Способ получения 2-аминоимидолов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (1)) 552()26 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.04.75 (21) 2130096/04 (23) Приоритет — (32) 30.04.74 (31) 7414986 (33) Франция (43) Опубликовано 25.03.77. Бюллетень ¹ 11 (45) Дата опубликования описания 18.10.77 (5l) М. Кл, С07 D 233/58

С 07 0 233/60 ц А 61 К 31/395

Государстоеннык комитет

Совета Мкннотроо СССР оо делам нзобретеннй и открытой (53) УДК

547.781.785.07 (088.8) (72) Автор . изобретения

Иностранец

Арман Амселем (Фр анния) ю « » з

Иностранная фирма

"Паркор" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОИМИИАЗОЛОВ

Изобретение 4тносится к способу получения новых производных имидазола, конкретно к 2-аминоимидазолам формулы i в которой R, является алкнлом, алкенилом, 10 алкинилом, циклоалк илом феннлалкилом или фенилом, в некоторых случаях моно- или полиза-, мещениым таким заместителем, как галоид, алкил, алкоксигруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, алкилтиогруппой, т риф тор метил ом, 15 нитро-, циано-, или оксогруппой;

R4 является водородом, галоидом или алкилом; В4 — водородом или метилом;

Rq и Вэ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный гетеро- 20 цикл с 4-8 членами, в некоторых случаях включающий второй гетероатом кислорода или азота, этот гетероцикл может содержать алкокси> алкия, алкилфенил нли галоид, или R> и Вэ каждьп», независимо друг от друга являются водородом или ал- 25 килом, алкенилом, алкинилом, ацилом, дик лоалкилом, фенилом, бензилом, в некоторых случаях моноили полизамещенным галоидом, алкилом„алкоксигруппой, диалкиламино, алкоксикарбонилом, алкилтио, трифторметилом, нитро-, циано-, или оксогруппами, йз не может быть водородом, метилом или этилом, когда одновременно выполняются два следующих условиях: R является водородом, R, — водородом или фенилом, в некоторых случаях моно- или дизамещенным галоидом, низшим алиилом, низшим алкокснлом или трифторметилом.

Предлагаемый способ основан на известном, методе синтеза имидазольного кольца, например иа реакции метилнзотиоцианата: с аМнноацеталем П).

Описываемьп» способ получения 2 - аминоимидазолов состоит во взаимодействии соединения общей формулы 1!

"В 1-Ж Х.

X

З К в которой R» и Нз имеют указанные значения;

Х является галоидом, меркапто, алкилтио-, 552026

15

20 ток.растворяют в эфире, фильтруют и перекристал лиэовывают из смеси иэопропанофизопропиловый эфир.

Получают 4,55 г (выход 59 5 ч, иа 100) серо бежевых кристаллов с т. пл. 147 С, определенной

25 на пробе Кофлера.

Пример 4. 2 - Анилино - 1 - фенилнмидазол (производйое 4; й, — й, — фенил, й; — й, — Н). арилтмо., алкокси- или арилоксигруппой, с амином формулы I I I в которой й4 имеет указанные значения;

R является зтмнилом (-С = СН) или диалкоксимегилом, с образованием промежуточного соединения

К вЂ” К 2tH б

«К ,г

- 2 которое циклизуется самопроизвольно, когда R является этмнилом, но В присутствии кислоты

Льюиса, когда R является диалкоксиметилом, в 2«аьяаиомидазол.

Реакцию проводят при кипячении с обратным о холодильником, предпочтительно при 50 — 150 С, в присутствии растворителя, температура кипения которого 50 - 150 С, например ароматического углеводоро рода, такого как бенэола, толуола, ксилола, спирта, например метанола, этанола, пропанола, иэобутанола, диоксана, пиридина и т.п.

