Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕИ(ИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТКОЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

Я ®фД Я

QFl, Г "

Снг

II

К-СН-С-CH CK

2

Соой.2

R 1 у .. си ж-си-с-сн, ll

Тт) 0

COOR> (21) 2749106/23-04 (62) 2595605/23-04 (22) 13.04.79 (23) 30.03.78 (31) 36613/77 (32) 30.03 ° 77 (33) (ЗР) (46) 23. 01.86. Бюл. N- 3 (71) Сионоги энд Ко., Лтд (ЛР) (72) Терудзи Цудзи, Мицуру Есиока, Сбитиро Уео, Есио Хамасима, Икуо

Киккава и Ватару Нагата (1Р) (53) 547.737.31.07 (088.8) (56) 1.Патент СССР 791243, кл. С 07 D 498/04,10.01.77.

„„SU.„) 2Я7 9 Д A (5I)4 С 07 D 498/04 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИНОАЗЕТИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы

R1 Ф где К, — арилоксиалкил, аралкил или арил; группа, защищающая карбоксигруппу, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы

1 где R< и R имеют указанные значения, подвергают хлорированию предпочтительно молекулярным хлором в среде инертного растворителя при темперао туре от -20 до +38 С в течение периода времени от 10 мин до 13 ч.

1207395

1 п сне „„, соор, И зобретение относится к способу получения оксазолиноаэетидиновых соединений общей формулы

К!, .

/ сн (т)

И

0 М." СЯ-С вЂ” СН СР

cooR. где R - арилоксиалкил, аралкил или арил;

К вЂ” группа, защищающая карбоксигруппу, которые используются в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных производных 1-оксацетиацефалоспоринов.

Известен способ получения оксаэолиноазетидиновых соединений общей формулы (1), заключающийся в том, что соединение общей формулы где R< и R имеют указанные значения, а S †э и С вЂ” СН з — связи нахо1п дятся в иис-положении, подвергают нао греванию при 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии дисульфирующего и/или дегндратирующего агента (1) .

Недостатком известного способа является труднодоступность исходных пенициллинсульфоксидов формулы (1П), вызванная cJIOKHOcTbI0 введения атома хлора в один из метильных заместителей. Их получают из доступных соответствующих пенициллинов путем четырехстадийного превращения по схеме

Я1CÎNH Сп Н3 (-ООЯ

Я1СОБН (" ц,„

q СОНН Б

S — S

СН, ll (H-С-CH

ОООЙ, 0

В,СОКН

5 3 — 1 1 СНС1 х

О СООТГ.

®ш что в целом усложняет процесс получения оксазолиноаэетидинов общей 5О формулы (r) .

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения SS оксазолиноазетидиновых соединений общей формулы (I) соединение общей формулы (II ) f1CONH 13 сн с

СОЩ

Фи) где R, и К имеют указанные значения, подвергают хлорированию предпочти3 12073

А. К раствору 4,525 г дифенилметил(2К)-3-метил-2-(1R 5S-3-фенил-7оксо-4-окса-2, 6-диазабицикло (3, 2, 0) гент-2 — ен-6-ил} -3 — бутеноата (Пц ) в

68 мл метиленхлорида по каплям приливают 9,0 мл 1,66 н, раствора хлора в четыреххлористом углероде в течение

30 мин при перемешивании в атмосфере азота. По истечении 25 мин реакционную смесь концентрируют при 20 С при уменьшенном давлении. Остаток (дифенилметил(2К)-2-(3-о -бензамидо-2-оксо4 — хлоразетидин- 1-ил) — 3-хлорметил †3бутеноат (6). ЯМР-спектр, о (CDC1з)."

4,15с + 4,45cc ABq (12Hz) 2Н;,, 4,85,0 ш 1Н, 5, 17.S 1Н; 5,50 S 1Н;

6, 17 сс .(1H z) 1Н; 7,00 S 1Нр 7,28,0 m 15H) хроматографируют на

135 г силикагеля, дезактивированного

102 воды. Элюация смесью бензола и 20 этилацетата (б:1) позволяет получить

2,888 г (59,3X) дифенилметил(2R)-2 (1R 5S-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,бдиазабицикло (3 р 2,0) гепт-2-ен-6-ил)—

3-хлорметил-3-бутеноата (7). Т„пл. 25

104,5 — 106 С.

