4-(3,3-диметилтриазено)-n-пропионилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность

 

4--

COIOS СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (В (5y)5 .С 07 С 303/00, А 61 К 31/18

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

E, г- г °

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Известен 0-(4-(3,3-диметилтриевено)-йеннлоул»ронне)-ннов»леры еынл Щ рорыулы ый»

- (3 (снам+ ©-ю1ннсоснфн

-СН, который является структурным аналогом и проявляет противовоспалительную активность.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОИРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЫТИЯМ

flPM ГКНТ СССР

1 (21) 3428099/23-04 (22) 23.04.82

;(46) 07.11.90. Бюл. If 41

{21) Институт биохимии АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт эксперииентащ ной и клинической медицины ;(72) Д:.А.Казлаускас, М.А.Каж мекайте, 5,И:.Астраускас и П.П.Микульскис (53) 547,. 5И . 52 (088. 8) (Я). l. Авторское свидетельство СССР

Ф 869267, кл. С 07 С 143/82, 1978 (иепубл.). 2. Авторское. свидетельство СССР

Ф 686318, кл. С 07 С 143/82, 1978 (непубл.). 3е 71пЕ-Tsgng Ип, Ti Li Low. Ргера° ° °

ration and antitumor activity of derivatives of 1-phenyl-3,3-dimethyltriazene, J, .Med. Chem., 15(2), 1972, р .201-203.

i 4. Т.А. Connors and all. Preparation

and antitumor activity of 1-aryl Y,3"

dimethyltriazene derivatives, J.Мед.

Chem,, 20, 1977 р.,850, )5. Насонов В.А.и др. Фармакотерацня.

, в ревматологии, М, "Медицина", 1 Я76,,с. 37.

Изобретение относится к новому яимическому соединению, в частности к 4-(3,3-диметилтриазено)-N-пропионилбензолсульфамиду, проявляющему противовоспалительную активность..

Укаэанное свойство предполагает возмоаность его использования в меди» цинской практике в качестве противо. воспалительного средства.

2 (54) (57) 4- (3 ° 3-ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО) -NПРОПИОНИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАМИД формулы

<с® -х=н ©-воннсосн сн, проявляющий противовоспалительную активность . 1072418

Известен также 4-(3 ° 3-диметилтои-

as ено) -N-ацетилбенэолсульфамид 2 1 формулы (сн,у-н=м-©-во1ннсосн, который является ближайшим структур-, ным аналогом предложенного соединения и проявляет противовоспалительную 10 активность, Однако аналоги проявляют сравнительно низкую противовоспалительную активность.

Целью изобретения является расширение ассортимента 4-(3,3-диметилтриаэено)-N-производных бензолсульфамида, проявляющих высокую противовоспалительную активность и низкую токсичность.

Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы, (СН,Щ-)Ч=Н-©. $0,МНСОСН,СН, >5

Способ получения основанный на известных реакциях диаэотирования ароматических аминов с последующим взаимодействием полученного продукта с днметиламином в щелочной среде (3) и ацилирования сульфамидной группы хлорангндридом кислоты 14), заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриаэено)-N-бенэолсульфамнд растворяют в абсолютном ацетоне добавляют К СО затем к полученному раствору прибав-. ляют хлористый пропионил °

Выход целевого продукта состав- 40 ляет 88Х.

П р и и е р.. 11,4 г (0,05 моль)

4-(3 ° 3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл абс.ацетона, добавляют 34,5 г (0,25 моль) 45

Kä0Î . В полученную суспензию по каплям прибавляют 8 ° 7 мл (О 1 моль) пропионила хлористого в 50 мл ацетона.

Реакционную смесь кипятят 3 ч при постоянном перемешивании, фильтруют промывают ацетоном, растворяют в

300 мл воды, добавляют 0,5 кг льда.

Раствор нейтрализуют конц. HCl до рН 7. Выпавший продукт фильтруют, промывают водой н кристаллизуют из этанола. Получают 12,5 r (88X) 4-(3,3- диметилтриаэено)-N-пропнонилбензол. сульфамида с температурой плавления

142-1,44 С, молекулярный вес 284,340.

