Способ получения метиловых эфиров @ 2-алкил(аралкил)тио-4- пиримидинилокси @ уксусных кислот

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ С2-АЛКШ1САРАЛКШ1)ТИО-4-ПИРИМИДИНИЛОКСИЗУКСУСНЫХ кислотобщей формулыR IY HjCOOCCHpCrSf SR где R - метил, этил или бензилj R - водород, этил или изопропил; Е.2 водород, или метил, отличающийся тем, что соответствующий 4-гидроксипиримидин подвергают взаимодействию с метиловым эфиром галогенуксусньпс кислот общей формулы ХСН СООСНд где X - бром или хлор, в триэтиламине в присутствии тетрабутиламмонийбромида . 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят при молярном соотношении 4-гид (Л роксипиримидина,метилового эфира га логеноуксусной кислоты и тетрабутиламмонийбромида 1:1,2:0,1. со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСОУБЛИН (11) (11) SU ($l) 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ABTOPCH0MV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ХСН СООСН, НЗСООССН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3718387/23-04 (22) 29.03.84 (46) 23.08.85. Бюл, 1(1 31 (72) П.Й.Вайнилавичюс и В.Ю,Сядярявичюте (71) Вильнюсский орденов Трудового

Красного Знамени и Дружбы народов государственный университет им. В.Капсукаса (53) 547Р854 2/8207(088.8) (56) Вайнилавичюс П.И. и др. Синтез и сцинтилляционные свойства О-гидразонов на основе 4-метил-2-тиоурацила. — Науч. труды вузов ЛитССР, "Химия и хим.техн", 1972, т, 14, с. 137. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ (2-АЛКИЛ (АРАЛКИЛ )ТИО-4-ПИРИМИДИНИЛОКСИ)УКСУСНЫХ КИСЛОТ общей формулы R2

В где R — метил, этил или бензил

R, — водород, этил или изопропил;

R — водород, или метил, отличающийся тем, что соответствующий 4-гидроксипиримидин подвергают взаимодействию с метиловым эфиром галогенуксусных кислот общей формулы где Х вЂ” бром или хлор, в триэтиламине в присутствии тетрабутиламмонийбромида.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при молярном соотношении 4-гид роксипиримидина,метилового эфира галогеноуксусной кислоты и тетрабутиламмонийбромида 1:1,2:0,1.

117443п

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ. S

Цель изобретения — селективный способ получения сложных эфиров (4-пиримидинилокси) уксусных кислот.

Пример 1. Получение метиловых эфиров (4-пиримидинилокси)уксусных кислот (соединение 1 ) и метиловых эфиров (3,4-дигидро-4-оксо-3-пиримидинил )уксусных кислот ) соединение 11), Перемешивают при кипячении 15

0»1 моль соответствующего 4-гидрокси- * пиримидина и эквимолекулярное количество метилата натрия в метаноле, Затем по каплям прибавляют 18,4 r (0,12 моль ) метилового эфира бром- 20 уксусной кислоты. Смесь кипятят до нейтральной реакции (3-4 ч ). Растворитель удаляют в вакууме. После охлаждения остаток обрабатывают водой для удаления бромида натрия и сушат.

Продукты разделяют с помощью хроматографии на колонке, используя в качестве адсорбента силикагель» а в качестве элюента — смесь хлороформ: этилацетат (5:1 ). 30

Пример 2. Получение этило вого эфира (6-метил-2-метилтио-4=

-пиримидинилокси )уксусной кислоты и . этиловый эфир (3, 4-ди гидро-6-метил-2-метилтио-4-оксо-3-пиримидинил)ук- З5 сусной кислоты.

В условиях, аналогичных примеру 1, из 15 6 r (О 1 моль ) 4-гидрокси-б-метил-2-метилтиопиримидина, 6,8 г (О, l моль ) этилата натрия в 40 этаноле, 18,4 r (0,12 моль ) метило вого эфира бромуксусной кислоты получают этиловый эфир (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси )уксусной кислоты и этиловый эфир (3,4-дигидро-б-ме-45 тил-2-метилтио-4-оксо-3-пиримидинил) уксусной кислоты. Выходы 7,3 г (30%) и 6, l г (25% ), т. пл. 52-53 и 72-73 С, найдено N !1,34 и 11,73%, вычислено

N 11 ° 56%» УФ "мекс253 и 291 нм соот- 50 ветственно.

