Соли производных 1,2,4-оксадиазина,проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков

 

1. Соли производных 1,2,4-оксадиазина ббщей формулы л А «. R - фенил; где R,- водород; R, и Ra

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (д) С 07 D 273/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ снг- снг

-СНг

СК2 Скг -1

-СН2 г СН г, осн, г г

-сн,-ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 2993202/23-04 (22) 10.10.80 (.31) С1-1974 (32) 11.10.79 (33) ВНР (46) 23.04.84. Бюл, 9 15 (72) Кальман Такач, Илона Кишш, Антал Р1имаи, Петер Литерати Надь, Мариа Хетьей, Мариан Эчери, Йожеф Сеги,. шандор Вираг и шандор Юхас Надь (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер ещ Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (ВНР) (53) 547.875(088.8) (56) 1. Reactions Employing 5-Chloromethyl-3-(5-nitro-2- furyl)-1,2,4oxadiazole.-"J.Hetегоcycl.chem", 1972, 9, 435. (54) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ОКСАДИАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА РЕГУЛЯТО

POB ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕИЫ И ДИУРЕТИКОВ. (57) 1. Соли производных 1,2,4-оксадиазина ббщей формулы

l

m сн- - г

2 где R — фенил; водород;

Rz - циклогексил или Я, и Rz вместе обраэуют группу

ИЛУ ЩПЩ

Р где R — 4-толил;

R,и Я - вместе образуют группу где R — 2,2-дифенилэтил;

R1 - метил; циклогексил или R< и й,1 вместе образуют группу

-сн,— сн, -снгпроявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.

2 ° Соли производных 1,2,4-оксадиазина общей формулы

l

N . -СН-N

0 К2 где R — 2,2-дифенилэтил;

R, — метил;

Й1 — циклогексил или Й, и Н2 вместе образуют группу — Brг- СНг спг вде R — Фенил,, и 82 вместе образуют группу проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков.

1087520

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретнее к солям производных 1,2,4-оксадиазина обуй формулы

R

3.3-еп,-и.."

Q Kp где R - фенил

8, - водород;

RII - циклогексил;, или R < и R вмЕсте образуют группу

Юц- сН осн, г

- нг " О В

-Щ- снг- Н2

-сн -сн

-сн, где R — 4-толил;

R и В вместе образуют группу

С 2 Е2

СН, где R - 2,2-дифенилэтил;

R< - метился

8 - циклогексил или R< и Н вместе образуют группу

-СН - СВ - проявляющим свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков. 35

Известны производные 1,2,4- оксадиаэина, которые имеют только в пятом положении иминогруппу. Известные соединения обладают антибактериальным действием (1) .

Целью изобретения является расширение арсенала-средств воздействия на живой организм, обладающих свойствами регуляторов деятельности сердеч. но-сосудистой системы и диуретиков.

Поставленная цель достигается

45 солями производных 1,2,4-оксадиазина общей формулы (I), проявляющими свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы, часть которых общей формулы 50

Н

N

} В.1 рс -

К где 8 -, 2,2-дифенилэтил;

8< - метил;

8, - циклОГексид или R, и 8, 60 вместе образуют группу где 0 - фен ил;

8 (и ВЯ вместе образуют группу

Снг Еиг Ф ) -Снг проявляет свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков.

Соединения общей формулы (1) об ладают сильным и продолжительным периферическим сосудорасширяющим и понижающим давление крови действием. Они повышают коронарную перфузию или способность к пропусканию жидкости и помимо их антифлогистического и диуретического действия обладают также антиаритмичным действием.

Соединения общей формулы (I) могут применяться в фармакопее в виде чистого активного вещества, а также в виде препаратов, содержащих инертные твердые или жидкие неорга нические или органические вещества— носители. Эти препараты готовятся известными методами.

Препараты могут быть приготовлены в виде таблеток, драже, растворов, эмульсий и т.д.

