Способ получения 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей

 

описАНИЕ 8

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Coaeiñêíê

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 060678 (2! ) 2624408/23-04 (51)М. КЛ.

3 (23) Приоритет — (32) 07. 06. 77

21.02.78

804320

879381 (зз) С 07 D 499/00 Я

A 61 К 31/43

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.08.8ЪБюллетень М 32

Дата опубликования описания 300881 (53) УДК 547.789.

61 07 (088 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Вэйн Эрнст Барт (США) Иностранная фирма

"Пфайэер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1 -ДИОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕИ

О 0 )-

30 или

Н 3 ..ОНз

Г 1 ) . 4

Ф вЂ” N " .СООВ1

1Ч

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров формулы где R — атом водорода, З-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил, 1-метил-1†(низший) алканоилоксиэтил или 1†(низший) алкоксикарбонилоксиэтил, или в случае, когда R — атом водорода, их солей, которые могут найти применение в качестве антибактериальных средств.

Известен способ получения S-оки-. сей б-амино- или б-ациламино-пенициллановой кислоты взаимодействием 25 соответствующей б-амино- или б-ациламино-пенициллановоЛ кислоты с окислительным агентом, в частности органической или неорганической надкислотой или ее металлической солью 1).3О

Однако эти соединения проявляют антибактериальную активность.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на реакции S îêèñëåíèÿ пенициллинов способе, который заключается в том, что соединение формулы

D 0

0,-СЕ3 9 H S .-CBз

Свз СНЗ 6 coos o COOR где R4 имеет приведенные для к значения или означает группу, эащищаквцло .в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бенэильную, 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлор860706 зтильную, подвергают воздействию с окислительным агентом н инертном растворителе и температуре -20 — 50 С и выделяют целевой продукт, когда и имеет укаэанные для R значения ! или, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда  — атом водорода, путем взаимодействия с основанием в егo соль.

Для окисления можно применять раз- IQ личные известные окислители, применяемые для окисления сульфоксидон до сульфонов. Но особенно удобными окислителями являются перманганаты металлов, например перманганаты щелочных металлов, и перекисные органические кислоты, например органические надкарбононые кислоты. Примерами таких реагентов являются перманганат натрия, перманганат калия

3-хлорнадбензойная кислота и надуксусная кислота.

Если соединение формулы II или

liI окисляют до соответствующего соединения формулы I c помсчцью перманганата металла, то реакцию обычнс ведут по реакции соединения формулы

11 или 111 с 0,5-5 моль-зкв перман— ганатон, лучше с 1 моль-зкв перманганата н соответствующем растворителе.

Таким растворителем является раство- 36 ритель, который не взаимодействует ни с исходным веществом, нн с продуктом реакции. Обычно применяют воду. При желании можно добанлять дополнительный растворитель, который 3$ смешивается с водой, но не взаимодействует с перманганатом, например, тетрагидрофуран. Реакцию обычно ведут при температуре от -20 С до 50 С, лучше прн Ос С. При температуре около gg

0 С реакция обычно идет полносТью в короткое время, например н течение

1 ч. Хотя реакцию можно вести в нейтральной, кислой или основной среде, лучше ее вести в почти нейтральной среде во избежание разложения -лактамного кольца соединения формулы 1.

Часто выгоднее буферировать рН реак= ционной среды вблизи нейтральной.

Продукт выделяют обычными способами.

Избыток перманганата обычно разлагают бисульфитом натрия и, если продукт выпадает из раствора, то его выделяют фильтрованием. его отделяют от двуокиси марганца экстрагированием органическим растворителем с по- Я следующей отгонкой растворителя.

Если же проудкт не выпал из раствора в" конце реакции, то его выделяют экстракцией растворителем.

Если соединение формулы II или ®

Il1 окисляют до соответствующего соединения формулы 1 с помощью органической надкислоты, например недоксикарбоновой, то реакцию обычно ведут обработкой соединения формулы II или

1-4 моль-зкв, лучше около 1,2 зкн окислителя в инертном органическом растворителе. Такими растворителями являются хлорированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ нл

1,2-дихлорэтан, эфиры, например„ диэтиловый эфир, тетрагигрофуран или

1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно ведут при температуре от -20 С до

5С1 С, лучше при температуре около

25 С. При температуре 25 С обычно длительность реакции составляет от

2 до 16 ч. Продукт обычно выделяют отгонкой растворителя в вакууме. Продукт можно очищать известными методами.