Пример 3 ° Получение метиловых эфиров 4-пиримидинилокси уксусных кислот (соединение 1 ). 55

К суспензии 0,1 моль соответствующего 4-гидроксипиримидина, 3,2 r (0,01 моль ) тетрабутиламмонийбромида

Ъ в 40 мл триэтиламина, перемешиваемой в случае соединення 1, при

0-10 С, а в случае соединений 1

ot- z- при 50-60 С, прибавляют по каплям 18,4 r (0,12 моль) метиловаго эфира бромуксусной кислоты и перемешивают при указанной температуре в случае соединений 1 д, е 34, а в случае соединений 1 — - — 5 мин.

После этого смесь охлаждают и разбавляют 1,5 л воды. Выделившийся крис" таллический (Г »», жидкий) продукт отфильтровывают (в случае соединения

f e отделяют), промывают водой (в слу. чае 1 е растворяют в эфире, сушат хлористым кальцием, эфир отгоняют) и перекристаллизовывают из гексана (в случае соединения Г е перегоняют в вакууме) .

Пример 4. Получение метилового эфира (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси )уксусной кислоты (1 6 ), К перемешиваемой при 60 С суспензии 15, 6 г (0,1 моль 4-гидракси-6-метил-2-метилтиопиримидина в

40 мл триэтиламина прибавляют по каплям 18,4 r (0,12 моль ) метиловаго эфира бромуксусной кислоты и перемешивают при указанной температуре, 3 ч. Выделяют метиловый эфир (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси )уксусной кислоты аналогично примеру 3. Выход 7,3 r 32%

Пример 5. Получение метилового эфира (б-метил-2-этилтио-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (») °

В условиях, аналогичных примеру 3, из 17, 1 г (О, 1 моль) 4-гидрокси-6-метил-2-этилтиопиримидина, 1,64 r (0,002 моль) тетрабутиламманийбромида и 18,4 г (0,12 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина получают метиловый эфир (б-метил-2-этилтио-4-пиримидинилокси)уксусной.кислоты. Выход

13,9 г (57%).

Пример 6. Получение метилового эфира (6-метил-2-этилтио-4пиримидинилокси)уксусной кислоты (1е)

Из 17,1 г (О,! моль) 4-гидрокси--б-метил-2-этилтиопиримидина, 6,4 r (0,02 моль) тетрабутиламмоний бромида и 18 4 r (0, 12 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина в условиях примера 3 получают метиловый эфир (б3 И 74

-метил-2-этилтио-4-пиримидинилокси) уксусной кислоты. Выход 19,4 г (302).

Пример 7 ° Получение метилового эфира (2-бензилтио-6-метил-4-пиримидинилокси)уксусной кис5 лоты (1 L)

Из 23,2 г (0,1 моль) 2-бензилтио-4-гидрокси-6-метилпиримиди-на, 3,2 г (0,01 моль) тетрабутиламмонийбромида и 15,3 г (0,1 моль) 10 метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина в условиях примера 3 получают метиловый эфир (2-бензилтио-6-метил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты. Выход 11,6 r .. (38 ).

Пример 8. Метиловый эфир (2-бензилтио-6-метил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (1 ) получают аналогично примеру 3 из 23,2 г 20 (0 1 моль) 2-бензилтио-4-гидрокси-б-метилпиримидина, 3,2 г (0,01 моль) тетрабутиламмонийбромида и 30,6 г (0,2 моль ) метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина. 25

Выход 20,1 r (66% );

Пример 9. Метиловый эфир (6-метил-2-этилтио-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (l В ) получают аналогично примеру 3 из 17, 1 г 30 (О, 1 моль) 4-гидрокси-6-метил-2-этилтиопиримидина, 3,2 r (0,01 моль) тетрабутиламмонийбромида и 13,0 г (0,12 моль) метилового эфира хлорук- сусной кислоты в 40 мл триэтиламина.Выход 18,2 r (75 ).

Пример 10. Получение метилового эфира (6-метил-2-метилтио-5-этил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (1 3 ) и метилового эфира 40 (3,4-дигидро-б-метил-2-метилтио-4-оксо-5-этил-3-пиримидинил )уксусной кислоты (11 д ).

