси-2-окси-3-(2,6-дихлорфенил)-пропана используют l,l-ди

t. 101>4 4 этокси.-2--окси" 3 . (2" хлорфен .Ji; -пропан. Продукт плави т ся при 163-1/1" С .

ЛИР-спектрограмма (гидрохлорид):

>4,05 (S, 2Н); >4,65 (5., 2Н}; 7,„.0 5 (S, 1Н); 1,25 (S, >>Н); 6,55 (S,1Н).

Соединения общей формулы (>.) и их нетоксичные, фармацевтически приемлемые кислые аддукты обладают ценными фарма>(ологическим>4 свойствами и, как зтО было установле-:->о, flpo- >О являю»сключительно хорошее антигиперт ониче с кое, противоязве>- нее, диуретическое, седативное, анал I eзическое, лротивовоспалительное vi транквилизирующее действие н млеко- 45 питающих, Соединения формулы (), их не ток-. сичныее, фармацевт ически приемлемые кислые аддукть> или их смеси можно вводить в организм парентерально. 20 внутривенно или перорально, Обычно эффективное количество производного используют в сочетании с фармацевтически г>рие;4л емь>м -I afloR> ill òeëeì . Эффективное количество" охвà Ifaaeт 25 такие количества, коя орые позволяют достичь желаемого действия „используемое в конкретной ситуации, за висит от различных факторов, в частности or способа введения в организм, типа >>лекопитающего. условий. в l(QТОры < это лроизвoднoe вводят, а также от строения лроизвод: â€,oão.

Одним из наиболее эффективных предлагаемых анf.и> "лср>оничегких .;раизГ водных является -"-i?.6-ди;ie :;.лбензил)-имидазол, ежедневная дозировка которО> О ОЬычнО составляет приблиай тельно 0,.01 0 „Ор мг/;I живого вес.;а животного, фармацевтические напол>4И1еяи

I носители),, которые обычно использу>от в сочетании с производными изобретения „могут представ,,ять собой

45 твердь>е или жидкие материаль., выбор которых зависит от намечаемог,> способа введения в организм, Так,. например, класс твердых наполнителей носителей) включает в себя лактозу, $9 сахарозу, желатин и агар, тогда как класс жидких наполнителей (носителей)воду, сироп, арахисовое и оливковое масло. Сочетанию производного с наполнителем может Ьыть придана лю55 бая их многочисленных приемлемых форм„ в частности форма таблетки, капсулы, суллозитория, рас-вора„ эмульсии и порошка.

72 6

Антигилертонические свойства предлагаемых производных изобретения определяют следующим образом, Вначале крыс Спрегью-Девли нормального веса анестезируют уретаном.

После этого Ьедренную артерию посредством полиэтиленовой трубки соединяoT с датчиком кровяного давления.

Затем испытываемое соединение вводят в Ьедренную вену и с помощью самопишущего прибора регистрируют кровяное давление и частоту пульса, В ходе проведения другого испытания по определению антигипертонических свойств используют крыс ОкамотоАоки с самопроизвольной гипертонией >,КСГ). Испытываемое соединение водят в их организм перорально с поЮ мощью трубки непосредственно в желудок. Давление крови измеряют на хвосте в соответствии с методикой косвенного, Ьескровного метода.

Профилактическое действие соединений формулы (I) на оЬразование язв определяют в ходе проведения следующим ОЬразом.

Самок крысы Слрегью-Девли приЬлизи>е>4ьно 10-недельного возраста, вес каждой из которых составляет 200250 г, >4= кормят в течение ночи,,Затем животных разделяют на две группы. (рь>сам первой группы дают пероральо только 20 мг/кг индометацина, тогда Kак крысам другой группы испытываемое соеди->ение вводят внутриЬрюшин о одновременно с индометацином.

По истечении >4 ч животных убивают и противоязвенное действие определяют подсчетом язв и сопоставлением полу— ченных данных у животных, которые получают испытываемое соединение„ с числом язв у животных, которым дают только индометацин, Диуретическую активность изучают на крысах путем сЬора мочи в течение U-5 ч после внутриЬрюшинного введения соединений.

До начала испытаний животных не кормят в течение ночи и непосредственно перед инъекцией им перорально дают по 10 мл воды.

Седативное действие предлагаемых соединений оценивают после внутримышечного введения испытываемых сое динений петушкам в возрасте 1- днеи (по два животных на каждый уровень дозировки),наЬлюдают за продолжитель;>остью их сна.