Содержание активного вещества в этих препаратах может варьировать в широких пределах и составляет

0,005-90,0%.

Ежедневная доза активного вещества может колебаться в широких пределах и зависит от возраста, массы и состояния больного, затем зависит от вида препарата, а также от активности соответствующего активного вещества. Ежедневная доза составляет 1-500 мг/кг. Эти данные имеют только ориентировочный характер; в соответствии с требованиями и условиями каждого отдельного случая врачебные предписания могут отличаться в меньшую или большую стороны от упомянутых данных.

Пример 1. К0,5 г 3-фенил б-хлорметил-5, б-дигидро-4 Н-1, 2, 4-оксадиазина добавляют 37 мл циклогексиламина, после чего реакционную смесь в течение 10 ч подвергают кипячению а обратным оттоком. Избыток циклогексиламина выпаривают подвакуумом, к остатку добавляют 100 мл этилацетата, после чего смесь нагревают до температуры кипения и нерастворившуюся часть определяют фильтрованием. Маточный раствор выпаривают, после чего остаток растворяют в иэопропаноле и полученный раствор всасывают при подаче газообразного хлористого водорода. Получают 4,0 г

З-фенил-б-циклогексиламино-метил-5,бЗ-фенил-б-циклогексиламинометил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксидиазиндигидро1087520 хлорида. Т.пл. 240-244рС (при раз7 ложении из иэопропанола).

Вычислено, Ъ: С 55,49; Н 7,28;

N 12,14; С1 20,48.

С,6 Н2 С12

Найдено, Ъ: С 55,27; Н 7,40;

N 12,04; С1 20,25.

LD 50 на мышах 51 мг/кг при внутривенном введении (i.v.). На наркотизированных кошках соединение снижает давление крови на 20, при дозе в 2,5 мг/кг i v через 10 мин после применения. На собаках данное соединение снижает периферическое сопротивление (сопротивляемость на 15Ъ при дозе 10 мг/кг i.v ). При дозе 15

5,1 мг/кг данное соединение оказывает 15Ъ-ное защитное действие у крыс в декстранном отечном эксперименте.

Пример 2. К 50 6 r фенил- 20

-4-(3-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-2-хлорпропил) — дг -1,2,4-оксадиаэолин-5-ангидрохлорида добавляют

300 мл 96Ъ-ного спирта и 300 мл 10Ъного раствора едкого натрия. Реак- 25 ционную смесь кипятят в течение полутора часов с обратным холодильником, после чего спирт выпаривают под ва-куумом, После охлаждения получают

33,9 г З-фенил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил )-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазина в кристаллической форме. Т.пл. 187-189 С (из абсолютного спирта).

Вычислено, Ъ: С 74,24; H 6,89;

N 13,67.

С Я Н 2 " Ф

Найдено, Ъ: С 74,50; Н 7,08

N 13,59.

Хлористоводородная соль продукта получается в растворе изопропанола посредством пропускания газообразного хлористого водорода. T.êêï.

240 С.

Вычислено, Ъ: С1 18,65

С < Н 2 Л ОС1

Найдено, Ъ: С1 18,95.

LD5o при пероральном введении (рег.os) для мышей составляет

332 мг/кг, а 1. v для мышей 52,8 мг/кг. Через 2 мин после при(менения это соединение повышает проточность верхнеберцовой артерии у собак после дозы в 100 мг/кг на

181Ъ, что соответствует 246Ъ-ной проводимости сосудов. При аналогичных условиях это соединение снижает кровяное давление до 72Ъ основного первоначального значения, повышает минутный объем на 125Ъ, а коронарную проницаемость на 127Ъ. При применении60 дозы в 4 мг/кr i.v. это соединение увеличивает количество выделенной мочи у крыс на 59Ъ. При применении дозы в 4 мг/кг i.v. это соединение оказывает 35Ъ-ное защитное действие 65 в эксперименте с дектрановой отеч,ностью у крыс.

