Способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты

Авторы патента:

C07D499/86 - только с другими атомами, кроме атомов азота, непосредственно присоединенными в положении 6, и атомом углерода, имеющим три связи с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2

C07D499/32 - эфиры

C07D499/10 - модификация аминогруппы, непосредственно присоединенной в положении 6

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/431 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО БИ.С-ЭФИРА МЕТАНДИОЛА С ПРОИЗВОДНЫМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОБОЙ КИСЛОТЫ ФОРМУЛЫ .0 НзС СНз| II о I о сн, о о зС/снз }N /, Q II о отличающийся тем, что, соединение формулы СО QcH-co-i H, .-ч rtHfcH3 L-N- vC - NH, О О сн, .,СНз I Г нГСНз I-N- ,СС-0 и о в с-форме подвергают взаимодействию с ацетоном.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) SU (II>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

СН3 н сн

"С вЂ” О о о сн

НИ 8

ЕН30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3394406/23-04 (22) 24.02.82 (31) 246503, 246504 (32) 23 ° 03. 81 (33) США (46) 30.10.84, Бюл. Р 40 (72) Томас Чарльз Кроуфорд и Константин Склавонос (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789 ° 61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 976852, кл. С 07 D 499/68, 1979.

2. Патент Великобритании

° N- 1057654 кл. С 2 А, опублик, 1967. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО

БИС-ЭФИРА МЕТАНДИОЛА С ПРОИЗВОДНЫМ

ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ФОРМУЛЫ

3(Ю С 07 D 499/00; С 07 Р 499/02

С 07 Р 499/10 // А 61 К 31/43

О отличающийся тем, что, соединение формулы Н3

"Н СН3 вЂ” 1 н М ""С вЂ” О

О и

0 0 СН

3 . 3

0 в Р -форме подвергают взаимодействию с ацетоном.

2229 2

1 112

Изобретение относится к способу получения нового антибиотика пенициллинового ряда, а именно сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы I

40.о н с сн °

О лы Я

5 ЕН3

Qa a

" С вЂ” 0 о (2

ЕН-e0 NH

0 О (Я

"s C "н) снз

50 щью методики, которая использует

s сн

" н сн, ""С вЂ” О о сн

$ CH3

CHqq

""С О

11 который может найти применение в качестве антибактериального агента в медицине.

Известен способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты форму-0 в 2 -форме, заключающийся в том, что соответствующее 2 -азидопроизводное или защищенное Р -аминопроизводное подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу (1).

Соединение формулы (II) обладает активностью против бактерий, производящих пенициллинаэу.

Цель изобретения вЂ” получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, обладающих активностью против бактерий, производящих пенициллиназу.

Поставленная цель достигается основанным на известной в органическом синтезе реакции взаимодействия

6-(2-фенил-2-0-аминоацетамидо)-пенициллинов с ацетоном f2) способом получения сложного бис-эфира метандиола формулы (Tj заключающимся в том, что сложный бис-эфир метандиола формулы (11) в 2 -форме, подвергают взаимодействию с ацетоном.

Соединение формулы (1) обладает в живом организме антибактериальной активностью при использовании для лечения млекопитающих, и эта активность может быть продемонстрирована с помощью стандартных методов, используемых для пенициллиновых соединений, например, введением мышам, у которых острая инфекция была вызвана путем внутрибрюшной инокуляции стандартизованной культуры патогенных бактерий. Тяжесть инфекции измеряли по шкале так, что мышам вводили бактерии, составляющие от одной до 10 частей ЬР100 . В конце теста активность соединения оценивали путем подсчета количества мышей, оставшихся в живых, которым были введены бактерии и которые также получали соединение формулы (1).

Активность антибактериального соединения формулы (I) делает его пригодным для уничтожения бактериальных инфекций у млекопитающих, включая людей, как путем орального, так и парентерального ввода.

Для сравнения использовали известное антибактериальное соединение формулы (11). Соединение формулы (1) распадается на ампициллин.и 1,1-двуокись пенициллановой кислоты после ввода в организм млекопитающего как орально, так и парентерально. 1,1-Двуокись пенициллановой кислоты далее действует как ингибитор р --лактамазы и увеличивает антибактериальную эффективность ампициллина, например, против штаммов вида Staphylococcus

aureus Eschirichia coli, производящих пенициллиназу.

Альтернативно может быть измерена ф минимальная ингибирующая концентрация смеси, состоящая из 1:1 ампициллина и 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты.