При окислении соединения li или

1!1 до соединения формулы I c помощью органической надкислоты иногда выгодно добавлять катализатор, например, соль марганца (марганцевистый ацетилацетанат).

При использовании н качестве исходного продукта соединения формулы

iV процесс ведут в тех же условиях, как и н случае окисления соединений

11 или 111 но обычно применяют двойное количество окислителя 110 моль-экв перманганата щелочного металла или 2-8 мольных эквивалентов органической надкислоты (ацетилацетонат).

Соединение формулы I, где R — атом водорода, также можно получать удалением защитной группы R из соеди1 кения формулы 1, где R — карбоксизащитная группа пенициллина. R мо1 жет представлять собой любую карбоксизащитную группу, обычно применяемую в химии пенициллинов для защиты карбоксигруппы в 3-ем положении.

Карбоксизащитная группа R должна быть стойкой во время окисления соединения 11, 111 или 1Ч, она должна удаляться из соединения формулы I при условиях, в которых Р-лактам остается почти невредимым. Соли соединения формулы l можно получать стандартными методами, например смещением кислых и основных компонентов, обычно н соотношении 1:1 в водной, неводной или частично водной среде.

Затем соли выделяют фильтрованием, осаждением с помощью растворителя, н котором соль не растворяется, с последующим фильтрованием, выпариванием растворителя или в случае водного раствора лиофилизацией. Для солеобраэования можно применять органические или неорганические основания, примерами их служат аммиак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, их карбонаты, бикарбонаты, гидриды или алкоголяты, гидроокиси щелочно-земельных металлон, их карбонаты, гидриды или алкоголяты. Примерами таких оснований являются первичные амины, например, .пропиламин, бутиламин,. анилин, 860706

Дневная пероральная доза каждого компонента обычно составляет от

10 до 200 мг/кг веса тела, а .дневная парентеральная доза каждого компонента составляет обычно от 10 до

400 мг/кг веса тела. В некоторых случаях приходится применить дозы вне указанных пределов. циклогексиламин, бензиламин, или октиламин, вторичные амины, например, диэтиламин, морфолин, пирролидин или пиперидин, третичные амины, например, триэтиламин, N — этилпиперидин, N-метилморфолин или 1,5-диазобицикло(4,3,0)-нон-5-ен, гидроокиси, например, гидроокись натрия, аммония или бария, алкоголяты, например, зтилат натрия или калия, гидриды, например, гидрид кальция или натрия, карбонаты, например, карбонат калия или натрия, бикарбонаты, например, бикарбонат натрия или калия, соли щелочных металлов и длинноцепочных жирных кислот, например, 2-этилгексаноат натрия.

Предпочтительными солями соединений формулы являются натриевые, калиевые или триэтиламиновые соли.

Соединения формулы или его соли являются активными протинобакте- 20 риальными средствами m vivo. Для определения этой активности у мышей создают острую экспериментальную инфекцию путем интраперитональной инокуляции стандартной культуры

)испытуемого микроорганизма, суспендированного в 5%-ном муцине свиного желудка. Серьезность инфекции стандартизована таким образом, что мыши получают от 1 до 10-кратной дозы

0 микроорганизма (L 0„0Π— ми100 нимальная инокуляция микроорганизмом, требующаяся для полного умерщвления

,100% зараженных, не получающих.лекарства контрольных юлией). Испытуемое соединение вводят зараженным мышам дробными дозами. В конце опыта активность соединения определяется подсчетом числа выживших животных из обработанных лекарством и выражают активность соединения н процентах вы- @ живших животных.

Противобактериальное действие

in vivo соединений формулы ), где

R — атом водорода., делает их полезными в качестве промышленного протиномикробного средства, например при обработке воды, при борьбе с илом, сохранении окраски и древесины, а также для наружного применения н качестве дезинфицирующего средства.

При применении соединения в качестве

50 наружного средства часто смешивают активный ингредиент с нетоксичным носителем, например, растительным или мичеральным маслом или смягчающим кремом. его можно также растворять 55 или диспергировать в жидких раэбавителях или растнорителях, например, воде, спиртах, глюколях или их смесях. В большинстве случаев удобно применять концентрацию активного ЬО ингредиента 0,1 до 10% по весу всей композиции.

Активность in viчо соединений формулы или их солей делает их применимыми для борьбы с бактериальными инфекциями у млекопитающих, включая и людей, как при пероральном, так и при парентеральном способах введения.