Реакцию проводят от 2 час до 30 мин, Использоваиие катализатора не является обязательным, хо,тя его присутствие в среде облегчает и ускоряет реакцию. В качестве катализатора преимущественно используют пара-толуолсульфокислоту, соль пропаргиламина или соль третичного амина.,, Очистку полученных продуктов осуществляют предпочтительно экстракцией с помощью органического растворителя, такого, как метиленхлорид упариванием растворителя и перекристаллизацией из такого растворителя, как изопроланол.

Исходные соединения общей формулы II могут быть использованы в виде солей, таких как иодгидраты, хлоргидраты, бромпщраты или сульфаты.

Соли полученных соединений получают известмним способами, Пример l. 5 - Метил - 1 - фенил - 2:-фенмламиноимидаэол (производное 1; R R — фенил, йз — R4 — Н, Rz — метил).

Нагревают в течение 20 час при кипячении с обратным холодильником смесь из 37 г (0,153 моля) N, N - дифенил - 5 - метил - иэотиомочевины, 25,2 г (0,46 моля) пропаргиламнна, 0,3 г пара. толуолсульфокислоты и 150 мл бутанола.

После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают метиленхлоридом и промывают водой полученный раствор. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом

1 натрия, затем фильтруют. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют из изопропанола.

Получают 33 r белых кристаллов. Выход 87 ч. на

100. Температура плавления, определенная на приборе Кофлера, равна 91 С.

Пример 2. Анилино - 4;5 ° диме тмл - 1 - фенил мидазол (производное 2; R, - фенил, NR R3-анилино, й4 — йб — метил), Работают по методике примера l, ио заменив

25,2 r пропаргиламина (0,46 моля), 31,7 г (0,46 моля) 2 - аминобутина - Э, получают кристаллы с выходом 85 ч. на 100. Температура плавления, определенная на приборе Кофлера, равна 105 С.

При мер 3. 1- Метил-3- (5- метил-1-фенил - 2 - имидазолил) - мочевина (производное 3 Rg — йэ.— фенил; Rg — R4 — Н R, — метил).

В течение 6 час нагревают при кипячении с обратным холодильником смесь иэ 6,25 г (О 025 моля) 5 - метил - 1 - фенил - 2 - фениламиноимидазола (производное 1), 1,44 г метилизоцианата (0,025 моля) и 20 мл бензола, После упаривания растворителя при пониженном давлении остаКипятят 30 час с обратным холодильником смесь из 18 г (0,075 моля N, и - дифенил - 5

° метилизотиомочевины, 16,65 г (0,150 моля) диметилацеталя аминоацетальдегида, 0,3 r пара-

-толуолсульфокислоты и 100 мл бутанола.

После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают эфиром и фильтруют. Раствор промывают водой,, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия.

Упаривают эфир, получают промежуточный гуанидин, который 2 часа нагревают при кипячении с обратным холодильником в 75 мл 2н. соляной кислоты, После охлаждения раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом.

Ю

Объединенные органические фазы затеМ промывают водой, сушат иад сульфатом натрия и упаривают. Полученнъй остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола. Получают с выходом

57 ч. на 100 белые кристаллы с т. пл. 135-136 С, определенной на приборе Кофлера.

Пример 5. 2 - Анилино - 1,4 - дифенилимидазол (производное 5; R —.. йр- R - фенил Ra °

Rs — Н) .

Работают по той же методике, но. заменив диметилацеталь аминоацетальдегида (0,15 моля) на

31,35 r (0,1 5 моля) диэтнлацеталя 1 - анизо - 1фенилацетальдегида, получают белые кристаллы (выход 62 ч. на 100),температура плавления которых, определенная на приоре Кофлера, рав

126 С.

552026

Пример6,5- Метил- l - фенил-2пирролидиноимидазол (производное 6; R, - фенин, NRq Яз - пирролидино, R4 - Н, Rs - метил).