7 101

Потенциацию продолжительности сна под действием барбитурата изучают на мышах. Испытываемое соединение внутрйбрюшинно вводят за 30 мин до внутрибрюшинного введения мышам пентобарби. турата (a дозировке 60 мг/кг).

Самопроизвольную подвижность мышей и крыс определяют с помощью прибора для измерения анимексактивности.

Испытываемые соединения вводят внутрибрюшинно за 30 мин до периода измерения в течение 2 мин.

Анальгезическое действие определяют следующим образом.

Испытание с болевыми корчами.

Крысам перорально дают испытываемые соединения и рассол и по истечении 45 мин внутрибрюшинно им вводят по 1 мл 1ь-ной уксусной кислоты. В последующий 25-минутный период времени фиксируют количество болевых корчей.

Испытание с горячей плитой.

Внутрибрюшинно самцам мышей вводят испытываемые соединения или рассол, а по истечении 30 мин фиксируют время выдерживания на плите, нагретой до 55 С. Полученные результаты сравнивают относительно результатов с солевым раствором.

Противовоспалительное действие определяют по степени подавления эде. мы, вызываемой каррагенаном у крыс, испытываемыми соединени цчи.

Транквилизирующее действие опреде ляют следующим образом.

По методу сетки Ирвина на крысах.

Изучают также седаторное и каталептическое действие и влияние на мышечный тонус.

Транквилиэирующий эффект - тамминг-эффект на крупном рогатом скоте.

Испытываемое соединение внутримышечно вводят особям крупного рогатого скота, главным образом телкам (150-200 кг). За животными ведут наблюдения в течение 3 ч, в особеннос ти изучают жизненные функции, реакцию на боль и прикосновения рук, мышечный тонус, возможно сон и тому подобное.

Наиболее выраженное транквилизованное состояние животного включает в себя способность сохранять прямостоячее положение и координацию с минимальными реакциями избегания болевых стимуляторов и прикосновения рук.

4472

Острую токсичность определяют с использованием самок мышей разновидности NNR1 в возрасте приблизительно

7 мес.,вес которых составляет по 3040 г. Испытываемые соединения вводят внутривенно.

В следующих примерах приведены фармакологические свойства предлагаемых соединений.

Так, например, при изучении кровяного давления у анестезированных крыс нормального веса, описанных выше, устанавливают, что 4-(2,6-диметилбензол)-имидазол вызывает регистрируемое понижение давления крови даже в дозировке 1 мкг/кг при внутривенном введении в организм, а ЛО равна 40 мг/кг (внутривенно).

При дозировке 3 мкг/кг (внутри20 венное введение в организм) понижение кровяного давления вполне отчетливое, а в дозировке 10 мкг/кг при внутривенном введении в организм понижение кровяного давления составляет в среднем 30 ь, тогда как снижение частоты пульса при этом в среднем равно 12l. Продолжительность действия соединения составляет по меньшей мере 50 мин (после этого перио30 да времени измерения прекращают) .

Поскольку для мышей при внутривенном введении в организм величина Л О составляет 40 мг/кг, можно сделать вывод, что терапевтический интервал до33 зировок для такого соединения очень широк, Определяя антигипертоническое действие этого соединения на бодрствующих крысах КСГ, устанавливают, что понижение кровяного давления приблизительно на 204 при пероральном введении в организм в дозировке

100 мкг/кг и на 25 ь при пероральном введении в организм в дозировке

300 мкг/кг отмечается по истечении

4 4 ч после введения. При определении противоязвенного действия этого соединения устанавливают, что дозировка 5 мкг/кг при внутрибрюшинном введении в организм полностью предотвращает образование язв.

Для соединения 4- (2-метилбензил)- имидазола величина П О„.,которого составляет 25 мг/кг при внутривенном введении в организм мыши, в ходе проведения укаэанных испытаний получаSS ют следующие результаты: понижение кровяного давления при дозировке

0,5 мг/кг !внутривенное введение) на

104 в течение 30 мин после инъекции, Таблица1

Эффект на частоту пульса дозировки, мг/кг

Эффект снижения кровяного давления при внутривенном введении в дозе, мг/кг

Соединение снижение повышение

4- (2,6-Диметилбензил) -имидазол

0,003-0,1

0,003

4- (2,3-Диметилбензил)-имидазол

0,01-0,1

0,01-1

3-10

4- (2-Метилбензил)имидазол

0,01-0,1

0,1-1

4-(2,6-Дихлорбензил)-имидазол

0,03-0,1

0,03-0,1

Т а б л и ц а 2

Дозировка, мг/кг

Соединение

8000

0,005

0,005

7000

2167

0,03

6800

0,005

0,005

>0U0

0,02

1900

9 10 полное предотвращение образования язв при дозировке мкг/кг (внутрибрюшинно), В ходе проведения описанных испытаний 4- (2,6-диметилбенэоил) -имидазола, величина .Л0 которого при внутривенном введении составляет

100 мг/кг для мышей, обнаруживают очень незначительный антигипертони1 ческий эффект, В дозировке 20 мг/кг оно полностью предотвращает образование язв, тогда как в дозировке

10 мг/кг оно предотвращает язваобразование частично.