Эти соединения могут применяться для борьбы с инфекциями, вызванными чувствительными бактериями у людей, например, инфекциями, вызванными штаммом Neisserià gîпîrrhoеае.

При рассмотрении лебечного применения соединения формулы 1 или его соли для млекопитающих, особенно людей, это соединение можно вводить как таковое или в смеси с фармацевтически допустимыми носителями или разбавителями. Их можно вводить перорально или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или внутриперитонально. Носитель или разбавитель выбирают н зависимости от способа нведения. Фармацевтическая композиция, содержащая противобактериальный агент формулы I, может содержать от 20 до 95Ъ активного ингредиента.

Для лечения людей против чувствительных микроорганизмов устанавливается доза, которая зависит от возраста, веса ч реакции отдельного пациента, а также от природы и тяжести симптомов пациента. Соединения по изобретению обычно перорально принимают дозами от 10 до 200 мг/кг веса тела в день, парентерально от

10 до 400 мг/кг неса в день. В некоторых случаях зти дозы могут находиться вне указанных пределов.

Кроме того, соединения формулы или их соли являются сильными ингибиторами микробных Р --лактамаз„ они увеличивают противобактериальное действие ) -лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) против многих микроорганизмов, особенно против продуцирующих -лактамаз. Количество, при котором соединения формулы I увеличивают действие Р -лактамного антибиотика, можно установить опытным путем.

При применении 1,1-двуокиси пенициллановой кйслоты или ее эфира, легко гидролизуемого in vlvo в комбинации с другим -лактамным антибиотиком, сульфон можно вводить перорально или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или интраперитонально. Отношение дневной дозы

1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира или соли и Р -лактамно=. го антибиотика обычно составляет от 1:3 до 3:1.

II60 706

ИК-< поктр определяют на пластин— ках K8r или н ниде раствора н нуджоле, полосы поглощения даются в величинах длины волны (см -") .

ЯМР-спектр определяют при 60 Гц для раствора в дейтерохлороформе (СОС1 ), нердейтеродиметилсульфоксиде (DM-SO-d) или окиси дейтерия (O 0), пиковые положения выражены н частях (ч./млн) по отношению к тетраметилсилану или 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфонату натрия.

Применяются следующие сокращения для формы пикон: S d дуплет, t — триплет, q - квартет, m — мультиплет.

Пример 1. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.

К раствору 6,51 r (41 моль) перманганата калия в 130 мл воды и

4,95 мл ледяной уксусной кислоты, охлажденному до 5 С, добавляют хо- 20 о лодный (около 5 С) раствор 4,58 г (21 ммоль) натриевой соли пеницилланонои кислоты в 50 мл воды. Смесь перемешивают при температуре около

5 С в течение 20 мин, затем снимают д5 охладительную баню. Добавляют твердый бисульфит натрия до исчезнонения окраски перманганата калия, затем смесь фильтруют. К водному фильтрату добавляют половину его 30 объема насыщенного раствора хлорида натрия, затем рН среды доводят до

1,7. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Получают 3,47 г готового продукта. Водную маточную жидкость насыщают хлоридом натрия и дальше экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный раствор сушат, выпаривают в вакууме и получают еще 0,28 продукта. Общий выход 3,75 г (вы- @) ход 78%).

ЯМР-спектр (ОИ-50-д ) продукта

Ь показывает поглощение при 1,40 (S, ЗН), 1, 50 (S, ЗН), 3,13 (d 1H, 16 Гц, I> = 2 Гц), 3,63 (d,, 1Н, 45

14 = 16 Гц, I2 = 4 Гц), 4,22 (S,, 1Н) и 5, 03 (d,, 1Н, 14, = 4 Гц, ! = ..2 Гц/ч . /млн . ) .

Пример 2. 1,1-двуокись бенэилпеницилланата. 50

К перемешиваемому раствору 6,85 г (24 ммоль) бензилпеницилланата и

75 мл очищенного от этанола хлороформа в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляют днумя порциями через некоторое время 4,78 r 85%-ной частотой 3-хлорнадбензойной кислоты. Перемешивание продолжают 30 мин на ледяной бане, затем 45 мин без наружного охлаждения. Реакционную смесь промывают водной щелочью (рН = 8,5), 60 затем насьаценным раствором хлорида натрия, затем сушат, выпаривают в вакууме и получают 7,05 r остатка.