Нагревают в течение 2 час при кипячении с обратным холодильником смесь из 10 г (0,046 моля) N - фенил N - тетраметилен - S - метилиэотиомочевины, 7,6 г (0,140 моля) пропаргиламина, 0,3 г пара-толуолсульфокислоты и 75 мл бутанола. По,сле упаривания растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом и фильтруют. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Остаток после выпаривания растворителя перекристаллизовывают из иэопропилового эфира. Получают

5,65г (выход 54ч. на 100) белых кристаллов с температурой плавления 110 С, определенной на проборе Кофлера.

Этот продукт получен по следующей методике.

Смесь из 205 г иодгидрата и - фенил - N° тетраметилен - S - метилизотиомочевины (0,59 моля) и 119 г пропаргиламина (1,17 моля) в виде раствора в 1500 мл пиридина нагревают в течение часа при 105 С.

После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают нз метиленхлорида и обрабатывают по примеру 5 (выход 87 ч. íà 100) .

Пример 7. 1 - Фенил . 2 - пирролидиноимидазол (производное 7; R! - фенил, NR> R,-mPPomgmO R4 - Rs Н) °

Нагревают 7 час при 100 С смесь из 20 r (О 058 моля) N - фенил - N - тетраметилен - S

-метилизотиомочевины, 12,2 r (0,116 моля) диметилацеталя диаминоацетальдегида и 75 мл ниридина.

После выпаривания растворителя остаток обрабатывают хлористым метиленом и фильтруют. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло представляет собой промежуточный гуанидин, его растворяют в 75 мл 2н. соляной кислоты и полученный раствор кипятят 1 час.

После охлаждения среду подщелачивают добавлением разбавленного раствора гидроокиси натрия, потом экстрагируют хлористым метилеиом.

Объединяют органические фазы, промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученное масло, представляющее собой целевой продукт, выделяют в виде фумарата при добавлении раствора фумаровой кислоты. Соль затем перекристаллизовывают иэ изопропанола.

Получают белые кристаллы (выход 55 ч. на

100), температура плавления которых, определенная на приборе Кофлера, 169 С.

Пример 8. 2- (N- ацетанилино) - 1-фенилимидаэол (производное 8; R — Rq — фенил, Я4 — Я, архетип), В раствор 7,7 г (0,33 моли) - фенил - 1-фениламиноимидаэола (проиэводное 2) в 40 мл пиридина вводя 5 мл уксусного ангидрида.

Смесь нагревают в течение 16 час при 80 С, потом охлаждают и выливают на лед. После экстракции хлористым метиленом органический раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и

5 выпаривают. После перекристаллизации иэ иэопропанола получают бежевые кристаллы (выход 57 ч, на 100), температура плавления которых, определенная на приборе Кофлера, 122 С, Пример 9. 2 - (N - ацетиланилино) ° 1-!

О фенил - 5 - метилимидазол (производное 9; R, - R — фенил, Яэ - аце™л, R4 - Н2 Я5 - Memn) .

Этот продукт получают так же, как и предыдущий, по той же методике, ацетилированием 5-метил - 1 - фенил - 1 - фениламиноимчдаэола

t5 (производное !), он представляет собой -бежевые кристаллы (выход 69ч. на 100) с температурой плавления, определенной на приборе Кофлера, 109 С.

П ри мер 10. 2- Анилино- 4- бром- 5- метил- 1 - фенилимидазол (производное 10; R> — R>— фенил Яэ — H, R4 — бром, Яа - метил)., В раствор 10 г (0,344 моля) ацетилированногопроиэводного 9,2 - (й - ацетиланилино) - - фенил - 5- метилимидазола в 100 мл хлороформа вводят при комнатной температуре 5,5 г (0,344 моля) брома, растворенного в 30 мл хлороформа. Смесь оставляют на 12 час, промывают разбавленным раствором карбоната натрия. Органический раствор эатем промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

Остаток обрабатывают 100 мл этанола в 15 мл раствора гидроокиси натрия, содержащего 5 ч. на

100. Смесь кипятят 15 мин, с обратным холодильником. Этанол затем отгоняют, а водный раствор экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой, Органический раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают. твердый остаток перекристаллиэовывают из изопропилового эфира. Получают желтоватые кристаллы (выход 46 ч. на 100), температура плавления

