Способ получения @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н- бензо/с/пиррола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-5-АЦЕТАМИДО-4 ,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО (С)ПИРРОЛА формулы - HCOCHj отличающийся тем, что соединение формулы -UHtOtHj , UOOtt вводят во взаимодействие с медным порошком в присутствии хинолина при 200-210С.

СОКИ СОВЕТСКИХ

СОЩМЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

3(Я) С 07 Р 209/44

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ тем, что

НООС

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ.(21) 2790906 /2959598/23-04 (22) 13.08.80 (23) 28.06.79 (31) 5063 (32) 22. 01. 79 (33) США (46) 07. 05. 83. Бюл. 9 17 (72) Николас Джеймс Бах и Эдмунд

Карл Корнфельд (США) (7 1) Эли Лилли Энд Компани (США) (53) 547.759.4(088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., "Мир", 1971, т. 4, с. 120.

„„SU„„1017167 А (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-5-АЦЕ-

ТАМИДО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО (С)ПИРРОЛА формулы чнсасн, НМ отличающийся соединение формулы гневен, ДМ МОЯ вводят во взаимодействие с медным порошком в присутствии хинолина при 200-210 С.

1017167

Изобретение относится к способу получения dl-5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(С)пиррола формулы (1) который может найти применение в качестве промежуточного продукта в химикофармацевтической промышленности, например, при получении соединений, используемых в качестве антогонистов допамина при лечении синдрома Паркинсона и в качестве ингибиторов секреции пролактина.

Известна реакция декарбоксилирования непредельных кислот при кипячении с медным порошком в хинолине 1 ).

Цель изобретения — получение нового соединения, являющегося промежуточным продуктом в синтезе замешенных dl-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пирролов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединения формулы (1), заключающимся в том, что соединение формулы (II) взаимодействует с медным порошком в присутствии,хинолина при 200210 С.

Наличие заместителя у пятого углеродного атома в бензо (с)пиррольном или изоиндольном кольце вводит центр асимметрии в эту молекулу.

Поэтому соединение формулы включает два оптических изомера, встречающихся как dl-пара или рацемат.

Разделение dl-пары формулы (1) на ее оптические антиподы может быть осуществлено известными способами.

Гидролиз в основных условиях ацильной группы приводит к получению свободного амина dl-5-амино-4 5 6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пирI 1 Р н рола, который может быть использова в качестве промежуточного соединения в синтезе замешенных dl-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пирролов, путем восстановительного алкилирования или взаимодействия с галоидалкилом или гаЛоидангидридом с последующим взаимодействием с восстанрвителем.

Пример.. 41-5-Ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррол. К раствору 6,7 г 4-ацетамидо-циклогексанона в 150 мл безводного этанола добавляют 25 мл этилортоформиата, содержащего немного кристалликов моногидрата и-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 16 ч, затем упаривают в вакууме. Остаток, включающий диэтилкеталь, растворяют в 200 мл толуола, толуол удаляют от гон кой в атмосфере азота. Раствор охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат. Дополнительное выпаривание толуола

15 дает остаток содержащий 4-ацетамидо-1-этоксициклогексан с т.пл.

100-102 С (после перекристаллизации из.смеси эфира с гексаном), вы-. ход 6,2 г.

Раствор 3 r 4-ацетамидо-1-эток20 си-циклогексана в 40 мл диоксана добавляют медленно к раствору 3,2 г эфира 1,2,4,5-тетразиндикарбоновой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при ком25 натной температуре около трех дней, спустя это время тонкослойная хроматограмма показывает наличие одного основного пятна с некоторыми второстепенными пятнами.

30 Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в хлороформе и хлороформный раствор хроматографируют на 200 г флорисила, используя хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-5Ъ) метанола, в качестве элюирующего средства. Фракции с содержанием одного пятна основного вещества, согласно тонкослойной хроматограмме, объединяют и растворитель из объ40 единенных фракций удаляют в вакууме.

Остаток кристаллизуют растиранием с эфиром, т.пл. 137- 39 С, выход 3,21 г.

Перекристаллизация остатка из смеси растворителей эфир-метанол

45 дает dl-б-ацетамидо-1,4-ди(карбометокси)-5,6,7,8-тетрагидробензо(d)пиридазин с т.пл. 143-144 С.

Найдено, %: С 54,75; Н 5,64, N 13,49 4 б, 3 0 .

50 Вычислено, Ъ: С 54, 72; Н 5, 58, N 13,67.

К раствору 2,59 r dl-б-ацетамидо-1,4-ди-(карбометокси)-5,6,7, 8 тетрагидробензо(Й)пиридазина в 100 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 5 r цинковой пыли и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около 24 ч.

Спустя еще б ч добавляют дополнительно 5 г цинковой пыли. Реакцион60 ную смесь затем фильтруют для удаления непрореагировавшей цинковой пыли и полученный в результате фильт рат выливают на лед. Фильтрат подщелачивают 14%-ным водным раствором гидроокиси аммония и щелочную смесь

1017167

Составитель В. Борисова

Редактор t0 ° Ковач ТехредТ.Фанта Корректор Е. Рошко

Заказ 3404)52 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 экстрагируют несколько раз смесью хлороформа с изопропанолом. Объеди-. ненные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого нат рия и затем высушивают. Выпаривание растворителя дает dl-5-ацетамидо-1,3-ди(карбометокси)-4,5,6,7,-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррол с выходом

1,83 r. Перекристаллизация из метанола дает кристаллическое веще-. ство с т.пл. 231-232 С.

Найдено, %: С 57,05; Н 5,99;N 9,26.

С 4 Н1 И О .

Вычислено, %: С 5,14; Н 6,16;N 9,52.

Реакционную смесь, содержащую

1,8 r-di-5-ацетамидо-1,3-ди(карбометокси).-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррола, 80 мл тетрагидрофурана и 20 мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия, кипятят с обрат.ным холодильником в атмосфере азота в. течение примерно 3 ч, затем охлаждают и упаривают в вакууме. 0статок растворяют в 25 мл воды и водный раствор подкисляют добавлением 1%-ного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок

1,1 г (66%) dl-5-ацетамидо-1,3-дикарбокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)пиррола отфильтровывают. Перекрситаллизация из смешанного растворителя бенэол-метанол дает кристал. — ..лическую дикислоту с т.пл. 233-235" C (с разложением).

Найдено, %: С 53,90; Н 5,37; N 10,45

С„ Н„4 Nag

Вычислено, %: С 54,13; Н 5,30;

,N 10,52.

Реакционную смесь, полученную иэ

850 мг dl-5-ацетамидо-1,3-дикарбоксн

-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррола, 50 мг медного порошка и 25 мл

10 хинолина, нагревают до 200 С в атмосфере азота. Выделение газа становится заметным при температуре, близкой к 150 С. Нагревая в пределах

200-210 С и перемешивая 15 мин, реак. ционную смесь выливают на лед. Полученную водную смесь экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отделяют, промывают 0,1н. водным раствором соляной кислоты, 10%-ным водным раствором гидроокиси в вакууме и получают 0,26 г окрашенного в темный цвет масла. Хроматографирование масла на 15 r фрорисила при использовании хлороформа, содержащего 0-1% метанола в качестве элюиру25.ющего средства, дает 40 мг dl-5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррола.

Строение соединения подтвержде30 но ПМР-спектром с CDC13.