Исследование этого остатка показывает

У что он представляет собой смесь 1- 45

-окис и бензилпе«ицилланата и 1,1—

-двуокиси бензилпеницилланата (5,5:1).

К перемешинаемому раствору 4,85 г этой смеси сульфоксид-сульфон (5,5:1) и 50 мл, «е содержащего зганола хлороформа, н атмосфере азота добавляют при комнатной температуре

3,2 г 86Ъ-ной 3-хлорнацбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают

2,5 ч, затем ее разбавляют этилацетатом. Полученную смесь добавляют н воду при рН 8,0, затем слои разделяют. Органическую фазу промывают водой при рН 8,0, затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают 3,59 г готового соединения. ЯМР-спектр продукта (в CDClq ) показывает поглощение при 1,28 (5, ЗН), 1,58 (5, .ЗН, 3,42 (m, 2Н), 4,3 (S, 1H), 4,55 (m, 1Н), 5,18 (q, 2Н I„ = 12 Гц) и 7,35 (S, 5H) ч./млн.

Пример 3. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.

I< перемешиваемому раствору 8,27 г

1,1-двуокиси бензилпеницилланата в смеси 40 мл метанола и 10 мл этилацетата медленно добавляют 10 мл воды, затем 12 г 50%-ного палладия на карбонате кальция. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при

3,7 атм н течение 40 мин, затем фильтруют через диатомную землю.

Осадок на фильтре промывают метанолом и водным метанолом и промывки добавляют к фильтрату. Этот раствор выпаривают в вакууме для удаления большей части органических растворителей, затем остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 2,8.

Этилацетатный слой удаляют, а водный ствол еще раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в смеси этилацетат-эфир и получают 2,37 г конечного продукта с т. пл. 148-51© С. Смесь этилацетатэфир выпаривают и получают еще 2,17 г продукта.

II р и м е р 4. 1,1-двуокись пивалоилоксиметил пеницилланата.

0,615 r (2,41 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты н 2 мл

N,N-диметилформамида добавляют

0,215 r (2,5 ммоль) диизопропилэтиламина, затем 0,365 г хлорметилпиналата. Реакционную смесь перемешинают при комнатной температуре 24 ч, затем ее разбавляют этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяют и три раза промывают водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,700 г готового продукта в виде тверд го вещества

81 l71)6

1-. ил. 1() 3-40< ЗАТМИ -сп ь Гg> и(, <>>1>акт, в (СОС !9 ) и .>называет поглощение при 1, 27 (5, 9Н), 1,47 (S, ЗН), 1,62 (5, ЗН), 3, 52 (сп, 2!!), 4, 47 (5, 1Н), 4, 70 (гп, 1Н), 5, 73 (8, 1Н, l = 6 Гц) и 5,98 (d, 1Н, = 6,0 Гц)

Пример 5. 1,1-двуокись

З-фталидилпеницилланата.

К 0,783 г (3,36 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мя

N N -диметилформамида добавляют

0,47 мл триэтиламина, затем 0,715 r

3-бромфталида ° Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и водой. рН водной фазы повышают до 7,0 ги слои разделяют. Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем его сушат сульфатом натрия. Этилацетатный раст вор выпаривают в вакууме и получают готовый продукт в виде белой пены.

ЯМР-спектр этого продукта в (CDCI ) показывает поглощение при 1,47 (S

6Н), 3,43 (m, 1H), 4,45 (S, 1H), 4,62 (m 1H) 7,40 и 7,47 (2S 1Н) и

7,73 (m, 4 Н) ч./мин.

Пример 6. 1,1-двуокись 1— †(этоксикарбонилокси)-этилпеницилланата.

Смесь 0,654 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтиламина, 0,412 г 1-хлорэтилэтилкарбоната, 0,300 г бромидан натрия и

3 мл N,N-диметилформамида перемеши,вают при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой, затем рН доводят до 8,5. Этилацетатный слой отделяют, три раза промывают водой, один раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют в вакууме и получают 0,390 r конечного продукта в виде масла.

Этот продукт соединяют с приблизительно равным количеством такого же вещества из подобного опыта. Соединенные продукты растворяют в хлороформе и добавляют 1 мл пиридина.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8,0. Затем отделенный и высушенный этилацетат выпаривают в вакууме и получают 150 мг готового продукта (выход около 7%). ИКспектр (пленка)этого продукта показывает поглощение при 1805 и 1763 см

ЯМР-спектр (СОС! 3) показывает поглощение при 1,43 (m, 12Н), 3,47 (m, 2Н), 3,9 (q, 2 Н,,l = 7,5 Гц), 4, 37 (m, 3Н), 4,63 (m, 1Н) и 6,77 (>, lH) ч./млн.

