Способ получения гемосовместимых полимерных материалов
1. Способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты с последующей обработкой привитого сополимера водным раствором биологически активного соединения, отличающийся тем, что, с целью повышения гемосовместимости полимерных материалов, в качестве биологически активного соединения используют смесь гепарина с трипсином при массовом соотношении гепарин : трипсин 1 - 3,5 : 1, массовой концентрации гепарина в водном растворе 0,3 - 5,0 % и трипсина 0,2 - 1,0 %.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что радиационную привитую сополимеризацию проводят под действием гамма-облучения до дозы 1 - 4 Мрад. Изобретение относится к химии полимеров и медицины, а именно к способам получения гемосовместимых полимерных материалов. Такие материалы находят широкое применение в медицинской технике для создания искусственных кровеносных сосудов, различных деталей, вживляемых в организм, искусственных органов, катетеров, деталей аппаратов "искусственное сердце" и "искусственное легкое" и других. Известен способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем иммобилизации ферментов или их производных на поверхности полимеров [1] Недостаток способа заключается в невысокой гемосовместимости полимеров, обусловленной отсутствием действия стрептокиназы на начальные стадии тромбообразования, а также в использовании труднодоступного фермента - стрептокиназы. Известен способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с ненасыщенным производным фибринолитического фермента фибринолизина (плазмина) [2] Недостатком способа является низкая гемосовместимость получаемых материалов, поскольку при дозе 
облучения 1-4 Мрад происходит значительное падение ферментативной активности фибринолизина, и, как следствие этого, время свертывания крови на таких материалах не превышает 200 мин. Известен способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислот с последующей обработкой привитого сополимера водным раствором биологически активного соединения, в качестве которого используют сериновые протеазы [3] Недостаток способа заключается в низкой гемосовместимости получаемых материалов. Так, относительное время свертывания крови (ОВС) на полимерных пленках полиэтилена (ПЭ) с иммобилизованным трипсином составляет 1,2 1,4, а ОВС чистого ПЭ 1,2. За величину ОВС принимают отношение времени свертывания крови на испытуемом материале к времени свертывания крови на стекле. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты с последующей обработкой привитого сополимера водным раствором биологически активного соединения, в котором в качестве биологически активного соединения используют природный актикоагулянт крови гепарин [4] Недостатком способа является недостаточно высокая гемосовместимость, обусловленная (несмотря на большое время свертывания крови на этих полимерных материалах) высоким значением относительного показателя адгезии тромбоцитов (ОПАТ). Так, при содержании гепарина на поверхности полимерного материала 0,9 1,5 мг/см2 величина ОПАТ составляет 4,0 7,0. Целью изобретения является повышение гемосовместимости полимерных материалов (за счет понижения адгезии тромбоцитов). Указанная цель достигается тем, что в способе получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты с последующей обработкой привитого полимера водным раствором биологически активного соединения, в качестве биологически активного соединения используют смесь гепарина и трипсина при весовом соотношении гепарин трипсин, равном 1-3,5:1, весовой концентрации гепарина в водном растворе 0,3 0,5% и трипсина 0,2 - 1,0% Кроме того, целесообразно привитую сополимеризацию проводить под действием g -облучения до дозы 1,0 4,0 Мрад. Процесс проводят в две стадии. На первой стадии на полимер под действием g -обучения прививают из газовой фазы хлорангидрид акриловой или метакриловой кислоты. Выбор данного интервала доз определяется тем, что при дозах менее 1,0 Мрад эффективность прививки весьма мала (количество привитого хлорангидрида при этом достигает всего 15 20 мас. что недостаточно для проведения последующей обработки), тогда как при дозах выше 4,0 Мрад происходят процессы деструкции полимеров, которые теряют комплекс необходимых физико-механических свойств. Доза облучения в каждом случае индивидуальна и определяется не только химической природой