Соединение 2 при содержании

2 мк.моль существенно повышает кровообращение конечностей. Если применяют 0,75 мг соединения 2, то получают такое же повышение кровообраще." ния, как при применении 40 мг папаверина.

Пример 3. По известной методике посредством обработки 3-фенил-б-хлорметил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазинина 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают

3-фенил-6-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил}-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазинин. Т.пл.

162-163 С (из абсолютного спирта).

Вычислено, Ъ: С 68,64; Н 6,86

N 11,44.

C 21H 2g NЭОЗ

Найдено, Ъ: С 68,48„ Н 7,20;

N 11 85.

Гидрогенмалеиновая соль данного продукта получается в спиртовом растворе малеиновой кислоты. Т.пл. 177 С. о

Вычислено, Ъ: С 62,10; Н 6,05; и 8,69.

С 2 Нгю " о

Найдено, Ъ. "С 61,86; Н 5,97

1", 8, 62.

LD p на крысах составляет 148 мгфг ь

1 i v. При дозе 10 мг/кг i v, это соединение снижает существенным образом кровяное давление у наркотизированных кошек.

П p M e p 4. K 5,94 г 3-(4-толуол)-6-хлорметил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазина добрвляют 5,32 r

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 5,52 г безводного карбоната кальция и 40 мл абсолютного ксилола. Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение

8 ч, после чего нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием. После охлаждения фильтрата выделившийся в форме кристаллов продукт отделяют фильтрованием, сушат и переводят в изопропаноловом растворе посредством пропускания газообразного хлористого водорода в дигидрохлористую соль.

Получают 4,1 г 3-(4-толуол)-6-(1,2, 3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксддиазиндигидрохлорида. Т.пл. 250 С.

Вычислено, Ъ: С1 17,98.

Сгр Н2 "1 001

Найдено, Ъ: С1 18,44. составляет 59 т/кг i . v.

Данное соединение снижает давление крови у наркотизированных кошек.

Пример 5. о методике, описанной в примере 1, посредством обработки 3-(2,2-дифенилэтил)-6-хлорметил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиаэина метилциклогексиламином получарт

1087520,Та блица 1

Доза, мг/кг

Соединение 3

93 + 4,4.

81 + 6,0

91 + 3 3

90 + 4,8

Соединение 4

96 + 3,3

90 + 4,8

92 + 2,5

84 «+ 4,4

3- { 2, 2-дифенилэ тил ) -6- (N-метил- м-циклогексиламино)-метил-5,6-дигидро-4-1,2,4-оксадиаэиндигидрохлорид.

Т.пл. 227-230 С.

Вычислено, %: С 64,64 Н 7,60у

Я 9 05; Ci 15,27.

С У Н11 NgOCl g

Найдено, %: С 65,01; Н 7,75

Н 9 14; Ci 14,94.

1пло для мышей составляет

16Î,0 мг/кг i.v. Через 5 мин после ®0 применения данное соединение поднимает проницаемость верхнеберцовой артерии при дозе 1 мг/кг у наркотизированных собак на 70%. При дозе в 1 мг/кг i,v. оно снижает давление 15 крови у наркотизированных кошек на

20%. При дозе в 16 мг/кг это соединение проявляет 55%-ное защитное действие в эксперименте с декстрановой отечностью у крыс. Данное сое- 20 динение повышает мочеотделение у крыс в дозе 16 мг/кг на 160% (у контрольных 100%).

Пример 6. 23,0 r 3-{2,2-дифенилэтил)-4- (3-(1,2,3,4-тетрагид- 25 ро-2-изохинолил)-2-хлорпропил) — А

-1,2,4-оксадиазолин-5-гидрохлорида обрабатывают по методу, приведенному н примере 2. Получают 15,4 г 3-(2,2-дифенилэтил)-6-(1,2,3,4-тетрагид- gp ро-2-изохинолил) — метил-5 6-дигидк

О ро-4Н-1,2,4-оксадиазина. T.ïë. 163 С (из абсолютного спирта).