Пример 7. 1,.!.--двуокись пеи ицилла нов ой к ислоты.

К 2, 17 г (10 ммо»ь) 1с -окиси пеницинлановой к,>слоты в 30 мл очищенного от этанола хлороформа при температуре около 0 C добавляют 1,73 г (10 ммоль) 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при О С, затем еще 24 ч при 25 C. Отфильтрованную .реакционную смесь выпаривают в вакууме и получают 1, 1-двуокись пенициллановой кислоты.

Пример 8. 1, 1-двуокись пенициллановой кислоты.

Гидрогенолиз 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата аналогично примеру 3 дает 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.

Пример 9. 1,1-двуокись пеницилланата натрия.

К перемешиваемому раствору

20 32,75r (0,14 моль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 450 мл этилацетата добавляют раствор 25,7 r (0,155 моль) 2-этилгексаноата натрия в 200 мл этилацетата. Полученный д5 раствор перемешивают 1 ч, затем добавляют избыток 10% 2-этилгексаноата натрия в небольшом объеме этилацетата. Продукт сразу начинает выпадать в осадок, иеремешивание продолжают

30 мин и осадок фильтруют. Осадок промывают этилацетатом, затем смесью этилацетат-эфир (1:1) и эфиром. Затем осадок сушат пятиокисью фосфора при вакууме 0,1 мм рт.ст. в течение

16 ч при 25 С и получают 36,8 г кос нечного соединения, загрязненного небольшим количеством этилацетата, который удаляют нагреванием при

100 С в течение 3 ч .в вакууме. ИКспектр этого готового продукта (дис4() ки KBN) показывает поглощение при

1768 и 1608 см, ЯМР-спектр (0 0) показывает поглощение при 1,48 (S, ЗН), 1,62 (S, ЗН), 3,35 (d, 1Н, — 16 Гц, I = 2 Гц), 3,70 (d, 1Н, 4 = 16 Гц, = 4 Гц), 4,25 (S, 1H) и 5,03 (d, 1Н, !,! = 4 Гц, I = 2 Гц) ч./млн. Натриевая соль может быть получена с применением ацетона вместо этилацетата.

Пример 10. 1,1-двУокись пенициллановой кислоты.

К смеси 7600 мл воды и 289 мл ,ледяной уксусной кислоты порциями добавляют 379,5 г перманганата калия.

Смесь перемешивают 15 мин, затем охлаждают до 0 >С. Затем при перемешивании добавляют смесь 270 г пенициллановой кислоты, 260 мл (4 r) гидроокиси натрия и 2400 мл воды

0 (рН 7,2), затем охлаждают до 8 С.

65 натрия порциями в течение 10 мин.

860706

Смесь перемешивают 10 мин при 10 С, затем добанляют 100 г диатомной земли. Перемешивают еще 5 мин и фильтруют. К фильтрату добавляют

4, 0 л этилацетата, затем рН водного слоя снижают до 1,55 с помощью 6 н. соляной кислоты. Этилацетатный слой. отделяют и соединяют с несколькими дальнейшими зтилацетатными экстрактами. Соединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом ФО натрия и выпаривают B вакууме. Полученную суспензию перемешивают с

700 мл эфира при 10 С в течение ь

20 мин, затем фильтруют. В осадке получают 82,6 r (выход 26%I конеч-— ного соединения с т.пл. 154-155,5 C (разложение).

Пример 11. 1 1-днуокись пивалоилоксиметилпеницилланата.

К раствору 1,25 г пиналоилоксиметилпеницилланата в 40 мл хлорофор- 20 ма, охлажденного до температуры около -15ОС добавляют 0,8 r 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают 20 мин при -15 C затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Э5

Анализ полученного раствора ЯМР показывает., что в нем содержатся как

1 а(- так и 1 -окись.

Хлороформный раствор выпаривают да температуры около 20 мл и добанля- () ют еще 0,8 r 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем весь растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют н (около) 4 мл дихлорметана и добавляют

0,4 r 3-хлорнадбензойной кислоты.