В табл. 1 приведены соединения, проявляющие антигипертонический эффект.

4-(2,b-Диметилбензил) -имида зол

4- (2,3-Диметилбенэил) -имидазол

4- (2,4-Диметилбензил) -имидазол

4- (2-Этипбензил) -имидазол

4 — (? -Метилбензил) -имидавол

4 — (3-Метилбензйл) -имидазол

14472 10

В табл. 2 приведены примеры соединений с высоким терапевтическим показателем для лечения язвенных за боле в ан и и .

В табл. 3 приведены примеры соединений с диурети ческим зффе ктом.

В табл. Ч приведены примеры соеди. нений с седативным действием, 10 В табл . 5 приведены примеры соединений с анальгеэическим действием.

В табл . 6 приведены примеры соединений с противовоспалительным дей1 ствием.

1.1 В табл. 7 приведены примеры соединений с транквилизирующим действи ем.

1014472 l2

Дозировка, мг/кг

) ЕЬ (Соединение

4-(2,4,6-Триметилбензил)-имидазол 63

2100

0,03

2167

4- (2,6-Дихлорбензил) -имидазол 48

1600 таблица

Соединение

228

30,0

150

0,05.0,05

150

Табли ца4

Соединение

0,3-1,0

3-10

4-(2,4-Диметилбенэил)-имидаэол

4- (2, 3-Диметилбензил) -имидаэол;

4- 0-Метилбенэил) -имидазол

4- (2,4,6, -Триметилбензил)-имидаэол

4-(2-Этилбензил)-имидазол

4-(3-Метоксибензил)-имидазол

4-(2-Хлорбензил)-имидазол ++

4- (2-Хлорбензил) -имидазол

4-(2,4-Диметилбензил) -имидазол

4- (2, 3-Диметилбен э ил )имидаэол

4-(2,6-Диметилбенэил)-имидазол

4-(2-Метилбенэил)имидазол

Доза, мг/кг

30;0

0,05

Продолжение табл. 2

0 i 03

0,03

Диуретический эффект

2р5 ч 5 ч

128

100

1014472

Анальгезическое действие

Соединение

Время ГИ, Число БК, 3

Метод

Действие

4- (3-Метилбен зил)имидазол

4- (2,3-ДиметилЬензил) -имидазол

0,6

200

ГП

4- (2, 4-Диме тилбензил) -имидазол

БК

ГП

1,5

200

4- 12-Метилбензил)имидаэол

200

ГП

4-(2-Хлорбенэил)имидазол

200

П р и м е ч а н и е. ГП - испытания с горячей плитой;

БК - испытания с болевыми корчами, Т а б л и ц а 6

Противовоспалительное действие

Соединение

Подавление эдемы, Действие вызываемой каррагенаном, 4-(2,4-ДиметилЬензил)-имидазол

4- (3-Э тилбен зил) -имидазол

М"

Дозировка в опытах ho противовоспалительнои активности 100 мг/кг (через рот).

ТаЬлица7

Действие на особей крупного рогатого скота

КатаДействие на мышей

Потеря мышечДоза, Снижение мг/кг реакции избегания

Потери мы)шечлепСоединение ного тонуса сия ного тонуса

+ 0,1

1,0

4- (2-Хлорбензил) -имидаэол 0,29

+ 0,1

4-(2,3-Диметилбензил)- имида- . зол

Доза, С нижение мг/кг подвиж- ности

Доза, мг/кг

14

Табли цап

1014472 ие табл.

4- {2,6-Диметилбензил) -имидаэол 1,0

0,05

0,1

Редактор Н ° Гунько

Заказ 3044/68 Тираж 416

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-36, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-(2,4,6-Триметилбензил)-ими дазол 1,0

4- (3-Метилбенэил)-имидазол 1,0

»»»4ю»»- »» е»»»»ев»»б»» »»»»»

Составитель H. Капитанова

Техред Т.Фанта Корректор В. Бутяга