Из 18,4 г (0,1 моль) 4-гидрокси-б-метил-2-метилтио-5-этилпиримиди430 4 на, 3,2 г (0,01 моль) тетрабутиламмонийбромида и 18,4 r (0,12 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина, перемешивая 3 ч при 20 С, получают метиловый о эфир. (6-метил-2-метилтио-5-этил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты и метиловый эфир (3,4-дигидро-б-метил-2-метилтио-4-оксо-5-этил-3-пири-; мидинил)уксусной кислоты вьщеляют по примеру 1 ). Выходы 15,4 г (60 ) и 2,3 r (9 ) соответственно и р и м е р 11. Получение метилового эфира (2-бензилтио-6-метил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (lъ) и метилового эфира (2-бензилтио-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-3-пиримидинил)уксусной кислоты (11ъ).

Из 23,2 г (0,1 моль) 2-бензилтио-4-гидрокси-б-метилпиримидина, 3,2 г (0,01 моль) тетрабутиламмонийбромида и 18,4 r (0,12 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 40 мл триэтиламина при 70 С в условиях примера 3 получают метиловый эфир (2-бензилтио-6-метил-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты и метиловый эфир (2-бензилтио-3,4-дигидро-б-метил-4-оксо-3-пиримидинил)уксусной кислоты (вьщеляют по примеру 1). Выходы

17,3 г (57 ) и 2,4 г (8X) соответственно.

В табл.1 приведены данные синтезов метиловых, эфиров (4-пиримидинилокси)уксусных кислот (1) н метиловых эфиров (3,4-дигидро-4-оксо-З-пиримидинил)уксусных кислот (П).

В табл.2 приведены данные УФ- и

Н-SIMP-спектров метиловых эфиров (4-пиримидинилокси)уксусных кислот (1) и метиловых эфиров (3,4-днгидро-4-оксо-3-пиримидинил)уксусных кислот (П), при этом все Н-ЯМР-спектры сняты в CF СООН.,1174430

CO о

Ф Ф

С"Ъ N е о м

Ч сЧ оъ а A В в о ч ф

Ch ф о

Ф м ь сЧ ч сч а

В A ° В ф

СЧ с» О

l В ° ф»

О 0Ъ СЧ

Л СЧ ао

«A A ч

Я Ch

Ф A

0Ъ

О л

СЧ

СЧ ф

Ф Ф ч ч

Я сп

В ч к»

Ch

О а л ч е л ф м ч

Ch

»И

В

С1» ч ч ч ч л ф м ч а В В

Ch

Ф .Ф Ф

С»Ъ Ф ч а В

0Ъ ч ч

О»

Ф ч х

u u м х

v u

tn х

Сч

»В м х с

u u

М

Ф х х с

u u u

О СЧ

Ch С Ъ е о ф ф

Р \

В о

СО

СЧ

СЧ л с0

О» Q а

О О

"О с» о а СЧ

Ch

Ф

С 4

В

Ф В

О»

A A

СЧ

«В

О» СЧ

Ф ч ч сЧ

СЧ

A ч Ю ч

«Ф

О ЧЪ

» С» а

-т ч о» ч

О» СЧ

В ч с ф»С»

С1»

В ч ч! м а

Ч»

С Ъ С

C0 Ch

В Ф

С»» CO ч

С Ъ

Q» а ч

Ю 0 а а ч

СЧ м

Ф ч ч

СЧ

СЧ

В ч

Ф л о

C0 «»

В В

Я» ОЪ ч и

t» ч

A ч»О Ф ч оо ч ч

1 I 1 ч м ч ч ч ч

Ф о

Ill ч

«Ф ч о ч оi t e О»

I ! ч с» О

СП Л Ч t Ch

М

« ч

СЪ

О O О О O О

СЧ CV Ch ф

Ч Л. Л »0

I ч ч ф

СЧ С 1 Р ) Ф В

m ч о

СЧ Ф

СО O ° 0

О 4» и м

l о

1» ! ь а сс» о

1 н а

Э

В

С о

ttI

tlat M»В о

О О

t4 и х

«» 4»

u u u х

tV х с-) х и м х

u u

tO tI» о о

< и х

Вх х

tn r

° В»

u u. х и

44

tt» о

t4 р

\4 х и

V3 . M

tll м

О м О о

r р х р th r

u u v

tA х

В4 и х и

ВЪ ч

v u

t/I tfl Ш о о о

t4 t4 я к к ч а

В ° х х х ь и и и

«С» СЧ О СЧ

В В ч ч ч I

1174430

Соединение

УФ-спектр в этаноле

204 4,07

I ol (ОСН3, ЗН, с) 252 4,16

3,45

7,95 (СНЗ, ЗН, с) 4,02

204

2,14

4,11

253 (2-СН, ÇH, т — = 7 Гц) 204

4,12

0,98

4, 17

256

2,85 (0CH 2Н, с) 4,78

4,39

204

4,16

254

3,95 (5-СН, 3Н.т — Д 7 Гц ) 203

0,78

Н-ЯМР-спектр относительно гексаметилдисилоксана,.д", м.д.