Смесь перемешивают н течение 3 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН = 6,0 и ®) добавляют бисульфит натрия до отрицательной реакции на присутствие перекисей. рН водной фазы повышают до 8,0 и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в накууме. Остаток растворяют в эфире и осаждают добавлением гексана. Затем его перекристаллизуют из эфира и получают 0,357 r готового соединения. ЯМР-спектр (СОС1 ) показывает поглощение при 1,23 (S, 9Н), 1,50 (5, ЗН), 1,67 (S, ЗН), 3,28 (е, 2Н), 4,45 (Si 1Н), 5,25 (mi 1Н) и 5,78 (m, 2Н) .

lI р и м е р 12. 1,1-двуокись $$

З-фталидилпеницилланата.

К раствору 713 мл 3-фталидилпеницилланата в 3 мл хлороформа добавляют 0,430 г 3-хлорнадбензойной кислоты при температуре около 10 С. Смесь 40 перемешивают 30 мин, затем добавляют еще 0,513 r 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают 4 ч при ,комнатной температуре, затем растворитель отгоняют н aa:<ууме. Остаток Я распределяют между зтилацетатом и водой при рН 6,0 и добанляют бисульфит натрия для разложения оСтавшейся надкислоты. рН водной фазы повышают до 8,8, слои разделяют н органическую фазу ныпаривают в вакуум"-, Получают конечное соединение в виде пены. ЯМР-спектр (СОС1>) показывает поглощение при 1,62 (m, 6Н), 3,3 (m, 2Н), 4,52 (q, 1Н), 5,23 (m, 1Н) и 7,63 (m, 5Н) ч./млн.

Пример 13. 1,1-двуокись

2,2,2-трихлорэтилпеницилланата.

К 100 мг 2,2,2-трихлорзтилпеницилланата в небольшом объеме хлороформа добавляют 50 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают

30 мин. Исследование продукта реакции показывает, что это н большей части сульфоксид. ЯМР-спектр (СDСI ) показывает поглощение при 1,6 (S, ЗН), 1,77 (S, ЗН), 3,38 (п, 2Н), 4,65 (S, 1Н), 4,85 (п, 2Н) и 5,7 (m, 1Н) ч./млн. Добавляют еще 100 мг

3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем растворитель отгоняют н вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 6,0. Добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка надкислоты и рН поднимают до 8,5. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат.- После отгснки растворителя получают 65 мг готового продукта. ЯМР-спектр (СОС13 ) показывает поглощение при 1,53 (S, ЗН), 1,72 (S 2Н), 3,47 (m, 2Н), 4,5 (S

1Й), 4,6 (m, 1Н) и 4,8 (m, 2Н) ч /млн.

Пример 14. 1,1-двуокись 4-нитробензилпеницилланата.

Раствор 4-нитробензилпеницилланата в хлороформе охлаждают до 15 С и добавляют 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты, Реакционную смесь перемешинают 20 мин. Изучение реакционной смесй ЯМР спектром показывает, что в ней содержится 1-окись 4-нитробенэилпеницилланата, добавляют еще 1 экн

3-хлорнадбенэойной кислоты и реакци= онную смесь перемешивают 4 ч. Затем добавляют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН

8,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой продукт. Этот сырой продукт очищают хромЪтографиронанием на силикагеле, элюируют смесью (1:4) этилацетата и хлороформа.

ЯМР-спектр продукта (CDC1y) показывает поглощение при 1 35 (S, ЗН), 1,58 (S, ЗН), 3,45 (m, 2Н), 4,42 (5, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 5,30 (S, 2H) и 7,83 (q 4Н) ч./млн.

Пример 15. 1,1 -двуокись пенициллановой кислоты.

860 106

3S.-о а где R — атом водорода,, З-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил, 1-метил-1†(низший) алканоилоксиэтил или 1†(низший) алкоксикарбонилоксиэтил, или в случае, когда R — атом водорода, их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы II, !!! или IV

K 0,54 г 1,1-двуокиси 4-нитробенэилпеницилланата в 30 мл метанола и 10 мл этилацетата добавляют 0,54 г

10%-ного палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при

3,5 атм до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8,5, нижний водный слой отделяют. Добавляют свежий этил- (0 ацетат и рН доводят до 1,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат, затем его выпаривают в вакууме. При этом получают 0,168 r конечного соединения в виде кристаллического остатка.

Пример 16. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.