Вычислено, %: С 78,80; Н 7,10;

N 10,21.

С27 Н29 И 30

Найдено, %: С 78,95; Н 7,15;

N 10,46. Дигидрохлористую соль продукта получают в изопропаноловом растворе путем пропускания газообразного хлористого водорода. T.ïë. 240245О С.

Вычислено, %: С 66,93; Н 6,45;

8,67; С1 14,64.

С22 Н g Н10С12

Найдено, %: С 66,54; Н 6,05

N 8,37; С1 14,20.

LD $0 для мьыей составляет

72,0 мг/кг i.v. При дозе 3,6 мг/кг это соединение снижает у наркоти- 50 зированных кошек кровяное давление на 20%.

Фармакологические исследования с соединением 2 проведены при помощи собак и кошек, которым сделана 55 анестезия. Собаки получили наркоз путем внутривенного введения пентобарбитала" (30-50 мг/кг), кошки путем внутрибрюшинного введения

<"хлоралозы (100 мг/кr). 60

При вмешательствах на сердце грудная клетка открывалась и производилось искусственное дыхание. При измерении кровотечения н конечностях собаки дышали самопроизвольно.

При измерении артериального кров ного давления вводился катетер в бедренную артерию у собак, в сонную артерию у кошек.

Кроноснабжение веночной артерии измерялось на передней, нисходящей части левой веночной артерии (бoronaris Communis).

Объем/минуту регнстриронался при помощи головки электромагнитного прибора для измерения кровоснабжения на общем стволе пульмональной артерии.

Приведенные н примере 2 данные. эффекта измерялись изложенным методом. Данные относительно соединений 1,5 и б измерены таким же способом.

Определяют действие соединений

3 и 4, оказанное на кровяное дав,ление кошек, которым дан наркоз, Результаты для соединения 3 и 4 приведены н табл.1.

Кровяное давление, % по сравнению с контрольным минуты, после внутривенного введения вещества

Периферическое сосудорасширяющее действие соединения по примеру

2 исптывалось на задних конечностях кошки, при применении постоянной перфузии с помощью изнестной техники

1 (Creen А.F. u Robinson R. D.

Brit J. Pharmaco 1.25, 497-506, 1965) .

В качестве сравнительного вещества применялся папаверин. Результаты приведены в табл. 2.

1087520

Таблица 2

Соединение 2

Норадреналин

Папаверин Пример

10 рг

2 мол (076 мг) 40 мг

-40

120

-43

31

-59

Составитель Т.Раевская

Техред Л.Микеш Корректор М. Демчи к

Редактор Н. Рогулич

Заказ 2580/22 Тираж 410 Подпи сное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

После введения укаэанной внутриартериальной дозы

Пиуретическое действие исследо,валось на крысах Вистера мужского пола весом 250-300 r. Перед началом опыта животных заставляли голодать ,в течение 18 ч, давая только воду.

К началу опыта животные через зонд получали 2 мл/100 r веса тела 0,9Ъного физиологического раствора хлориСтого натрия. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в объеме .1.мл/iQO г веса тела. В качестве вещества-этанола применялся теофиллин. Осажденное эа 4 ч количество мочи измерялось, в пересчете на

3 00 r веса тела,,и отклонение от

Контрольного выражалось в процентах.

Соединение 2 увеличивало осажденное количество мочи при дозах

4,25 мг/кг, введенное внутрибрюшинно (крысы), на 59%, в пересчете на контрольное. При таких же условиях с 15 мг/кг введенного внутрь брюшины теофиллина можно было достигнуть повышения на 39%. При таких же условиях соединение 5 (доза:

16 мг/кг введение внутрибрюшинное ) вызывало повышение на 62%, соединение 6 (7,2 мг/кг, введение внутрибрюшинное) — на 40%. Опыты с живот ,ными проводились в каждом случае

= соответствующими солями .