Спектр ПИР (м.д. ф, 0-ацетон):

СН 0,92; СН2 2,27; (СН ) .К 3,15 и

3,47; С Н4 7,43 и 7,85; NH 10,35 °

Найдено, Ж: С 46,70; Н 5,51

N 19,76; S 10,90, С ЙН ю 1ФОФ8

Вычислено, Ж: С 46,46; Н 5,63;

N 19 72; S 11,27.

Острую токсичность предложенного соединения определяют на здоровых белых мышах при внутрижелудочном введении, ЛД о рассчитывают по методу LitсЬН е Ы-ттхсохоп, 1

Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0 1 мл адъюван- та Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Первой подопытной группе внутрижелудочно вводят предложенное соединение в крахмальном клейстере, в дозе

120 мг/кг. Первой контрольной группе внутрижелудочно дают 1Ж-ный крахмальный клейстер, в второй, кон.трольной .группе вводят 0,2 мл физиологического раствора внутримышечно. Лечение проводят ежедневно, кроме

-выходных, в течение 16 дней, всего

12 введений. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой: $5).

В течение опыта следят за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов as объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы, В конце опыта после обескровливания определяют показатели активноети процесса, взвешивают внутрен- . ние органь1. Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляют по формуле:

Оы- Оя

Ж отклонения - "— -" х 100

4 где О - среднее опухание конечносК тей в контрольной группе;

Π— среднее опухание конечностей у подопытных крыс.

Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показателей.

1400

1300

:1400

30,50 рс0,002 .45,50

4,51

8,29

18,23

p(0,02 .

13,53 р(0,001

ðà0,05

31, 72 р(0,02

3-й

° 21 20

21,96

23,1

8-й

36.36 рС0 05;

37,2 рс0,05

24, 10

32,73

40, 25 рс0,02

14302 рао 05

56 54 ра0,01

46 9 ра0,01

15- й

16-й

36 91

70ф 26

PC0900l

17«й

47,0 рс0,001

44,33 ра0,05

-1 00

6,25

2898 р40 05

l 8"й

3 откло- тела нения от печевм контроля . селезенвеса кш тшмуса

«1, 21

1,04

39,73

yc0oOi

53,36.

I l 94

-1 96. . 5,45

8 ° 38

9 10

50,7 р40 01

3895

25,80

5 107241

Данные по активности и токсичности представлены в таблице.

Из приведенных в таблице данных видно, что предложенное соединение в течение всего опыта проявляло противовоспалительную активность, Уменьшение опухания суставов на

3-8 день достигало 4-36,36Х. В последующие дни эксперимента, когда воспалительный процесс становится некбнтролируемым за счет .иммунных сил организма, а проявляет действие само вещество, уменьшение опухания суставов достигает 56,54-70,26Х. Достовер- 15 ность .эксперимента очень большая, а это означает, что почти все животные выжили и практически исчезло опухание суставов.

Ближайший структурный аналог на 20

11-й день угнетает опухание сустаJQ f09 мышей, мг/кг

-Терапевтическая доза, мг/кг

Опухание суставов в день опыта,Х отклонения от контроля

8 6 вов на 40,257 при р 0,02, а на 18-й день на 44,33Х пр р 0,05, что значительно ниже, чем у предложенного соединения.

Предложенное соединение проявляет также иммуносупрессивное дейст" вне, на что указывает снижение веса лимфоидных органов (селезенки, тимуса), в то время как у аналога по структуре эта активность находится на более низком уровне.

При этом токсичность предложенного соединения значительно ниже, чем у аналога по .структуре.

Таким образом, благодаря своим свойствам предложенное соединение может представить интерес для медицины в качестве противовоспалительного средства.

"I 072 4I 8

i Продолжение таблицы ра0,05

73 ° !, раО,OOI

8,I7

35 ° р46,00!

43,7

WOe0i

44,04 раа,OI

Корректор Л Патай !

Техред М.Моргеитал

Редактор Е.Рейн

Заказ 4350 Тираж 34! Подписное

ВКИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКЯТ СССР

l13D35, Москва, Ж-35,.Раувская наб., д. 4/5

4СР

Производственно-издательский .комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

РОЗ

Показатели число активности лейко цитов

pc0900!

51,27 р 0,0! ра0,02

39,56 рСО,OOI