Перемешиваемый раствор 512 мг

1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата в смеси 5 мл ацетонитрила и 20 о

5 мл воды охлаждают до 0 С и в течение нескольких минут порциями добавляют раствор 484 мг дитионита натрия s 1,4 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают еще 5 мин и разбавляют этилацетатом и водой при рН 8,5.

Этилацетатный слой отделяют, выпаривают в вакууме и получают 300 мг целевого вещества. К водной фазе 30 добавляют свежий этилацетат и рН доводят до 1,5. Этилацетат отделяют, сушат в вакууме и получают 50 мг готового соединения.

Пример 17. 1,1-двуокись

1-метил-1-(ацетокси)-этилпеницилланата.

К 2,33 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мл N,й-диметилформамида добавляют 1,9 мл этилдиизопропиламина, затем добавляют по каплям 1,37 г 1-метил-1-(ацетокси)—

-этилхлорида при 20 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои раз- 45 деляют, этилацетатный слой промывают водой при рН 9. Затем этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают

1,63 г сырого продукта в виде масла.

Масло отверждает при стоянии в холодильнике, затем его перекристаллизовывают из смеси хлороформа и эфио ра и получают вещество с т.пл.90-92 С.

ЯМР-спектр сырого продукта (СОС13 ) показывает поглощение при 1,5 (S, 3Н), 1,62 (S, ЗН), 1,85 (S, ЗН), 1,93 (S, ЗН), 2,07 (S, ЗН), 3,43 (п, 2Н), 4,3 (S, 1Н) и 4,57 (т, 1Н) ч./млн.

Пример 18. 1,1-двуокись пе- 60 нициллановой кислоты.

К перемешиваемому раствору 1,78 г пенициллановой кислоты в воде при рН 7,5 добавляют 1,46 мл 40%-ной надуксусной кислоты и через 30 мин добавляют еще 2,94 мл 40%-ной надуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 3 дня пои комнатной температуре, з. тем ее разбавляют этилацетатом и водой. Для разложения избытка надкислоты добавляют бисульфат натрия и рН доводят до 1,5. Этилацетатный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

В остатке смесь (3:4) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты и 1-окиси пенициллановой кислоты.

Пример 19. 1,1-двуокись пивалоилоксиметилпеницилланата.

Перемешиваемый раствор 595 мг

1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата в 5 мл этилацетата охлаждают до

-15 С и добавляют 5 мг ацетилацетоната марганца. К полученной темнокоричневой жидкости добавляют в течение нескольких минут небольшими порциями 0,89 40%-ной надуксусной кислоты. Через 40 мин охладительную баню снимают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой при рН 8,5, этилацетатный слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 178 мг вещества, которое по данным ЯМР-спектроскопии представляет собой смесь

1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата и 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата. Это вещество растворяют в этилацетате и снова окисляют с помощью 0,9 мл надуксусной кислоты и 5 мг ацетилацетаоната марганца, как указано выше в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают как указано выше. Получают

186 мг 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров формулы !

860706

Составитель 3.Латыпова

Техред А, Ач Корректор II.Швылкая

Редактор И.Ткач

Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иос .ва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород,, ул. Проектная, 4 где R< имеет приведенные для R значения или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бензиль- ную, 4-нитробенэильную или 2,2, 2-трихлорэтильную, подвергают взаимодействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 50 С и выделяют целевой продукт, когда R имеет укаэанные для R зНачения или, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда R — атом водорода, путем взаимодействия с основанием в его соль.

2. Способ по и ° 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве скислительного агента используют перман-. ганат щелочного металла или органическую надкислоту.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся .тем, что для окисления соединения формулы (1I) или (f!I) используюr 0,5 -5 моль-экв перманганата щелочного металла.

4. Способ по п.1, о т л н а л шийся тем, что для окисления соединения формулы (llj или (li. используют 1-4 моль-зкв орган; ческой надкислоты.

5. Способ по v.1, о т л и ч а ю шийся тем, что для окисления соединения формулы ((V) используют

1-10 моль-зкв перманганата щелочного металла.

6. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что для окисления соединения формулы (IV) используют

2-8 моль-зкв органической надкислоты.

Приоритет по признакам:

07.06,77 при и — атом водорода, 3-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(ниэший) алканоилоксизтил, 39 1-(низший) алкоксикарбонилоксиэтил или солеобразующий радикал.

21.02.78 при R — 1-метил-1-(низ— ший) алканоилоксизтил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Патент Англии Р 1453301,,кл. C 2 С, опублик. 1976.