2,25 (SCHЗ, ЗН, с) 4,83 (ОСН, 2Н, с)

6,58 (5-Н, 1Н, д-J = 7 Гц) (6-Н, 1И, д-3 = 7 Гц) 2,21 (SCHЗ ЗН, с)

3,41 (ОСНз ЗН, с)

4э79 (ОСНг 2Н, с)

6,38 (5-И, 1Н, с) 2,13 (6-СНз ЗН, |) (SCH, 2Н, к — J = 7 A) 3,45 (ОСНЗ, ÇH, с) 6,34 (5-Н, 1Н, с)

2,18 (СН, ЗН,.с)

3,43 (ОСН, ЗН, с)

4, 10 (БСН, 2Н, с)

4,73 (0CH, 2Н, с)

6,38 (5-Н, 1Н, с)

6 88 (СбН, 5Н, с) 2,18 (6-СН, ЗН, с) 2,20 (СН, 2Н, к — Л = 7Г) Т аблица 2

1174430 сит на, ии.

4,85

0 90

204

3,96

0,90

254

4,24

2 80

3,46

224

3,73

240 (плечо) 292

3,89 (СН, ÇH, с) 2,12

226

3,71

241 (плечо) 290

3,88

1,07 (2-СН

2, Об (6-СН

3,74

240 (плечо) ЗН, с) 3,95

292 (0CH, ЗН, с) 3,47 (NCH, 2Н, с) 4,69

2,21 (SCH, Ç.Н, с)

3, 46 (OCH, ÇH, с) (ОСНg 2Н, с)

I (СН ) С, 6Н, 6Н, м) (2-СН, ЗН, т - J 8 Гц) 2,18 (6-СН, ÇH, с)

2,80 (СН, 1Н, м) (SCH2 2Н, к -J = 8 Гц) (0CH, 3H, с) 4,82 (ОСН, 2Н, с) 2,58 (SCH, ЗН, с) 3 47 (ОСН з, ЗН, с)

4, бб (NCH, 2Н, с) б 28 {5-Н, 1Н,д — J =- 8 Гц) 7,51 (6-Н, 1H,ä — J = 8 Гц) 2,63 (SCH, ÇH, с)

3,1 (ОСН), ЗН, с)

4,72 (NCH, 2Н, с) р,15 (5 H IH с) 3Н, т- J 8Гц) 226

3,31 ($СН, 2Н, к - Л 8 Гц) 6,09 (5-Н, 1Н, с) Продолжение табл.2

1174430

Продолжение табл.2.

Н-ЯМР-спектр относительно гексаметилдисилоксана,, м.д.

Соединение

УФспектр в этаноле сеHM

292

3,94

4,66 (МСН, 2Н, с) 6,06 (5-Н, 1Н, с) 7,00 (С Н, 5Н с) (5-СН>, ÇH, т — J 7 Гц) 226

3,74

0,72

ТТа

241

2,12 (6-СН, ÇH, с) 3,78

4,02 (СН, 2Н, к - Л = 7 Гц) 293

2,12

2,60 (SCH3, ЗН, с) (ОСН, ÇH, с) 3 51

4,72 (НСН, 2Н, с) 249 ((СН ) С, 6Н, м

3,85

0,85

3,91 (2-СН, ÇH т — J = 8 Гц) 291 (6-СН, ÇH, с) 1,04

2,08

3,10 (СН, IН, м) (SCH, 2Н, к — J = 8 Гц) 3,10

3, 48 (ОСН, ÇH, с)

4,66 (ИСН, 2Н, с) Составитель А.Орлов

Техред И.Асталош Корректор Е.Рошко

Редактор О.Юрковецкая

Заказ 5136/25 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

1,96 (СН, ЗН, с)

3,44 (ОСН, Зн, с)

4,38 (SCH, 2Н, с) 222 (плечо)

242 (плечо ) с

4»