используемого полимера: для пленки, порошка и волокна одного и того же полимера она существенно различается. На второй стадии проводят обработку привитого сополимера водным раствором смеси гепарина и трипсина с концентрацией гепарина 30 50 мг/мл и концентрацией трипсина 2 -10 мг/мл и соотношением гепарин трипсин 1- 3, 5:1. Выбор именно этих интервалов концентраций определяется тем, что количество вводимого на поверхность полимера гепарина существенно не изменяется при более высоких концентрациях его в смеси и составляет величину, равную 0,3 0,5 мг/см2, а количество вводимого трипсина менее 0,1 мг/см2 не придает привитой пленке протеолетической активности. Обработку привитого сополимера водным раствором смеси гепарин-трипсин приводят путем погружения полимерного материала в раствор при температуре 0-4oC на 10-14 ч. В качестве исходных полимеров в описываемом способе возможно использование следующих классов полимеров: полиолефинов, полиэфиров, полиамидов, полиуретанов, кремнийорганических каучуков, полиакрилатов и полиметакрилатов, виниловых полимеров и пр. При этом данные полимеры могут быть использованы в виде пленок, волокон, порошков и готовых изделий. Все вышеуказанное в равной мере относится и к сополимерам двух и более мономеров, получаемых стандартными методами в промышленности. Получаемые полимерные материалы испытывают на гемосовместимость, определяя относительное время свертывания нативной крови на поверхности полимерной пленки и относительный показатель адгезии тромбоцитов с помощью метода радиоактивных индикаторов. Пример 1. Обезжиренную ПЭ пленку площадью 80 см2 помещают в ампулу с перетяжкой, на дно которой наливают 1 мл хлорангидрида акриловой кислоты. Ампулу вакуумируют до давления 10-3 тор, запаивают и облучают g - излучением (источник излучения 60Co, мощность дозы 0,5 Мрад/ч) до общей дозы 1,5 Мрад. Ампулу вскрывают, пленку промывают абсолютированным эфиром и выдерживают 12 ч при 4oC в растворе смеси гепарина и трипсина состава: бикарбонатный буфер 350 мл, гепарин 105 мг, трипсин 105 мг (соотношение гепарин трипсин в растворе составляет 1: 1). При этом вся поверхность пленки должна быть покрыта раствором. Привитую пленку после иммобилизации промывают буфером, дистиллированной водой и физиологическим раствором до прекращения поглощения промывных вод при 280 или 220 нм (определяется спектрофотометрически). Количество иммобилизованного гепарина составляет 0,31 мг/см2, трипсина 0,16 мг/см2. ОВС крови на полученной пленке составляет 2,1 
0,3, значение ОПАТ 2,2 0,7. ОВС на пленке, полученной без гепарина (количество иммобилизованного трипсина 0,14 мг/см2), составляет 1,2 0,1 (контроль 1,0), ОПАТ 1,3 0,5; на пленке, полученной без трипсина (количество иммобилизованного гепарина 1,0 мг/см2), ОПАТ 3,0 0,6. Примеры 2-5 осуществляют аналогично примеру 1. Данные по примерам 2-5 приведены в табл. 1. Пример 6. На полиэтиленовую пленку площадью 36,4 см2 прививают в условиях примера 1 хлорангидрид метакриловой кислоты (ХМАК), так что степень прививки его составляет 70,3 мас. Привитой сополимер обрабатывают раствором смеси гепарина и трипсина, взятых в соотношении 1,2:1. Значения ОВС и ОПАТ составляют 1,6 и 1,2 соответственно. Примеры 9 12 осуществляют аналогично примеру 2. Данные по примерам 6 - 12 приведены в табл. 2. Таким образом, использование изобретения позволит получать гемосовместимые полимерные материалы, обладающие высоким временем свертывания крови, пониженным показателем адгезии тромбоцитов, и способные лизировать сгустки стабилизированного фибрина. Такие материалы могут найти широкое применение в медицинской практике и в медицинской технике.
Формула изобретения
1. Способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты с последующей обработкой привитого сополимера водным раствором биологически активного соединения, отличающийся тем, что, с целью повышения гемосовместимости полимерных материалов, в качестве биологически активного соединения используют смесь гепарина с трипсином при массовом соотношении гепарин трипсин 1 3,5 1, массовой концентрации гепарина в водном растворе 0,3 5,0 и трипсина 0,2 1,0 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что радиационную привитую сополимеризацию проводят под действием гамма-облучения до дозы 1 4 Мрад.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 35-2002
Извещение опубликовано: 20.12.2002