В. Раствор 100 мг соединения (Па) в этилацетате обрабатывают раствором (2,0 молярных эквивалента) хлора в четыреххлористом углероде при ком.натной температуре. Полученный продукт обрабатывают 1,2-эквивалентами пиридина в течение 45 мин при охлаждении льдом вместо хроматографии на силикагеле, что приводит к выходу

110 мг соединения (7).

С. К раствору 1 г соединения (IIg) в 30 мл этилацетата приливают Зр3 мл

1,66 н. раствора в четыреххлористом углероде, смесь выдерживают при ком- 40 натной температуре в течение 10 мин, обрабатывают 0,21 мл пиридина и очищают хроматографией на силикагеле, что приводит к выходу 454 мг соедиРЬ, о

1 (п ) 630СИРь;

Ph ж о

СН

ill + о яансон,с1

СООСН Ъ

95 6 нения (7) и соединения (8) как побочного продукта.

Ph

М 0

СН,С1

У % Н вЂ” C(.H3 (ю

CO — 0

D. Раствор 100 мг соединения (Цц в 3 мл метиленхлорида смешивают с

0,2 мп 1,66 н. раствора хлора в чео тыреххлористом углероде при 38 С при перемешивании в атмосфере азота, что приводит к выходу соединения (7) после хроматографии на силикагеле.

Е. Даже если реакция выполняется о при -20 С, то получается соединение (7) .

F К раствору 100 мг соединения (П o; ) в 3 мл хлороформа прибавляют

73 мг йодбензола дихлорида в атмосфере азота, смеср оставляют на ночь при комнатной температуре, что приводит к получению соединения (6), а обработка последнего пиридином приводит к получению соединения (7).

C. Если такую же. реакцию выполняют при освещении, то получают продукт (б),. но в качестве побочного продукта получается в этом случае соединение, имеющее двойную связь, насыщенную хлором.

ЯМР-спектр; с (CD SÎCD ) (! 3 9 8 + 1 р 7 О S ) 3 Н р

"„3,82ы + 4,05 ABq (11 Н z) + 4,12S)

3H 5,55 S 1Н; (5„883(3Hz) + 5,65d.(ЗНк)) 1Н; б 44d(3Hz) 1Н 7 4 8 2 m 5Н

ИК-спектр; СНС1, см

1845, 1790. 1635.

Пример 3.

Ph и --, CH)

ИС= CCH2C3. (9) Ьоснгл

„А", 1 — (н2с о, снссн, !

СОО

1207395

I

I 04

1 Ct 1 о м (Г«

0l

0 с а с л (4 с

О о а о

Г4 Ю

О и а

МЪ а

Г4

О

Г4

С (0

04 Г(1Ь с

О (ч

Ф (1

«

О

l4 и

04

44 с (4

«««. »1

01 а

«л с ((О г 01

Г4 (а О

С 00 о

0 С(4

i 00

О 44

Г 01

Г 4 g!

Х ос (ф оо ос о м »»

Г4

О (4

О

Г 4

О 0« г ( (4 г

О

04 и

Рй о

Ж л

* а о v Ih

Ch «4

Ф \ о

01 а ("\ Ф

О о г

\о % v (Г« м

Ф о о г» »

О «4 ъо v

4((а

О о

Г

О и

40 о К

04, (4 М а

О С (Г« (4 (« а О с н

44 С

0«0«

О 0«

o, l K

О« О

6 о

u °

C4I и

Ы ° и (4« и

tal

Г« а м

О О

Г4

0

1 с

I с

ы

I м о

Y !

И

4 г о

«0

В о

I а И

l ! и

o (( о ь

С1(4 ,. 1» ф

° 40 аЗ

5 (0 (ч г — — 1

4«(\

«а

О (J

<О

О Д

Oal л

«» 0 о

0«(1

00 О

-o

44 с(Г«О ьх

С -0

44

=.3 ж

N 00

« ° (4«ф

Оо

CI О

0 «44 (ф

Ф Г

М"

Ы

О

Я

400 (1

«о

Г4 » (4

4/( (4 О ой 00

С Г4 и а

Щ «

С0

ЬЗ

О

° Ф »

O (4

Ж, Ф (о о (1 (4

О л о

44 а

« с с

Л (4«

О О с о г »

И

0«(Г«

« N лО

»Г (4 с=

Я

Г и

«

Г4 с (4 и

Ш г»

Ф о (1 и а

С0

Г(О

«о

Г4 (I ф « о о +

< о см

44 а

12

1207395

1 1в

I tJ

0!