Эта минимальная ингибирующая концентрация может быть измерена с помопрозрачный сердечный настой arapa и прививочное устройство. Выросшие в течение ночи трубки разбавляются стократно для использования в качестве стандартного прививочного материала (20.000 вЂ” 10.000 клеток в примерно 0,002 мл помещают на поверхность агара; 20 мл прозрачного сердечного

Дневная доза антибиотика будет меняться в зависимости от возраста, веса и индивидуальной реакции пациента, а также будет зависеть от природы и тяжести заболевания. Обычно предлагаемые соединения можно использовать орально или парентерально при дозировках в диапазоне примерно 5100 мг/кг живого веса в день, обычно в несколько приемов. В некоторых случаях может оказаться необходимым выйти за рамки этого диапазона.

Пример. Получение 6 -(2,2Ф

-диметил-4-фенил-5-имидазолидинон-1-ил) пенициланоилоксиметил пеницилланата 1, 1-двуокиси P) .

6 -(2-Амино-2-фениларетамидо)пеницилланоилоксиметил пеницилланата

1,1-двуокись (П) (594 кг, 1 моль)

5 перемешивают в 30 ацетона при комнатной температуре. Спустя 65 ч полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта в вакууме с получением практически количественного выхода продукта, указанного в заголовке. Т.пл. 115-125 С спектр ЯИР (СДС1 ), частей на млн:

1,3-1,7 (18H, три пары гем-диметиловых групп), 3,4 (2Н, С-б CHg) 4,24,7 (6Н, С-З, С-7, С-3, С"6 и С-7

СН), 5,5 (1Н, боковая цепь СН), 5,8 (2Н, -ОСН О-) и 2,3 (5H ароматические) .

3 112222 настоя агара на чашку). Используют

12 2-кратных разбавлений испытываемого соединения. Начальная концентрация препарата, подвергаемого испытаниям, равна 200 мкг/мл. Одиночные колонии не учитывали. Анализ пластинки производили спустя 18 ч при 37 С.

Чувствительность (минимальная ингиби- . рующая концентрация) исследуемого организма принималась как наименьшая 10 концентрация соединения, способная обеспечить полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом.

Предлагаемое соединение подвергали исследованиям с целью определения уровня этого соединения в сыворотке у экспериментальных животных (лабораторные крысы). Данные по уровням в сыворотке у привязанных крыс после орального ввода 20 мг/кг живого веса 1,1-двуокиси 6 -(2,2-диметил-4-фенил-5-имидазолидинон-1-ил) пеницилланоилоксиметил пеницилланата )I) приведены в таблице. В соответствии с этим опытом 1,1-двуокись 6 -(2-ами-25

) но-2-фенилацетамидо) пеницилланоплоксиметил пеницилланата (II) в той же самой оральной дозировке была использована как контрольный образец. Уровень ампициллина в крови был опреде-лен с помощью стандартных методов биоиспытаний на пластинке, используя

Sarcina lutea 07А001 на агаре. Для определения 1,1-двуокиси пеницилла35 новой кислоты была использована

Pasturel1a 59 ВО10 на агаре. Было достигнуто примерно 50 -ное улучшение по времени полураспада у соединения (I) по сравнению с соединением (П) .

В том случае, когда предлагаемое антибактериальное соединение используется для лечения млекопитающих, в особенности людей, то это соедикение может быть введено как в чистом виде, 4 так и может быть смешано с другими антибиотиками и/или фармацевтически пригодными носителями или раэбавителями. Эти носители или разбавители выбираются в зависимости от того, каким способом предполагается вводить

5 данный препарат. В тех случаях, когда предпочтительным является оральиый ввод, антибактериальное соединение может быть использовано в форме таблеток, капсул, драже, порошка, лепешек, сиропов, эликсиров, водных растворов и суспензий в соответствии со стандартной терапевти9 4 ческой практикой. Соотношение между количествами активного ингредиента и носителя будет естественно зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного ингредиента, а также от предполагаемой дозировки. В случае использования таблеток носителями могут быть лактоза, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные дезинтегранты, такие как крахмал, или смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, обычно используются в таблетках. При оральном вводе в капсульйой форме пригодными разбавителями являются лактоза и,высокомолекулярные полиэтиленгликоли, молекулярный вес которых 24 тыс ° В тех случаях, когда необходимо использование водных суспензий для орального ввода, активный ингредиент смешивается с эмульгирующим и суспендирующим агентами. В случае необходимости могут быть добавлены ароматизирующие и вкусовые вещества.

1122229

Соединение I

Соединение II

Время, мин

AM II H Uилл и н

1,80

3,01

1,04

1,46

2,60

2,07

1,27