40 о которых, определенная на приборе Кофлера, 150 С, По аналогичным методикам получают следующие соединения: производное 11 - 2 - морфолино °

45 -f- фенилимидаэол (r.ïë. 91 С; R, — фенил, NR, R,— морфолино, R, — R, — Н ); производное 12 — 1 - бенэил - 5 - метил - 2 ° пирролидиноимидазол, фумарат (т,пл. 147 С; R, - бензил, NR Rg — пирролидино, R4 — Н, Я, — метил);

5о пры зводное 13 - l - фенил -2- пиперидиноимидазол (т.пл. 79 C; R, — фенил, NR, R, — пиперидино, R, — R, — Н); производное 14- 5 - метил - 2 - морфолино - 1- фенилимидазол, оксалат, (т.пл. 160 С; R, - фенил

55 NR, R, — морфолино, R, — H, Я, — метил); производное 15 - 5 - метил -2 - диметиламино-1 °

-фенилимидазол (т.пл. 85 С; Я, — фенил, R, - R,-Я, — метил, R, — Н); производное !6 - 1 - циклогекснл - 2 циклагексиламиноимидаэол (т.нл. 88" С;

552026 й, -- R, — никлогексил, R, — й, -- R, — Н); производное 17. 2- параметоксианилино - 1метоксифенилимидазол (т.пл. 102 C; R, — R, n-метоксифенил, R, — R, — R, — Н); производное 18 - 2 - параметоксианилино - 1->параметоксифенил - 5 - метилимидазол (т.пл. 123 С;

R, †R, — n — метоксифенил, Й, — R4 — Н, R, — метил); производное 19 - 2 -(4 - хлоранилино) - 1 - (4° хлорфенил) - 5 - метилимидазол (т.пл. 163 С;

Я, — R. — п — хлорфенил, Я, — ߄— Н, R» — метил); производное 20- 2 - (4- хлоранилино) - 1- (4- хлорфенил) - имидазол (т.пл. 161 С; R, — R,— — п — хлорфенил, R, — R, — R, — Н); производное 21 — 5 - метил - 2пиперидино - 1-фенилмидазол {т.пл. 154 C; R> - фенил, ИЙ йзпиперидино, Я4 — Н, Rs - метил); производное 22 - 1 - парахлорфенил - 5 - метил

2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 158 С, R>-пхлорфенил, NR>R - пирролидино, Йа - H„R>метил); производное 23 - 2- дизтиламино- 5- метил- 1

° фенилимидазол (т. пл. 112 С; фенил, R -. Язэтил, Яа - Н, R, - метил); производное - 24 - 1 - бутил - 2 - (N о

-метиланилино) - имидазол (т. пл. 129-130 С; R бутил йг - Фенил йз - метил Я4 - R4 - Н) производное 25 - 5 - метил - 2 - (N - метиланианилино) - 1 - фенилимидазол (т. пл. 100 С; R - R фенил Йз R> - метил, R4 - Н); производное 26 - 1 - фенил - 2 - (И - метиланилино) . имидазол (т. пл. 135 С; Rq - Rq - фенил, Ra- метил R4 - йа - Н); производное 27 - 1 - метил - 2 - (N - метиланилино) - иьыдазол (т;пл, ) 260 С1 Я, - й,, - метил, Йз - фенин> R4 4 - H); производное 28 - 1,5 - диметил - 2 - (Ио