О х

° a х

СЧ

И х

Ю

U ф.01 сц М

OI

° 1

° CI и

О

Ю х

СЧ

М О ь л

Р Cj м

СЧ а

СС! х

СЧ

\6 м л

« м х

СЧ а л в х

О«

Э

an

Ф

1

1

О, I

Х 1

IC CI !

6 «л "1

g «- aaI

cI u х ьс о х С! в л

Ф л

« °

Яîо л сО 3 сч о

Ch сO л а

О С ЪО

Л СЪ ф О

«» СЧ е о

1 «О

° л мо л е а в Фв в м ф С«\

О оо ф м л О

an СЧ л

cIa л

C«I °

00 00 O со л л ОО о an

Л О ооо

П а0а о л м.л00 ф Ф л О

° °

t v

O в сО

О

ФГ

О0 ф

I л

О0

1

I

1 и

I 04

1 х

Ю

Рю

N х

Ю

Х и

I х

С.)

1

1.

1 Са«

I

1

4 Ф

0«С4 Р« х х"

v y . v

° Й и

И х и

I.й;

I 0« х оЯ

° в х ф и I

-6 И лЮ е л

1 с х

СЧ е

И1 г

N в х

t6 С! ом о а а

Л О л х

° в а х а а

C«I aÎ

О а л л х

° в

N х а м

СС м с! е М ео л

° в ф х

«е Х аж,л л

° Я

N «» в Х а м сО

СЧ а cI

М 00 М СЧ а а ° ел х г к х

С 1

N т5 х лмN

СЧ « СЧ

С0 t6

ЛЮ с! а о

° л в в х асс!

« л

Щ ° °

СЧ ХСТ

ЮН

a«» М

Ю N Ю х ° СЧ 00

СЧ -. I

С6 О

СЧ 00 О а а а

-- лл

° л Х

Х0!

° C6 и м х с л в

«х

СЧ а

an И х

° «о

0l

«О ° л а а л х о

° a « ° Io ххах вф а gl a мол ва

a a

w an

СО

° о х х сч л а а м an

o i

° в

an г.«

° ° ° л х м

СЧ Eg счво

iО - Ch л в а м an an х

an

0 вс\ в«

° ° л х

« а о с. .« an х

° в«Л а

М ««a ««a о сч х в ° °

an 0l а

СО СЧ

° в ° О« в а сч е а а

СЧ в «л охх л « °

Ф «««

N N

° a м м

Сч «б с а «СЯ О

an сЧ СЧ

an I а в « м an an х

° в Я х л е в а л н ,О 1

° a an

a ° р О а

Сс«в ° охх сс!" а а м

° л СЧ СС«

a °

СЧЕ О и о

ОХХ

° «

6 « в

И.al

«х х хмм

Сч и с0 с! л

° «СЧ СО

° «в ие

P a

Д1 (") 01 л. (а)

CP) еа

401

О»

00 (( а ((Ъ

° а (» l

0(О!

u >

01

9» о (Ъ

ОЪ

М ("(О»

ОЪ а

Ф (( в- ОЪ в

Ф ОЪ

ОЪ

° а

00 и (,1 04 O р

04 (0 () ,4 О

04 I

0»I и ! ф (Рй

4»4 Ф

0Ъ ф с Д а а 00

Ю

4»(4 ((»

СЧ

N 0a

Ф

1ф аа (4 0(4 04 00 о

W 0O а *

ОЪ 4»

t(1 ("\ (0

0»

ОЪ ("Ъ

Фа (»

W W 4»(4

%- ЦЪ вф

С0 вв

00 ОЪ Я

М 0 в еа 0(c ф/Ъ ((4 а а ((4

С0 ф «(»

C(» . ("» ((а в/ 0» ((Ъ

4»1 (» Ф а %

С0 ОЪ 0»

О 00 ва 00 а(»» а (М а- СО

Рм .ф а

И (04 а 00 ((4 ъ..

° - (» (а)

00 а (1 ОЪ

0»

° а а ф ( (Ч 4.

Р1 .Ф К» (» в (Ч ( (:» О» ° а ва Ф

° a

Ф с Я

C0:4

00 а

ОЪ Г а

ОЪ

) 207395 еа (0

М а (Q

0» в Р

00 (с(оа в + (ьф

ОЪ

И

N t(:

М Ф 0(Ъ

ЪФ (0 04 (»

0Ъ (»

° (»Ъ Щ а а а

ОЪ (Г» сФ

00 Ф 00 ("(а (Ч