-mmnamrnnzo) - имидазол (т. пл. 133 С; R,—

Я, — R, - метил, R, - фенил, R, - Н); производное 29- 1- (2- хлорфенил) - 5- метил- 2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 160 С; R< - 2 - ° хлОРфенил» NRq йз пиРРОлидинО> Й4 Н> Яа метил); производное 30 - 2 - (N - ацетил - парахлоранилино) - 1 - хлорфенил - 5 ° метилимидазол (т, пл. 116-118 С; Я» - Rz - и - хлорфенил, Ra- ацетил, й, - Н, Й, - метил); производное 31 - 5 - метил - пара - нитрофенил= 2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 150 Ñ; R, - пнитрофенил, NR> Rq - тптрролидино, R4 - Н, Й метил); производное 32 - 2 - (И - ацетил - пара-метоксианилино) - 1 - метокснфенилимидазол т.пл. 130 С; R, - й, - n- метоксифенил, Я, - ацетил, Яа - Rg(- Н); производное 33 - 5 - метил - 2- (И- метилбензиламино) - 1 - фенилимидазол (т пл. 232 С; Й,- фенил, Я1 - бензил Йз - Йа - метил, Яа - Н); производное 34 - 2 (N - метилбензиламино)-1 - фенилимидазол (т.пл. 128 С;, Я - фенил, й,-бензил, Яз - ме1ил, R4 - Я, - Н); производное 35 - 1 - пара - хлорфенил - 2пирролидиноимида зол (т. пл. 191 С; R > - л

-mopQwst Ийг йз - пирролидино R4 - R> Н), производное 36 - 1 - орто - хлорфенил - 2-пирролндиноимидазол (т. пл. 165 С; R, - о хлорфенил, NR Ra - пиррОлидино, R4 " R - H); производное 37 - 1 - аллил - 5 - метил - 2-пирролидиноимидазол (т. пл. 142 С; R - аллил,

- и - метоксифенил NR> йз - пирролидино, R4 - Н

15 R - метил); производное,39 - 5 - метил - 1 - фенил - 2 ° (4лара - толил - тв перазино) - имидазол (т, пл.

183 C; R, - фенил NR> Яз - 4- n -.голил - пиперазин, R4- Н Й -метил) производное 40 - 2 - (N - дихлорацетил - пара-хлоранилино) - 1 - пара-хлорфенилимидазол (т.пл.

137 С R, — R, — Н Я вЂ” хлорфенил R --хлорфенил

R, - дихлорацетил); производное 41 - 1 - (P- фенетил) - 5- метил - 225 -пирролидиноимидазол (т. пл. 159-160 С; R - фенетил, NR, R, - пирролидино, R, - Н, R, - метил);

- производное 42 - 1 - (p-фенетил) - 2-пирролидиноимидазол (т. пл. 260" С; R> - фенетил, NR> ЯВ пирролидино> Я4 R5 H);

30 производное 43 - 1 - аллил - 2 - пирролиднно- имидазол (т, цл. 139 С; R> - аллил, NRq Ra пирролид»п»О» Я4 Я3 Н) > производное 44 - 1 - napa - оксифенил - 5-метил - 2 - пирролидиноимидазол (т.пл. (250 С;

R - п-оксифенил, NR йз - пирролидино, R4 - Н, R »

- CH3) > производное 45 - 2 - (2,6 - дихлоранилино) - 5-метил - 1 - пропаргилимидазол (т. пл, 249-251 С;

Й, - пропаргил, NRqRq - 2,6 - дихлоранилино, R, -Н> Rs =C%)» производное 46 - 2 - (2 - хлоранилино) - 5-метил - 1 - пропаргилимидазол (т,пл. 264-266 С;

R - пропаргил, NR Яз - 2 - хлоранилино, R„— Н Й»

45 СНз)» производное 47 - 2 - азепино - 5 - метил - 1 .

-фенилимидазол (т. пл. 142 C; R> - феиил, NRð Яз-азепино, Я4 - Н, Й - СНз); производное 48 - 5 - метил - 2 - ппрролидино - l5О - (3 - трифторметилфецил) имндазол (т. пл. 126 С;

R - 3 ° трифторметилфенил, NR йз - пирролидино); производное 49 - 5 - метил - 1 - (3 - метилмеркаптофенил) - 2 - пирролидиноимидазол (т. Лл.

55 181 ; R - 3 - метил . меРкаптофенил, МЙ»йзгирролидино, йа - H, Rq - СНз); производное 50 - 2 - (Ч - циклогексил, И-метиламино - 5 - метил - 1 - фенилимидазол (т, пл.

142 С; Й> - фенил, NR>R> - N N - циклогекснлметиламиио, R4 - Н, Rs — СНз) 552026 1 2

Rq

g — CH — Rq

К! — N NH X/

l 3

R2 3

Составитель Г. Жукова

Техред О. /1уговав

Корректор Р Скучка

Редактор ll. Джарагетти

Тираж 553 П здписное

ПНИИПИ Государственного комизста Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 145/33

Филиал П1П! "Патенз", 1. Ужгород, ул. проектная, 4 производное 51 - 2- (4- (пара- хлорфенил) - 4пиперазино 1 - 1 . фенилмидаэол (т, пл..

183-184 С; Я1 - фенил, NR, R - 4 (пара-хлорфеннл)

- пиперазино, R4 - Н, R4 - H); производное 52 ° 2 - (4 - пара - хлорфенилпипераэино) - 5 - метил - 1 - фенилнмидазол (т. пл.

212 С; R> - фенил, NR R3 - 4 - парахлорфенилпиперазино, R4 - Н, R4 - СНа); производное 53 - 2 - (4 - орто - хлорфенилпиперазино) - 5 - метил - 1 - фенилимидазол (r. пл.

120 С; R, - фенил, NR, R, - 2 - О - хлорфенилпиперазиноз R4 - H Rá - СНЗ) .

Формула изобретения

1. Способ получения 2- аминоимидазолов общей l5 — -, ф и в которой R, является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, фенилалкилом или фенилом, в некоторых случаях моно- или полиэаме25 щенным галоидным заместителем; алкилом, алкокси. лом, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, алкилтиогруппой, трифторметилом, нитро-, пиано или

Оксогруппой;

R4 является водородом, галоидом или алкилом, R4 является водородом или метилом;

Rz u Яэ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный гетероцик л с 4-8 членами, в некоторых случаях содержащий 35 второй гетероатом- азот или кислород, этот гетероцикл может содержать алкоксил, анкил, алкилфенил или галоид, или Яа и Яэ независимо друг от друга каждый является водородом или алкильным радикалом, алкенильным, алкинильным, ацильным, циклоалкильным, фенильным, бензильным радикалом или бензильным радикалом, в некоторых случаях моно- или диэамещенным галоидом, алкилом, алкоксилом, диалкиламиногруппой, алкоксикарбОнилом, злкилтиогруппой, трифторме типом, 45 нитро-, циано, или оксогруппой, Яэ не является водородом, метилом, или этилом, когда одновременно выполняются два следующих условия: R, является водородом, R> является водородом или фенилом, в некоторых случаях моно- или диэаме1 щенным галоидом, низшим алкилом, низшмм алкоксилом или трифторметилом, Отл и чающий с и ze . то соединение общей формулы l l в которой R, - Яэ имеют укаэанные значения;

X является галоидом, меркапто-, алкилтио-, арилтио-, алкокси- или арилоксигруппой, вводят во взаимодействие! самином формулы !!! в которои Я4 имеет указанные значения з

Я является этинилом- .(— С= СН) или диалкок симе тилом, в среде инертного, в условиях реакции органического растворителя, при температуре кипения используемого растворителя„с выделением целевого продукта, когда R является этинилом или с образованием соединения формулы в случае, когда R является диалкоксиметилом, я полученное соединение в присутствии кислоты

Льюиса подвергают циклизации с выделением целевого продукта.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что, в качестве растворителя используют ароматя. ческий углеводород, спирт, диоксан или пиридин.

3. Способ по пп. 1 и 2, ю тли чаю щи йся1 тем, что процесс проводят в присутствии кисл! го катализатора такого, как пара-толуолсульфокислота.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Эльдерфилд P. Тетероциклмческие соединения", т. 5, Изд. ИЛ., М. 1961, стр. 174